CN109053528A - 一种左乙拉西坦的合成工艺 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
本发明涉及医药制备技术领域，特别涉及一种抗癫痫药物的制备方法。本发明所设计的一种左乙拉西坦的合成工艺，以(S)‑2‑(4‑氯丁酰胺)丁酸为起始原料，以吡啶作为碱、(Boc)2O为羧酸的活化试剂，加入铵盐，制得了(S)‑2‑(4‑氯丁酰胺)丁酰胺，最后在碱存在下进行环合反应得到左乙拉西坦。该工艺无须化学拆分，不使用剧毒或强腐蚀性的化学试剂，操作简单、条件温和、环境友好和成品质量高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，特别涉及一种抗癫痫药物的制备方法。
背景技术
癫痫是一种短暂性大脑功能性失常的慢性综合征，由神经元突触病变引起的常见疾病。据了解，全球范围内癫痫患者达数千万之多，少数人可完全治疗，多数人需要坚持长期使用抗癫痫药物，以减少病情发作，为患者创造良好的生活品质。经历了百年发展，从最初使用的溴化钾到苯巴比妥的出现，再到上世纪年代，苯妥英、丙戊酸等的问世，治疗癫痫领域有了很大进展。左乙拉西坦为吡咯烷酮类抗癫痫药物，可有效控制癫痫发作，具有治疗指数高、安全性好、副作用轻微等特点，是一款具有预防作用的广谱抗癫痫药物，其化学结构式如下式所示：
1987年，比利时UCB公司公开了一种采用化学拆分法合成左乙拉西坦的方法。以手性苯乙胺为拆分试剂，苯为溶剂，拆分得到(S)-左乙拉西坦酸；再通过氯甲酸乙酯制得混合酸酐，最后氨解获得左乙拉西坦。该工艺路线中采用苯作为溶剂(一类溶剂)，显然不符合当前ICH Q3指南的要求。同时，工艺中采用的氯甲酸乙酯，因其高毒性，是被列入管制品清单的化合物。虽然，早期的工艺已不符合时代发展的新要求，但是它对新工艺开发和优化具有非常重要的指导意义。具体合成工艺如下式所示：
2005年，美国专利US2005/0182262公开了一种以(S)-2-氨基丁酸盐酸盐为起始原料，通过酯化和氨解反应，制得(S)-2-氨基丁酰胺盐酸；再与4-氯丁酰氯反应，得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺；最后环合得到左乙拉西坦。该路线在以(S)-2-氨基丁酸为起始原料，避免了拆分得到手性化合物的操作。但是在酯化过程中，需要用到氯化亚砜、草酰氯或五氯化磷等高毒性、强腐蚀性的试剂，无论是对反应设备或人员操作要求都比较高，同时反应会产生大量的酸性废液，环保压力大。具体合成工艺如下式所示：
2013年，中国专利CN102558012报道了一种新的合成左乙拉西坦方法，以 (S)-2-氨基丁酸为原料与4-氯丁酰氯进行酰化反应制得(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸，再与氯甲酸乙酯等酰化剂反应得到混合酸酐，然后通过氨解制得(S)-2-(4- 氯丁酰胺)丁酰胺；最后在相转移催化剂的存在下进行环合反应得到左乙拉西坦。该路线采用廉价易得的(S)-2-氨基丁酸为起始原料，同样避免了拆分的操作。但是在从羧酸转化为酰胺的过程中，采用了氯甲酸烷基酯类剧毒管制品。在商业化大生产中，存在很大的安全隐患和安全方面的成本投入。同时，该工艺所得的左乙拉西坦成品，光学异构体偏高。具体合成工艺如下式所示：
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种无须化学拆分，不使用剧毒或强腐蚀性的化学试剂，操作简单、条件温和、环境友好和成品质量高的的左乙拉西坦合成工艺。
为了达到上述目的，本发明所设计的一种左乙拉西坦的合成工艺，合成路线为：
它包括如下具体步骤：
第一步：(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的合成
在反应瓶中加入溶剂，搅拌下加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸，搅拌溶解后加入(Boc)2O，控制反应体系内温度为20～30℃，缓慢滴加吡啶至反应体系中，滴加时间为20分钟，加完毕后搅拌反应30分钟；反应体系中加入铵盐，在20～ 30℃下，搅拌反应5～8小时；反应完毕后，过滤除去体系中的不溶物，滤液减压浓缩至干；浓缩物加到丙酮中，加热到60～70℃溶解至全部溶清，冷却至10～ 20℃搅拌析晶2～3小时；过滤、减压干燥得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺；
第二步：左乙拉西坦的合成
在反应瓶中加入溶剂，搅拌下加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺，搅拌溶清之后将体系冷却至0～5℃；分批加入碱，0～5℃下继续搅拌3～4小时；反应完毕后，用4N盐酸调节体系的pH值为6～7；减压浓缩除去溶剂后，加入二氯甲烷和纯化水，分液萃取，水相再用二氯甲烷萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用精制溶剂重结晶得到左乙拉西坦纯品。
作为优选，第一步所述溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种，优选的可以是：乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、DMF等。
作为优选，第一步所述(Boc)2O与(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸的摩尔比为 0.3～2.0，特别优选为0.5～1.5，尤其是1.2。
作为优选，第一步所述吡啶与(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸的摩尔比为0.1～ 1.5，特别优选为0.5～1.0，尤其是0.8。
作为优选，第一步所述铵盐的种类为碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵、甲酸铵、氟化铵、氯化铵、溴化铵、碘化铵中的一种或多种。
作为优选，第一步所述铵盐与(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸的摩尔比为0.1～ 3.0，特别优选为0.5～2.0，尤其是1.2。
作为优选，第二步所述溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种，优选的可以是：乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF和DMSO 等。
作为优选，第二步所述碱选自有机碱或者无机碱，优选的可以是：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、LDA、LiHMDS、NaHMDS，正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂等。
作为优选，第二步所述碱与(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的摩尔比为0.5～ 4.5，特别优选为1.5～3.0，尤其是2.5。
作为优选，第二步所述的左乙拉西坦粗品精制溶剂选自：乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸正丁酯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮中的一种或多种。
本发明针对现有技术合成左乙拉西坦工艺中存在的不足：1、化学拆分过程中存在收率低(最高理论产率50％)、使用不符合ICH Q3要求的溶剂(苯)；2、从羧酸中间体制备酰胺中间体时，需要使用剧毒或强腐蚀性的化学试剂，例如：氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯化亚砜、五氯化磷等；3、左乙拉西坦成品光学异构体偏高等；开发了一条操作简单、条件温和、环境友好和成品质量高的左乙拉西坦工艺路线，即以(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸为起始原料，以吡啶作为碱、 (Boc)2O为羧酸的活化试剂，加入铵盐，制得了(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺，最后在碱存在下进行环合反应得到左乙拉西坦。
本发明最大的特点在于：1、避免了拆分得到手性化合物的操作，同时光学纯度高，成品质量高；不采用苯作为溶剂(一类溶剂)，符合当前ICH Q3指南的要求；不需要用到强腐蚀性的试剂，对反应设备或人员操作要求不高，同时反应不会产生大量的酸性废液，环保压力小；2、不需要用到氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、氯甲酸乙酯、氯甲酸烷基酯类等高毒性试剂，在商业化大生产中，安全隐患小，安全投入成本低；3、反应条件温和，后处理简单，经济环保，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明中(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的核磁共振谱图。
图2为本发明得到的左乙拉西坦的核磁共振谱图。
具体实施方式
实施例1：
第一步：(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的合成
2L反应瓶中，加入乙腈1000mL，搅拌下加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸 (100.0g,481.6mmol)，搅拌溶解后，加入(Boc)2O(126.1g,577.8mmol)，控制反应体系内温度为20～30℃，缓慢滴加吡啶(26.7g,337.6mmol)至反应体系，滴加时间为20分钟，加完毕后搅拌反应30分钟；加入碳酸氢铵(45.7 g,578.1mmol)，在20～30℃下，搅拌反应5～8小时；TLC点板检测原料反应完毕(展开剂：乙酸乙酯:冰醋酸＝100:1)，过滤除去体系中的不溶物，滤液减压浓缩至干；浓缩物加到丙酮中，加热到60～70℃溶解至全部溶清，冷却至10～ 20℃搅拌析晶2～3小时；过滤、减压干燥得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺81.2 克，收率81.6％，纯度98.2％。
第二步：左乙拉西坦的合成
1L反应瓶中，加入四氢呋喃600mL，搅拌下加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺(50.0g,241.9mmol)，搅拌溶清之后，将体系冷却至0～5℃；分批加入叔丁醇钾(67.9g,605.1mmol)，0～5℃下继续搅拌3～4小时；TLC点板检测原料反应完毕(展开剂：乙酸乙酯:冰醋酸＝100:1)，用4N盐酸调节体系的 pH值为6～7；减压浓缩除去四氢呋喃后，加入二氯甲烷500mL和纯化水150mL，分液萃取，水相再用二氯甲烷200mL萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩；所得粗品用混合溶剂(乙酸乙酯/甲基叔丁基醚)重结晶得到左乙拉西坦纯品32.5克，收率78.9％，光学纯度99.9％。
实施例2：
第一步：(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的合成
2L反应瓶中，加入乙腈1000mL，搅拌下加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸 (100.0g,481.6mmol)，搅拌溶解后，加入(Boc)2O(126.1g,577.8mmol)，控制反应体系内温度为20～30℃，缓慢滴加吡啶(26.7g,337.6mmol)至反应体系，滴加时间为20分钟，加完毕后搅拌反应30分钟；加入碳酸铵(37.0g, 385.3mmol)，在20～30℃下，搅拌反应5～8小时；TLC点板检测原料反应完毕(展开剂：乙酸乙酯:冰醋酸＝100:1)，过滤除去体系中的不溶物，滤液减压浓缩至干；浓缩物加到丙酮中，加热到60～70℃溶解至全部溶清，冷却至10～ 20℃搅拌析晶2～3小时；过滤、减压干燥得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺76.0 克，收率76.4％，纯度97.1％。
第二步：左乙拉西坦的合成
1L反应瓶中，加入四氢呋喃100mL，搅拌下加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺(50.0g,241.9mmol)，搅拌溶清之后，将体系冷却至0～5℃；分批加入LiHMDS(1mol/L inTHF,605.0mL,605.0mmol)，0～5℃下继续搅拌3～4 小时；TLC点板检测原料反应完毕(展开剂：乙酸乙酯:冰醋酸＝100:1)，用4N 盐酸调节体系的pH值为6～7；减压浓缩除去四氢呋喃后，加入二氯甲烷500mL 和纯化水150mL，分液萃取，水相再用二氯甲烷200mL萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩；所得粗品用混合溶剂(乙酸乙酯/异丙醚)重结晶得到左乙拉西坦纯品29.6克，收率71.9％，光学纯度99.9％。
Claims (10)
1.一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：合成路线为：
它包括如下具体步骤：
第一步：(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的合成
在反应瓶中加入溶剂，搅拌下加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸，搅拌溶解后加入(Boc)2O，控制反应体系内温度为20～30℃，缓慢滴加吡啶至反应体系中，滴加时间为20分钟，加完毕后搅拌反应30分钟；反应体系中加入铵盐，在20～30℃下，搅拌反应5～8小时；反应完毕后，过滤除去体系中的不溶物，滤液减压浓缩至干；浓缩物加到丙酮中，加热到60～70℃溶解至全部溶清，冷却至10～20℃搅拌析晶2～3小时；过滤、减压干燥得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺；
第二步：左乙拉西坦的合成
在反应瓶中加入溶剂，搅拌下加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺，搅拌溶清之后将体系冷却至0～5℃；分批加入碱，0～5℃下继续搅拌3～4小时；反应完毕后，用4N盐酸调节体系的pH值为6～7；减压浓缩除去溶剂后，加入二氯甲烷和纯化水，分液萃取，水相再用二氯甲烷萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用精制溶剂重结晶得到左乙拉西坦纯品。
2.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：第一步所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、DMF中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：第一步所述(Boc)2O与(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸的摩尔比为0.3～2.0。
4.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：第一步所述吡啶与(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸的摩尔比为0.1～1.5。
5.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：第一步所述铵盐为碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵、甲酸铵、氟化铵、氯化铵、溴化铵、碘化铵中的一种或几种。
6.根据权利要求1或5所述的一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：第一步所述铵盐与(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸的摩尔比为0.1～3.0。
7.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：第二步所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF和DMSO中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：第二步所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、LDA、LiHMDS、NaHMDS，正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：第二步所述碱与(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的摩尔比为0.5～4.5。
10.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：第二步所述的左乙拉西坦粗品精制溶剂选自：乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸正丁酯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮中的一种或几种。
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