CN109867684B - 一种ii型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 - Google Patents
一种ii型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109867684B CN109867684B CN201711245710.0A CN201711245710A CN109867684B CN 109867684 B CN109867684 B CN 109867684B CN 201711245710 A CN201711245710 A CN 201711245710A CN 109867684 B CN109867684 B CN 109867684B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- clopidogrel
- benzenesulfonyl
- methyl
- chlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请公开了一种II型硫酸氢氯吡格雷的制备方法。所述方法包括以氯吡格雷游离碱为原料制备II型硫酸氢氯吡格雷，其中，氯吡格雷游离碱的制备方法包括如下步骤：(1)R‑邻氯扁桃酸在催化剂的存在下，在有机溶剂中与甲醇反应得到R‑邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液；(2)将步骤(1)得到的R‑邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液与有机碱和催化剂混合后在苯磺酰氯的存在下进行反应得到2‑苯磺酸基‑2‑(2‑氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液；(3)将步骤(2)得到的2‑苯磺酸基‑2‑(2‑氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液与4,5,6,7‑四氢噻吩并吡啶盐酸盐和碳酸钾混合后反应得到所述氯吡格雷游离碱。
Description
技术领域
本申请涉及一种II型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，属于制药工艺领域。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel bisulfate)，化学名(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶基-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐。
S-硫酸氢氯吡格雷的结构式如下：
氯吡格雷是第二代二磷酸腺苷受体拮抗剂，是一种无活性的药物前体，进入体内经肝脏细胞色素P450混合功能氧化酶(CYP450酶)氧化成为有活性的代谢产物，该活性产物有一个活化巯基基团，可与P2Y12(二磷酸腺苷的受体)的半胱氨酸残基形成二硫键，不可逆阻断二磷酸腺苷与其受体的结合，进而阻断ADP激活血小板聚集的整个过程，抑制血小板聚集，是一种高效抗血小板聚集药物。氯吡格雷的化学结构类似于噻氯匹啶，但疗效远高于噻氯匹啶，其活性比噻氯匹啶高50倍，比阿司匹林高110倍，且不良反应小、治疗效果好、安全性高等优点。
文献中关于氯吡格雷硫酸氢盐合成路线的报道很多，目前报道的合成方法包括以邻氯扁桃酸甲酯、邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐、S-邻氯苯甘氨酸甲酯等为起始原料的合成工艺。
以邻氯扁桃酸甲酯为原料的方法：专利CN200810142388.3和CN201110117801.2报道了用邻氯扁桃酸甲酯于甲醇发生酯化后与苯磺酰氯发生磺酰化反应，然后进行噻吩吡啶盐酸盐取代后硫酸成盐反应。虽然工艺比较简单，收率较高，但得到的氯吡格雷纯度低，且稳定性较差。
以邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐为原料的方法：专利CN201410700458.8报道了用邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐制备S-硫酸氢氯吡格雷的方法，有毒溶剂的使用品种较多，溶剂使用量较大，工艺复杂，成本较高，收率较低。
以S-邻氯苯甘氨酸甲酯为原料的方法：专利CN201410478320.8报道了以S-邻氯苯甘氨酸甲酯和2-噻吩乙醛制备S-硫酸氢氯吡格雷的方法，此过程中用到大量的危险化学品，操作相对繁琐、产物杂质多、难以规模化应用。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种II型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，该方法该合成路线简单，前三步使用的溶剂均为二氯甲烷，且第一步加入溶剂后后两步不再需要加入溶剂，大大节约溶剂成本和省去了溶剂浓缩时时间，减少了废液产生，提高了溶剂的回收利用，且制得的II型氯吡格雷硫酸氢盐纯度高、品质好、收率高、稳定性好，适用于工业化大生产等特点。
一种II型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，所述方法包括以氯吡格雷游离碱为原料制备II型硫酸氢氯吡格雷，其中，氯吡格雷游离碱的制备方法包括如下步骤：
(1)R-邻氯扁桃酸在催化剂的存在下，在有机溶剂中与甲醇反应得到R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液；
(2)将步骤(1)得到的R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液与有机碱和催化剂混合后在苯磺酰氯的存在下进行反应得到2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液；
(3)将步骤(2)得到的2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液与4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐和碳酸钾混合后反应得到所述氯吡格雷游离碱。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)所述催化剂为浓硫酸。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)所述有机溶剂为二氯甲烷。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)是在40-60℃下进行反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)是在42℃下进行反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)反应得到R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液后，还包括对R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液干燥处理的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)所述干燥处理为使用无水硫酸钠进行干燥。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)在得到R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液后，还包括用碱将R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液的pH值调整至中性的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)的碱为碳酸氢钠的水溶液。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)的碱为质量浓度为5％的碳酸氢钠水溶液。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)将R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液的pH值调整至中性后，还包括用水对调节pH值后的反应混合液进行洗涤的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)所述洗涤是用水对调节pH值后的反应混合液洗涤三次。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)中R-邻氯扁桃酸、甲醇、有机溶剂、浓硫酸的摩尔比为1.0：(1.5～2.0):4.3：0.2。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的有机碱为三乙胺。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的催化剂用量为R-邻氯扁桃酸甲酯摩尔量的0.01～0.1倍。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的催化剂用量为R-邻氯扁桃酸甲酯摩尔量的0.075倍。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)是在-15-5℃下进行反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)是在-15-0℃下进行反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)是在-5℃下进行反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的反应的时间为1～4小时。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的反应的时间为2小时。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)在将步骤(1)得到的R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液与有机碱和催化剂混合前，还包括对步骤(1)得到的R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液干燥处理的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)所述干燥处理为使用无水硫酸钠进行干燥。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)在得到2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液后，还包括对2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液进行酸洗至pH为1～3的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的酸洗的次数为1次。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的酸洗是用盐酸水溶液进行酸洗。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的盐酸水溶液的摩尔浓度为1mol/L。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)在酸洗后还包括对酸洗后的反应混合液进行水洗的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的水洗的次数是3次。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的R-邻氯扁桃酸甲酯：有机碱：催化剂：苯磺酰氯的摩尔比为1:(0.5～1.0):(0.01～0.1):(0.95～1.05)。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)是在30-50℃下进行反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)是在38～42℃下进行反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)是在38℃下进行反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)的反应时间为12-24h。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)在将步骤(2)得到的2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液与4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐和碳酸钾混合前，还包括对步骤(2)得到的2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液干燥处理的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)所述干燥处理为使用无水硫酸钠进行干燥。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)是将步骤(2)得到的2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液与4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐和碳酸钾水溶液混合后反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)的碳酸钾水溶液的质量浓度为30％。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)在反应结束后，还包括浓缩得到油状的氯吡格雷游离碱的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)的2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯：4、5、6、7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐：碳酸钾摩尔比为1:1:2。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)反应生成氯吡格雷游离碱后，将反应混合液浓缩成油状。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)是在25～35℃下，直接将4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐、碳酸钾水溶液和2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液同时加入反应瓶中混合溶清。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)和步骤(3)中不再添加作为反应介质的有机溶剂。
所述II型硫酸氢氯吡格雷的合成步骤1)2)3)中，其特征在于：有机溶剂为二氯甲烷，反应溶剂直接套用下步反应，省去了反应液浓缩过程，缩短了工艺流程。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包括以氯吡格雷游离碱为原料制备S-氯吡格雷游离碱，再由S-氯吡格雷游离碱制备II型硫酸氢氯吡格雷，其中，S-氯吡格雷游离碱的制备方法包括如下步骤：
(4)将步骤(3)得到的氯吡格雷游离碱先在有机溶剂中与1R-(-)-樟脑磺酸反应得到S-氯吡格雷樟脑磺酸盐，然后再将S-氯吡格雷樟脑磺酸盐在碱性条件下反应得到S-氯吡格雷游离碱。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的有机溶剂为丙酮、和乙酸乙酯中的一种或两种的混合。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的反应是在回流条件下进行。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的回流温度为50～75℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的反应时间为12-16h。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)中氯吡格雷游离碱：有机溶剂：L-(-)-樟脑磺酸的质量比为1：(3～6)：0.72。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)所述碱性条件包括以二氯甲烷和水的混合溶液为反应溶剂，在碳酸盐或碳酸氢盐存在下进行反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的二氯甲烷和水的体积比为1：(0.5-1)。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的碳酸盐选自碳酸钠和/或碳酸钾。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的碳酸氢盐选自碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的碳酸盐或碳酸氢盐是以质量浓度为10％的水溶液的形式加入到反应溶剂中。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)是将S-氯吡格雷樟脑磺酸盐加入到二氯甲烷和水的混合溶液中，然后加入质量浓度为10％的碳酸盐的水溶液或碳酸氢盐的水溶液进行反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)是将S-氯吡格雷樟脑磺酸盐在碱性条件下在温度为0-10℃下反应得到S-氯吡格雷游离碱。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包括以S-氯吡格雷游离碱为原料制备II型硫酸氢氯吡格雷的步骤，其包括：
(5)S-氯吡格雷游离碱在有机溶剂中，并在浓硫酸的存在下反应得到II型硫酸氢氯吡格雷。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)的有机溶剂为丙酮。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)的浓硫酸用量为控制浓硫酸在反应混合液中的质量浓度为70-90％。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)所述的浓硫酸是滴加到有机溶剂中。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)是将反应混合液控制在20-25℃下将浓硫酸滴加到反应混合液中。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)的反应温度为30-35℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)所述反应是在惰性气体保护下进行。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)的惰性气体为氮气或氩气。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)是将步骤(4)得到的S-氯吡格雷游离碱先进行活性碳脱色处理，然后再在有机溶剂中在浓硫酸的存在下反应得到II型硫酸氢氯吡格雷。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)的活性碳脱色处理的脱色时间为1-2h。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括对得到的II型硫酸氢氯吡格雷进行重结晶的步骤，其包括：
(6)将反应得到的粗品II型硫酸氢氯吡格雷溶于丙酮和水的混合溶剂中，待溶解完全后加入丙酮，降温至0℃析晶，过滤得到经过重结晶的II型硫酸氢氯吡格雷。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)的丙酮和水的质量比为4：0.25。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)是将反应得到的粗品II型硫酸氢氯吡格雷溶于温度为55-65℃的丙酮和水的混合溶剂中。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)的粗品II型硫酸氢氯吡格雷与丙酮和水的混合溶剂的质量比为1：(1～2)：(0.25-0.5)。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)在溶解完全后加入的丙酮与粗品II型硫酸氢氯吡格雷的质量比为(2～3)：1。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)是在搅拌条件下进行析晶。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)是在转速为260-450rpm的搅拌条件下进行析晶。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)在II型硫酸氢氯吡格雷完全溶解后，还包括使用活性炭脱色的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)的回流温度为55～60℃。
本发明工艺合成路线如下：
根据本发明一些具体实施方案，其中，本发明所述方法具体包括：
步骤1)在二氯甲烷溶剂中加入R-邻氯扁桃酸、催化剂，加热至40～60℃，反应得化合物R-邻氯扁桃酸甲酯溶液，碱调至中性，水洗3次后用无水硫酸钠干燥。
步骤2)在干燥后的R-邻氯扁桃酸甲酯溶液中加入有机碱、催化剂，降温至-15～5℃，与苯磺酰氯反应生成化合物2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯溶液，酸洗1次，水洗3次后用无水硫酸钠干燥。
步骤3)在干燥后2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯溶液中加入4、5、6、7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐、30％碳酸钾水溶液，30～50℃下反应生成氯吡格雷游离碱,浓缩成油状。
步骤4)在丙酮、乙酸乙酯或丙酮与乙酸乙酯的混合溶液中加入浓缩干的氯吡格雷游离碱、1R-(-)-樟脑磺酸，50～75℃回流搅拌12～16小时得S-氯吡格雷樟脑磺酸盐，将干燥的氯吡格雷磺酸盐溶于体积比1:0.5～1的二氯甲烷与水混合溶剂中，控制温度0～10℃，用10％碳酸钠游离出高纯度S-氯吡格雷游离碱。
步骤5)活性炭脱色S-氯吡格雷游离碱，加入到丙酮溶液中，惰性气体保护下滴加浓硫酸生成II型硫酸氢氯吡格雷，除去惰性气体保护，抽滤得粗品。
步骤6)II型硫酸氢氯吡格雷粗品在55℃～65℃的丙酮溶液中搅拌不溶，加入水后溶解，活性炭脱色半小时后抽滤，滤液中补加丙酮，降温至0℃重结晶过滤得高纯度的II型硫酸氢氯吡格雷。
本申请能产生的有益效果包括：
1)由于目前市售氯吡格雷硫酸氢盐性质上的不稳定性，容易被氧化，导致其产品在储存过程中外观渐变黄甚至变红或变灰，澄清度也不合格，很难达到药典要求。而利用本申请所提供的方法制备的II型硫酸氢氯吡格雷能够达到中国药典要求。
2)相比于在步骤1)2)3)使用的溶剂均为二氯甲烷，且只有步骤1)用到溶剂，后两步不再需要补加溶剂，溶剂直接套用，省去了反应液浓缩时间，提高了生产效率，且溶剂单一，溶剂回收率达到75％以上，可重复利用，得到的产物纯度均在95％以上，工艺流程缩短，成本投入大大降低。
3)通过本申请制备II型硫酸氢氯吡格雷的方法获得的粗品液相纯度达到99.9％以上，通过进一步精制达到液相纯度100％且稳定性高、长期储存外观不变。
4)通过本申请所提供的方法制备的II型硫酸氢氯吡格雷过程中反应溶剂少且单一、毒性低，反应温度控制在80℃以下，反应条件温和，安全性高。
5)本申请的方法操作简单，原料易得，成本较低，质量能稳定达到药典要求，可适用于工业化大生产的工艺路线。
附图说明
图1为步骤5得到的II型硫酸氢氯吡格雷粗品HPLC正相图谱。
图2为步骤5得到的II型硫酸氢氯吡格雷粗品HPLC反相图谱。
图3为步骤6得到的II型硫酸氢氯吡格雷HPLC正相图谱。
图4为步骤6得到的II型硫酸氢氯吡格雷HPLC反相图谱。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
实施例一：
从邻氯扁桃酸到II型硫酸氢氯吡格雷，具体制法如下：
第一步：R-邻氯扁桃酸甲酯的制备
在1L三口瓶中加入邻氯扁桃酸200.0g、二氯甲烷397.5g、甲醇51.6g，15～25℃搅拌溶清，缓慢倒入浓硫酸20.0g，升温至42℃，水浴保温3小时，冷却至室温，用纯化水洗涤，分出有机相，用5％NaHCO3调节有机层至中性，有机相水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，得R-邻氯扁桃酸甲酯溶液，收率以外标法测定为：96.3％，纯度：99.57％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)，δ：3.314(3H，d)，5.605(1H，s)，7.274～7.340(2H,dd)，7.370～7.422(1H，m)，7.480～7.523(1H，m)。
第二步：2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备
在1L反应瓶中将加入第一步制得的邻氯扁桃酸甲酯溶液207.0g、三乙胺52.0g、DMAP 6.25g，15～25℃搅拌溶清，降温至-5℃，搅拌下缓慢滴加苯磺酰氯185.3g，控制滴加温度-15℃～5℃，反应2小时，每摩尔加入2M盐酸100ml酸洗两次，有机相再水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，将体系溶剂浓缩至一倍，回收二氯甲烷86.6g，得2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯溶液，收率以外标法测定为96.7％，纯度97.93％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)，δ：3.691(3H，d)，6.268(1H，s)，7.236～7.333(3H，m)，7.348～7.387(1H，dd)，7.503～7.543(2H，dd)，7.635～7.678(1H，m)，7.827～7.856(2H，dd)。
第三步：氯吡格雷游离碱的制备
25～35℃下在2L反应瓶中加入4、5、6、7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐170.0g、30％碳酸钾897.5g，和2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯溶液340.0g，滴完升温于40℃保温搅拌24小时。降至室温，水洗有机相，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂得油状液体，回收二氯甲烷215.3g，得氯吡格雷游离碱338g，收率95.9％，纯度93.42％。
第一步使用二氯甲烷397.5g，第二步和第三步共回收二氯甲烷301.9g，二氯甲烷回收率为75.9％。
第四步：成盐纯化
在2L反应瓶中加入氯吡格雷游离碱200.0g、丙酮300.0g、乙酸乙酯900.0g，搅拌溶清，升温至55℃，缓慢倒入L-樟脑磺酸144.2g，保温搅拌14小时。降至室温，乙酸乙酯洗涤，干燥，得樟脑磺酸盐。在体积比1:0.5的二氯甲烷与水溶液中加入樟脑磺酸盐，0～10℃滴加10％碳酸钠生成氯吡格雷游离碱，水洗有机相，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂得高纯度氯吡格雷游离碱170.2g，收率85.1％，纯度99.80％。
第五步：氯吡格雷粗品制备
在2L反应瓶中加入高纯度氯吡格雷游离碱200.0g、丙酮800.0g和活性炭10g，55℃脱色1小时。压滤除炭后降温至20℃，补加200.0g丙酮，氮气保护下滴加75％浓硫酸81.2g，升温至30℃保温搅拌2小时，降温析晶得白色固体，除去惰性气体保护装置，抽滤，40℃真空干燥得氯吡格雷粗品219.0g，收率83.9％，纯度99.94％。
第六步：氯吡格雷精制
在300.0g丙酮溶液中加入氯吡格雷粗品200.0g，55℃保温回流半小时，几乎不容。加入纯化水40g，溶清，加入活性炭8g，搅拌回流半小时，趁热抽滤后补加丙酮700.0g，55℃保温回流半小时后降至0℃析晶两小时，抽滤，40℃真空干燥得高纯的成品178.0g。收率：89.0％，纯度：99.98％，外观、干燥失重等各项指标(如下表1所示)均达到药典要求。1H-NMR(400MHz，CD3OD)，δ：3.281(2H，s)，3.724～3.755(1H，dd,J＝12.4,J＝6.8)，3.787(1H，d，J＝6.8)，3.859(4H，t)，4.258(1H，dd,J＝12.4)，4.414(1H，s)，5.841～5.848(1H，s)，6.816(1H，d，J＝5.2)，7.384(1H，d，J＝5.2)，7.512～7.549(1H，dd)，7.577～7.652(2H，m)，7.668～7.7.691(1H，dd)。
表1实施例一制备的氯吡格雷全检数据
实施例二：
考察溶剂投料比和反应温度在R-邻氯扁桃酸甲酯的制备过程中产品纯度和收率的影响，见表1、表2。其他同实施例1。
表1溶剂投料比对产品收率和纯度的影响
由表1可见，在上述六组实验中，反应温度、反应时间、浓缩温度、浓缩时间不变的的情况下，R-邻氯扁桃酸、甲醇、有机溶剂、浓硫酸的摩尔比为1:1.5:4.3:0.2时，得到的产物收率纯度最高。
表2反应温度对产品收率和纯度的影响
由表2可知：上述六组实验中，投料比、反应时间、浓缩温度和浓缩时间不变的情况下，反应温度为42℃时，得到的产物收率和纯度最好。
实施例三：
考察催化剂用量、反应温度和反应时间在2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯制备的过程中产品纯度和收率的影响，见表3、表4、表5
表3催化剂(DMAP)投料比对产品收率和纯度的影响
由表3可见，在上述七组实验中，反应温度、滴加时间、反应时间、浓缩时间不变的的情况下，扁桃酸甲酯：有机碱：催化剂：苯磺酰氯的摩尔比为1:1:0.075:1.0时，得到的产物收率纯度最高。
表4苯磺酰氯投料比对产品收率和纯度的影响
由表4可见，在上述4组实验中，反应温度、滴加时间、反应时间、浓缩时间不变的的情况下，投量摩尔比R-邻氯扁桃酸甲酯：苯磺酰氯：DMAP：三乙胺为1:1.02:0.10:1.0时，得到的产物收率纯度最高。
表5反应温度对产品收率和纯度的影响
| 实验编号 | 投料摩尔比 | 反应温度 | 收率 | 纯度 |
| 1-1# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | -15～-10℃ | 96.39％ | 98.24％ |
| 1-2# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | -10～-5℃ | 97.12％ | 99.14％ |
| 1-3# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | -5～0℃ | 96.81％ | 98.26％ |
| 1-4# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | 0～5℃ | 96.64％ | 97.84％ |
由表5可见，在上述4组实验中，投料比(如表4)不变的情况下，反应温度在-10～-5℃范围内，得到的产物收率纯度最高。
表6反应时间对产品收率和纯度的影响
| 实验编号 | 投料摩尔比 | 反应时间 | 收率 | 纯度 |
| 1-1# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | 1h | 96.69％ | 97.28％ |
| 1-2# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | 2h | 97.02％ | 97.86％ |
| 1-3# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | 3h | 96.19％ | 98.14％ |
| 1-4# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | 4h | 96.10％ | 99.02％ |
由表6可见，在上述4组实验中，投料比(如表4)不变的情况下，反应时间为2小时，收率高，反应时间延长，产品纯度最高。
实施例四：
考察反应温度在氯吡格雷游离碱制备过程中产品纯度和收率的影响，见表7。其他同实施例1。
表7反应温度对产品收率和纯度的影响
| 实验编号 | 投料摩尔比 | 反应温度 | 收率 | 纯度 |
| 1-1# | 1.0:1.0:2.0:4.0 | 30℃ | 95.11％ | 93.21％ |
| 1-2# | 1.0:1.0:2.0:4.0 | 40℃ | 97.03％ | 93.18％ |
| 1-3# | 1.0:1.0:2.0:4.0 | 45℃ | 96.80％ | 94.28％ |
| 1-4# | 1.0:1.0:2.0:4.0 | 50℃ | 95.61％ | 94.14％ |
由表7可见，在上述4组实验中，投料摩尔比2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯：4、5、6、7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐：碳酸钾为1.0:1.0:2.0时，反应温度为45℃，得到的产物收率纯度最高。
实施例五：
考察溶剂投料比和温度在氯吡格雷游离碱成盐纯化过程中纯度和收率的变化，见表8、表9。其他同实施例1。
表8溶剂投料比对成盐纯化过程中纯度和收率的影响
| 丙酮：乙酸乙酯 | 收率 | 反向HPLC | 正向HPLC | 异构体残留 |
| 1:0 | 75.12％ | 99.48％ | 100％ | 0％ |
| 0:1 | 89.71％ | 98.41％ | 98.55％ | 1.45％ |
| 1:1 | 77.43％ | 99.26％ | 100％ | 0％ |
| 1:3 | 80.0％ | 99.55％ | 100％ | 0％ |
| 1:6 | 83.9％ | 97.13％ | 99.63％ | 0.37％ |
由表8可见，在上述5组实验中，丙酮和乙酸乙酯质量比为1:3，异构体纯化程度高产品收率高。
表9温度对成盐纯化过程中纯度和收率的影响
由表9可见，在上述5组实验中，温度在50～70℃范围内，产品收率和纯度都较高，温度为65℃时，产品收率和纯度更好。
实施例六：
考察浓硫酸浓度对制备氯吡格雷硫酸氢盐粗品过程中纯度和收率的影响，见表10。其他同实施例1。
表10硫酸浓度对成盐纯化过程中纯度和收率的影响
| 浓硫酸浓度 | 惰性气体保护 | 保温反应温度 | 收率 | HPLC(≥99.0) |
| 60％ | 氮气 | 30℃ | 62.87％ | 100％ |
| 70％ | 氮气 | 30℃ | 84.24％ | 100％ |
| 75％ | 氮气 | 30℃ | 88.54％ | 100％ |
| 80％ | 氮气 | 30℃ | 86.0％ | 100％ |
| 90％ | 氮气 | 30℃ | 78.91％ | 100％ |
由表10可见，在上述5组实验中，以质量为75％的浓硫酸投料，得到的粗品收率更高。
实施例七：
考察纯化水对氯吡格雷硫酸氢盐精制过程中收率和稳定性的影响，见表11。其他同实施例1。
表11纯化水对成盐精制过程中收率和稳定性的影响
由表11可见，在上述5组实验中，第二次纯化过程中纯化水与粗品质量比为1：0.25时，开始析晶温度为30℃，收率更高，外观符合药典要求。
Claims (26)
1.一种II型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，所述方法包括以氯吡格雷游离碱为原料制备II型硫酸氢氯吡格雷，其中，氯吡格雷游离碱的制备方法包括如下步骤：
(1)由以下步骤组成：R-邻氯扁桃酸在浓硫酸的存在下，在有机溶剂中与甲醇反应得到R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液；所述有机溶剂为二氯甲烷，R-邻氯扁桃酸、甲醇、有机溶剂、浓硫酸的摩尔比为1.0：1.5：4.3：0.2，反应在42℃下进行；用碱将R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液的pH值调整至中性，水对调节pH值后的反应混合液进行洗涤，对R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液干燥处理；
(2)将步骤(1)得到的R-邻氯扁桃酸甲酯的反应混合液与三乙胺和4-二甲氨基吡啶混合后在苯磺酰氯的存在下进行反应得到2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液；步骤(2)的R-邻氯扁桃酸甲酯：三乙胺：4-二甲氨基吡啶：苯磺酰氯的摩尔比为1:(0.5～1.0):(0.01～0.1):(0.95～1.05)；
(3)将步骤(2)得到的2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液与4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐和碳酸钾混合后反应得到所述氯吡格雷游离碱；2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯：4、5、6、7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐：碳酸钾摩尔比为1:1:2；在38～42℃下进行反应，反应时间为12-24h；
(4)将步骤(3)得到的氯吡格雷游离碱先在有机溶剂中与1R-(-)-樟脑磺酸反应得到S-氯吡格雷樟脑磺酸盐，有机溶剂为丙酮与乙酸乙酯的混合物，然后再将S-氯吡格雷樟脑磺酸盐在碱性条件下进行反应，得到S-氯吡格雷游离碱；氯吡格雷游离碱：有机溶剂：L-(-)-樟脑磺酸的质量比为1：3～6：0.72；
(5)S-氯吡格雷游离碱在丙酮中在浓硫酸的存在下反应，得到II型硫酸氢氯吡格雷；
(6)将反应得到的粗品II型硫酸氢氯吡格雷溶于丙酮和水的混合溶剂中，粗品II型硫酸氢氯吡格雷、丙酮和水的质量比为1：1～2：0.25；待溶解完全后加入丙酮，降温至0℃析晶，过滤得到经过重结晶的II型硫酸氢氯吡格雷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述干燥处理为使用无水硫酸钠进行干燥。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱为碳酸氢钠的水溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱为质量浓度为5％的碳酸氢钠水溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应在-15-5℃下进行。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应在-5℃进行。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)在得到2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液后，还包括对2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液进行酸洗至pH为1～3的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)是用盐酸水溶液进行酸洗。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，盐酸水溶液的摩尔浓度为1mol/L。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，在酸洗后还包括对酸洗后的反应混合液进行水洗的步骤。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述干燥处理为使用无水硫酸钠进行干燥。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)是将步骤(2)得到的2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液与4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐和碳酸钾水溶液混合后反应，反应结束后，浓缩得到油状的氯吡格雷游离碱。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，碳酸钾水溶液的质量浓度为30％。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将步骤(2)得到的2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液与4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐和碳酸钾混合前，还包括对步骤(2)得到的2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的反应混合液干燥处理的步骤。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述干燥处理为使用无水硫酸钠进行干燥。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述碱性条件为二氯甲烷和水的混合溶液为反应溶剂，在碳酸盐或碳酸氢盐存在下，
二氯甲烷和水的体积比为1：(0.5-1)；
碳酸盐为碳酸钠、或碳酸钾，碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾；
所述碳酸盐或碳酸氢盐是以质量浓度10％的水溶液的形式加入到反应溶剂中。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，氯吡格雷游离碱与1R-(-)-樟脑磺酸反应在回流条件下进行；反应时间为12-16h。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，将S-氯吡格雷樟脑磺酸盐在碱性条件下反应的温度为0-10℃。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，浓硫酸用量为控制浓硫酸在反应混合液中的质量浓度为70-90％。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，将反应混合液在20-25℃下将浓硫酸滴加到反应混合液中。
21.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，反应是在惰性气体保护下进行，反应温度为30-35℃。
22.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，将步骤(4)得到的S-氯吡格雷游离碱先进行活性碳脱色处理，然后再在有机溶剂中在浓硫酸的存在下反应得到II型硫酸氢氯吡格雷。
23.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，溶解完全后加入的丙酮与粗品II型硫酸氢氯吡格雷的质量比为2～3：1。
24.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，在搅拌条件下进行析晶，搅拌转速260～450rpm。
25.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，混合溶剂的温度为55-65℃。
26.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，在II型硫酸氢氯吡格雷完全溶解后，还包括使用活性炭脱色的步骤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711245710.0A CN109867684B (zh) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | 一种ii型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711245710.0A CN109867684B (zh) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | 一种ii型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109867684A CN109867684A (zh) | 2019-06-11 |
| CN109867684B true CN109867684B (zh) | 2022-06-17 |
Family
ID=66913373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711245710.0A Active CN109867684B (zh) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | 一种ii型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109867684B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110590805A (zh) * | 2019-09-11 | 2019-12-20 | 天方药业有限公司 | 高纯度ii晶型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN110776519B (zh) * | 2020-01-02 | 2020-05-26 | 湖南迪诺制药股份有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii的制备方法 |
| CN113735877A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-12-03 | 天方药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101434540A (zh) * | 2008-12-23 | 2009-05-20 | 重庆莱美药业股份有限公司 | α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法 |
| CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
| CN104490874A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-08 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种ⅰ型硫酸氢氯吡格雷颗粒及其制备方法和ⅰ型硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法 |
| CN104557969A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-04-29 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺 |
| CN106478657A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-03-08 | 南京正大天晴制药有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷的纯化方法 |
| CN106728119A (zh) * | 2017-01-19 | 2017-05-31 | 中山大学 | 脑心通中药组合物在制备治疗脑出血药物中的应用 |
-
2017
- 2017-12-01 CN CN201711245710.0A patent/CN109867684B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101434540A (zh) * | 2008-12-23 | 2009-05-20 | 重庆莱美药业股份有限公司 | α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法 |
| CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
| CN104557969A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-04-29 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺 |
| CN104490874A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-08 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种ⅰ型硫酸氢氯吡格雷颗粒及其制备方法和ⅰ型硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法 |
| CN106478657A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-03-08 | 南京正大天晴制药有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷的纯化方法 |
| CN106728119A (zh) * | 2017-01-19 | 2017-05-31 | 中山大学 | 脑心通中药组合物在制备治疗脑出血药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109867684A (zh) | 2019-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109867684B (zh) | 一种ii型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 | |
| CN109867685B (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷ii型的制备方法 | |
| CN101087791B (zh) | 生产l-生物蝶呤的方法 | |
| CN109867673B (zh) | 一种合成帕布昔利布的方法 | |
| CN105198718A (zh) | 一种布帕伐醌的制备方法 | |
| CN108285436B (zh) | 一种ae-活性酯的制备工艺 | |
| EP2736509B1 (en) | Process for preparing prasugrel | |
| CN106883227B (zh) | 通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法 | |
| CN112939814B (zh) | 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法 | |
| CN104829588B (zh) | 一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体 | |
| CN111763222B (zh) | 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN111032650A (zh) | 可用于合成氨基嘧啶衍生物的新型中间体、其制备方法以及使用其制备氨基嘧啶衍生物的方法 | |
| CN115010638A (zh) | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 | |
| CN106748884B (zh) | 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 | |
| CN105254650A (zh) | 抗菌药物头孢西丁酸的合成方法 | |
| CN104926806B (zh) | 一种合成拉米夫定中间体的方法 | |
| WO2005077958A1 (en) | Resolution of racemates of methyl alpha-5-[4,5,6,7-tetrahydro[3,2-c]thienopyridyl]-(2-chlorophenyl)acetate | |
| CN115124506B (zh) | 一种消化系统用药的制备方法 | |
| CN108586450A (zh) | 一种胆碱m受体抗结剂的重结晶纯化方法 | |
| EP3260442A1 (en) | Process for preparation of optically pure n-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives | |
| CN102977115B (zh) | 普拉格雷游离碱的合成新方法 | |
| CN113372344B (zh) | 一种氯代六元含氮杂环并咪唑类化合物的合成方法 | |
| CN111848647B (zh) | 甲基四氢吡啶并噻唑类活性化合物及其制备方法和应用 | |
| JPS59116285A (ja) | １５−ハロ−ｅ−ホモエブルナン誘導体およびその製造方法 | |
| CN108558862B (zh) | 一种抗白血病癌细胞活性分子的合成方法和中间体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |