JPS59116285A - １５−ハロ−ｅ−ホモエブルナン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
１５−ハロ−ｅ−ホモエブルナン誘導体およびその製造方法Info
- Publication number
- JPS59116285A JPS59116285A JP58120151A JP12015183A JPS59116285A JP S59116285 A JPS59116285 A JP S59116285A JP 58120151 A JP58120151 A JP 58120151A JP 12015183 A JP12015183 A JP 12015183A JP S59116285 A JPS59116285 A JP S59116285A
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- Japan
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- general formula
- mixture
- epimer
- epimers
- acid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（■１）
〔上記式（１■）において、Ｘｌは水素もしくはハロヶ
゛ンを表わし、ＲはＣ１−６アルキル基であり ｘ２は
ハロケ゛ンである〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性々１５−ハロー
Ｅ−ホモエグルナン誘的体験らひにそれらの１５位のエ
ピマーおよびそれらの酸付加塩ならびにこれらの化合物
の製造方法に関する。
゛ンを表わし、ＲはＣ１−６アルキル基であり ｘ２は
ハロケ゛ンである〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性々１５−ハロー
Ｅ−ホモエグルナン誘的体験らひにそれらの１５位のエ
ピマーおよびそれらの酸付加塩ならびにこれらの化合物
の製造方法に関する。
本発明に」：れば、一般式（ＩＩ）
〔上記式（ＩＩ）において、Ｒ及びＸｌは前述の通りで
ある〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性な１５−ヒドロ
キシ−Ｅ−ホモエブルナン誘導体またはその１５位のエ
ピマーを、場合によっては個々の対掌体に分離し目４つ
／または分割した後に、ハロゲン原子で処理し、そしで
；得られた一般式（Ｉ［Ｉ、）〔上記式（■１）におい
て、Ｒ及びＸ は前述の通りであり ｘ２はハロヶ゛ン
を表わす〕 で表ワされる１５−ハローＥ−ホモエプルナン誘導体を
、所望ならば、個々の対掌体に分離し且ヅ丑たは分割し
、且つ／またはそれらの１５位のエピマーを分離し、且
つ／捷たはそれらの酸付加塩に変換する。
ある〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性な１５−ヒドロ
キシ−Ｅ−ホモエブルナン誘導体またはその１５位のエ
ピマーを、場合によっては個々の対掌体に分離し目４つ
／または分割した後に、ハロゲン原子で処理し、そしで
；得られた一般式（Ｉ［Ｉ、）〔上記式（■１）におい
て、Ｒ及びＸ は前述の通りであり ｘ２はハロヶ゛ン
を表わす〕 で表ワされる１５−ハローＥ−ホモエプルナン誘導体を
、所望ならば、個々の対掌体に分離し且ヅ丑たは分割し
、且つ／またはそれらの１５位のエピマーを分離し、且
つ／捷たはそれらの酸付加塩に変換する。
一般式中のＸｌがハロゲン原子である場合には、Ｘｌは
弗素、塩素、臭素またはヨウ素であることができる。Ｒ
がＣ１−６アルキル基である場合には、Ｃ１−６アルキ
ル基としてはメチル、エチル、ｎ〜グロビル、イソグロ
ビル、ｎ−ブチル、ｊｅｒｔ−ブチル及Ｕ’ｒツブチル
基のような直鎖及び分枝アルキル基を挙けることができ
る。
弗素、塩素、臭素またはヨウ素であることができる。Ｒ
がＣ１−６アルキル基である場合には、Ｃ１−６アルキ
ル基としてはメチル、エチル、ｎ〜グロビル、イソグロ
ビル、ｎ−ブチル、ｊｅｒｔ−ブチル及Ｕ’ｒツブチル
基のような直鎖及び分枝アルキル基を挙けることができ
る。
Ｘｌが水素であり且つＲがエチルである一般式（ＩＩ）
の出発物質及びその製造方法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎむ、１８０３（１９７７）に記載されている。置換基
Ｒとしてその他の低級アルキル基を含む誘導体はこれを
ｌ１ｊ１様表方法で調製できる。
の出発物質及びその製造方法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎむ、１８０３（１９７７）に記載されている。置換基
Ｒとしてその他の低級アルキル基を含む誘導体はこれを
ｌ１ｊ１様表方法で調製できる。
Ｘｌが９位もしくは１１位の・・ログン原子であυ旧つ
ＲがＣ４−。アルキルである一般式（ｎ）の出発物質は
新規な化合物であって、有用な生物学的作用を有する。
ＲがＣ４−。アルキルである一般式（ｎ）の出発物質は
新規な化合物であって、有用な生物学的作用を有する。
これらの化合物は、Ｘが水素であり且つＲが０１−６ア
ルキル基である一般式（ＩＩ）の対応する化合物をハロ
ケ゛ン化することによって調製できる。この方法は、我
々の同時係属出願であるノ・ンガリー国特許出願第ＲＩ
−７２１号にさらに詳細に示されている。Ｘが１０位の
ハロゲン原子であり且りＲが０１−６アルキル基である
一般式（ｎ）の化合物は、我々の同時係属出願であるノ
・ンガリー特許出願第ＲＩ−７２３号の明細書に記載の
方法に従って調製できる。
ルキル基である一般式（ＩＩ）の対応する化合物をハロ
ケ゛ン化することによって調製できる。この方法は、我
々の同時係属出願であるノ・ンガリー国特許出願第ＲＩ
−７２１号にさらに詳細に示されている。Ｘが１０位の
ハロゲン原子であり且りＲが０１−６アルキル基である
一般式（ｎ）の化合物は、我々の同時係属出願であるノ
・ンガリー特許出願第ＲＩ−７２３号の明細書に記載の
方法に従って調製できる。
一般式（ＩＩ）の化合物は、精製することなしに、前記
方法で形成された１５−エピマーの混合物として面接に
本発明方法に用いることができる。しがしなが呟 １５
エピマーの粗製混合物を最初に、ある程度のＡ青製を伴
ったエビ化工程に付し、そして任意の純粋なエピマーを
用いて本発明方法を実施することもできる。
方法で形成された１５−エピマーの混合物として面接に
本発明方法に用いることができる。しがしなが呟 １５
エピマーの粗製混合物を最初に、ある程度のＡ青製を伴
ったエビ化工程に付し、そして任意の純粋なエピマーを
用いて本発明方法を実施することもできる。
エビ化は、１５−エピマーの粗製混合物をメタノールか
ら再結晶することによって実施できる。
ら再結晶することによって実施できる。
この操作では所望でないエピマーの他に出発物質、中間
体及び分解生成物等のような他の夾雑物が同様に除去き
れるために、この操作は寸た精製操作としても役立つ。
体及び分解生成物等のような他の夾雑物が同様に除去き
れるために、この操作は寸た精製操作としても役立つ。
再結晶によって得られる固体生成物はエピマーの１つで
あり、他方のエピマーはｐ＋ｕ用Ｎｌ？’ｊり０７トグ
ラ７４− （ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｃｌａｙｅｒ ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ） 〔吸着剤： ／りカ
ケゞル；溶離剤：ベンゼンとメタノールとの１４：３混
合物〕によって母液から分離することができる。
あり、他方のエピマーはｐ＋ｕ用Ｎｌ？’ｊり０７トグ
ラ７４− （ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｃｌａｙｅｒ ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ） 〔吸着剤： ／りカ
ケゞル；溶離剤：ベンゼンとメタノールとの１４：３混
合物〕によって母液から分離することができる。
一般式（１１）で表わされるラセミ化及び光学活性な化
合物は本発明方法において等しく出発物質として用いる
ことができる。
合物は本発明方法において等しく出発物質として用いる
ことができる。
一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＩＩ）の勾応する
１５−ハロ誘導体に変換する場合には、アルコール性も
シフはフェノール性ヒドロキシ基をハロケ゛ンに替える
ことはできるが芳香環を同時にハロゲン化することのな
いハロケ゛ン化剤を用いる。これらのハロダン化剤とし
ては、たとえば、オキシ塩化燐、三塩化燐、五塩化燐、
塩化チオニル、五臭化燐、三臭化燐等のような燐もしく
は硫黄のハロケ゛ン化物及びオキシバロケ゛ン化物を童
げることができる。
１５−ハロ誘導体に変換する場合には、アルコール性も
シフはフェノール性ヒドロキシ基をハロケ゛ンに替える
ことはできるが芳香環を同時にハロゲン化することのな
いハロケ゛ン化剤を用いる。これらのハロダン化剤とし
ては、たとえば、オキシ塩化燐、三塩化燐、五塩化燐、
塩化チオニル、五臭化燐、三臭化燐等のような燐もしく
は硫黄のハロケ゛ン化物及びオキシバロケ゛ン化物を童
げることができる。
・・ロケ゛ン化は、不活性有機溶媒の存在下、好ましく
は置換もしくは未置換芳香族炭化水素中で実施する。好
丑しい溶媒としては、たとえば、クロロベンゼンを挙げ
ることができる。
は置換もしくは未置換芳香族炭化水素中で実施する。好
丑しい溶媒としては、たとえば、クロロベンゼンを挙げ
ることができる。
ハロケ゛ン化は、高温、好脣しくけ反応混合物の沸点に
おいで実施する。このような条件下においては、反応は
数時間以内で、好ましくは１乃至５時間以内で進行する
。
おいで実施する。このような条件下においては、反応は
数時間以内で、好ましくは１乃至５時間以内で進行する
。
このハロケ゛ン化工程で得られる一般式（ＩＩＩ）の化
合物もまた、対応する１５−エピマーの混合物である。
合物もまた、対応する１５−エピマーの混合物である。
次の合成工程において１５位の不整中心が除かれるので
、この工程では個々のエピマーを分離する必要はない。
、この工程では個々のエピマーを分離する必要はない。
しかしながら、これらのエピマーは異なるＲｆ値を有す
るので、Ｄ［望ならば、調製用薄層クロマトグラフィー
によって分離することができる。
るので、Ｄ［望ならば、調製用薄層クロマトグラフィー
によって分離することができる。
Ｘｌ及びＲが前述の通りであり且つＸ２が弗素、塩素、
臭素もしくはヨウ素のようなハロケ゛ンである一般式（
ｉｌｌ）の化合物は、新規な物質であって、それ自身生
物活性を有し、１だ、アポビンカミン酸ニブルエステル
、ビンカミン、１１−ブロモビンカミン等のような傑出
した薬理作用を有する化合物の調製に使用できる有用な
中間体である。
臭素もしくはヨウ素のようなハロケ゛ンである一般式（
ｉｌｌ）の化合物は、新規な物質であって、それ自身生
物活性を有し、１だ、アポビンカミン酸ニブルエステル
、ビンカミン、１１−ブロモビンカミン等のような傑出
した薬理作用を有する化合物の調製に使用できる有用な
中間体である。
たとえば、一般式（ＩＩＩ ）の化合物は酸の存在Ｆに
おいて亜硝酸アルカリと反応させることによって、一般
式 （上記式においてＲ及びＸｌは前述の通りである）に導
くことができ（特開昭５６−３２４７６）、この化合物
は、酸の存在下においてエタノールと反応せしめること
によって１工程でアポビンカミン酸エテルエステルに変
換できる（％公昭５３−１４７．１００号公報）。Ｘｌ
が臭素であり且っＲがエチルである一般式（１）の化合
物は、脱オキシム化しそして得られた化合物をアルコー
ルの存在下において塩基で処理することによって、■１
−グロモビンカミン誘導体に変換することができる（ド
イツ国特許出願公告公報第２，９２８，１８７号）。
おいて亜硝酸アルカリと反応させることによって、一般
式 （上記式においてＲ及びＸｌは前述の通りである）に導
くことができ（特開昭５６−３２４７６）、この化合物
は、酸の存在下においてエタノールと反応せしめること
によって１工程でアポビンカミン酸エテルエステルに変
換できる（％公昭５３−１４７．１００号公報）。Ｘｌ
が臭素であり且っＲがエチルである一般式（１）の化合
物は、脱オキシム化しそして得られた化合物をアルコー
ルの存在下において塩基で処理することによって、■１
−グロモビンカミン誘導体に変換することができる（ド
イツ国特許出願公告公報第２，９２８，１８７号）。
Ｘｌが臭素である一般式（１）の化合物は生物活性を有
する。
する。
所望ならば、一般式ａのの化合物をさらに適当に選択さ
れた溶媒からの再結晶のような精製工程に伺すこともで
きる。溶媒としては、たとえは、ジエチルエーテルのよ
うなジアルキルエーテルを用いることができる。
れた溶媒からの再結晶のような精製工程に伺すこともで
きる。溶媒としては、たとえは、ジエチルエーテルのよ
うなジアルキルエーテルを用いることができる。
一般式（ＩＩ）の化合物がラセミ体の場合、それ自体公
知の方法で分離又は分割することができるし、１５位の
エピマーの場合、それぞれの異性体を分回（してもよい
。
知の方法で分離又は分割することができるし、１５位の
エピマーの場合、それぞれの異性体を分回（してもよい
。
また、一般式（ｌ１１）を有する化合物の酸伺加塩を形
成するのに使用できる酸としては、たとえば、以下のも
のを挙げることができるコノ・ロケ゛ン化水素（たとえ
は、塩酸、臭化水素酸雪）、硫酸及び燐酸のような鉱酸
：巾、゛■凱酢り臥プロピオン削、修ｈｘ、り’Ｊコー
ル酸、マレイン酸、フマル階、コノ−り酸、酒石酸、ア
スコルビンムン、クエン酸、リンゴ酸、ザリチル酸、乳
ば、安息香酸及び桂皮酸のような有様カルゲン酸；メタ
ンスルホン酸のようナアルキルスルホンＣ％ ； ｐ
−トルエンスルホン畝のようなアリールスルホン酸；さ
らに、シクロへキシルスルホン酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、Ｎ−アセチルアス／やラギン酸、Ｎ−アセ
チルグルタミン酸等。
成するのに使用できる酸としては、たとえば、以下のも
のを挙げることができるコノ・ロケ゛ン化水素（たとえ
は、塩酸、臭化水素酸雪）、硫酸及び燐酸のような鉱酸
：巾、゛■凱酢り臥プロピオン削、修ｈｘ、り’Ｊコー
ル酸、マレイン酸、フマル階、コノ−り酸、酒石酸、ア
スコルビンムン、クエン酸、リンゴ酸、ザリチル酸、乳
ば、安息香酸及び桂皮酸のような有様カルゲン酸；メタ
ンスルホン酸のようナアルキルスルホンＣ％ ； ｐ
−トルエンスルホン畝のようなアリールスルホン酸；さ
らに、シクロへキシルスルホン酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、Ｎ−アセチルアス／やラギン酸、Ｎ−アセ
チルグルタミン酸等。
塩形成は、一般式（ｌ［［）で表わされるラセミ化もし
くは光学活性な塩基”Ｃ＋−６脂肪族アルコールのよう
な不活性溶媒中に溶解せしめ、そしてこの塩基溶液にＤ
［定の酸もしくはこの酸と前記不活性溶媒とから形成さ
れる溶液を、混合物がわずかに酸性（ｐＨ約５〜６）と
なるまで加えることによって、該不活性溶媒の存在下に
おいて行なうことができる。然る後に、分離した酸何加
塩をこの反応混合物から、たとえば、沖過によって単離
する。
くは光学活性な塩基”Ｃ＋−６脂肪族アルコールのよう
な不活性溶媒中に溶解せしめ、そしてこの塩基溶液にＤ
［定の酸もしくはこの酸と前記不活性溶媒とから形成さ
れる溶液を、混合物がわずかに酸性（ｐＨ約５〜６）と
なるまで加えることによって、該不活性溶媒の存在下に
おいて行なうことができる。然る後に、分離した酸何加
塩をこの反応混合物から、たとえば、沖過によって単離
する。
本発明によれば、目的物質を同定し易い形態で調製する
ことができる。分析データ、すなわち、この化合物の■
Ｒス４クトル及び質量スークトルは、選定されたＷ＋造
と一致している。
ことができる。分析データ、すなわち、この化合物の■
Ｒス４クトル及び質量スークトルは、選定されたＷ＋造
と一致している。
本発明を以下の実施例についてさらに詳細に説明するが
、これらは本発明を何ら限定するものではない。
、これらは本発明を何ら限定するものではない。
実施例１
（ト）−３（Ｓ） 、 １７（Ｓ）−１４−オキノー１
５−ヒドロ千シーＥ−ホモエブルナン（１５エピマーの
混合物）４，２０ｇ（１３ミリモル）、クロロベンゼン
ｌｏｏｍ／及びオキシ塩化燐４．２．！ｉ’の混合物ｆ
：３時間、攪拌しながら還流させた。反応混合物を冷却
し、攪拌しながら氷水１００＃で稀釈し、そして５％炭
酸ナトリウム水溶液で得られた混合物のＰＨを８．５に
調製した。この混合物を分液痛斗中に注入し、よく振盪
し、そして相を分＾１１させた。下層ケ取出し、上層を
ジクロロメタン各５Ｑｍ／で２回抽出した。有機溶液を
合併し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして
ｐ液を減圧乍において蒸発乾固せしめた。目的化合物３
．５０．９が残留物として得られた。この物質は、Ａ″
ａ製ぜずに次の合成工程に用いることができる。
５−ヒドロ千シーＥ−ホモエブルナン（１５エピマーの
混合物）４，２０ｇ（１３ミリモル）、クロロベンゼン
ｌｏｏｍ／及びオキシ塩化燐４．２．！ｉ’の混合物ｆ
：３時間、攪拌しながら還流させた。反応混合物を冷却
し、攪拌しながら氷水１００＃で稀釈し、そして５％炭
酸ナトリウム水溶液で得られた混合物のＰＨを８．５に
調製した。この混合物を分液痛斗中に注入し、よく振盪
し、そして相を分＾１１させた。下層ケ取出し、上層を
ジクロロメタン各５Ｑｍ／で２回抽出した。有機溶液を
合併し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして
ｐ液を減圧乍において蒸発乾固せしめた。目的化合物３
．５０．９が残留物として得られた。この物質は、Ａ″
ａ製ぜずに次の合成工程に用いることができる。
収率：８１％；融点：１４０〜１５２℃。
和製生成物を自製用薄層クロマトグラフィー（吸着剤：
ＫＧ−ＰＦ２５４＋５５６グレードンリカグル；溶媒：
ベンゼンとメタノールとの１４：３混合物；溶離剤：ア
セトン）にかけたところ、互いに立体異性体である２つ
の塩素化合物を分離することができた。
ＫＧ−ＰＦ２５４＋５５６グレードンリカグル；溶媒：
ベンゼンとメタノールとの１４：３混合物；溶離剤：ア
セトン）にかけたところ、互いに立体異性体である２つ
の塩素化合物を分離することができた。
Ｒｆ値の高い方の異性体は１５５℃で溶解した（メタノ
ールから再結晶後）。ＩＲ（ＫＢｒ） ：１７００Ｃｒ
ｎ （ラクタムＣＯ）。
ールから再結晶後）。ＩＲ（ＫＢｒ） ：１７００Ｃｒ
ｎ （ラクタムＣＯ）。
）ｓ邦ス波りトル、ｒｒＩ／ｅ（％） ； ３．４２
（Ｍ＋、１００）。
（Ｍ＋、１００）。
２７９ （２６）、２５２ （３７）、２５１ （２１
）、２５０（１７）、２４９（４８）、２３７（１３）
、２２３（１３）。
）、２５０（１７）、２４９（４８）、２３７（１３）
、２２３（１３）。
１９４（１６）、１８０（２７）、１６９（２７）。
Ｒｆ値が仙い方の異性体は１４２℃で溶解する（メタノ
ールから再結晶後）。ＩＲ（ＫＢｒ ）： １７２０ｃ
ｒｎ（ラクタムＣＯ）。
ールから再結晶後）。ＩＲ（ＫＢｒ ）： １７２０ｃ
ｒｎ（ラクタムＣＯ）。
餉量スペクトル、 ｍ／ｅ （％） ： ３４２ （Ｍ
”、 ７１）。
”、 ７１）。
３０７（６３）、３０８（１００）、２８０（２２）、
２５２（４５）、２４９（３４）、２２３（１８）、１
６９（２０）。
２５２（４５）、２４９（３４）、２２３（１８）、１
６９（２０）。
〔α几−＋６３３°（ｃ＝１．０１％、クロロホルム中
）。
）。
以１゛虻日
参考例１
（→−３（Ｓ） 、 １７（Ｓ） −１４−オキソ−１
５−クロロ−Ｅ−ホモエブルナン（実施例１に記載の方
法に従って調製された１５−エピマーの混合物）０．２
０ｇ（０，５８ミリモル）を酢酸４ｍｌ中に溶解せしめ
た。
５−クロロ−Ｅ−ホモエブルナン（実施例１に記載の方
法に従って調製された１５−エピマーの混合物）０．２
０ｇ（０，５８ミリモル）を酢酸４ｍｌ中に溶解せしめ
た。
この溶液を水１Ｍで稀釈し、そしてこの攪拌された混合
物に室温において亜硝酸ナトリウム（１，２ｇ）の水（
４ｍｌ）溶液を滴加した。得られた溶液を室温に２４時
間放置した。然る後に、氷冷しなから濃アンモニア水で
混付物の声を９に調整し、そして得られたアルカリ性混
合物をジクロロメタン各５Ｍで３回抽出した。ジクロロ
メタン溶液を合併し、無水硫酸マグネ／ラム上で乾燥し
、濾過し、そしてＰ液を減圧下において蒸発乾固せしめ
た。
物に室温において亜硝酸ナトリウム（１，２ｇ）の水（
４ｍｌ）溶液を滴加した。得られた溶液を室温に２４時
間放置した。然る後に、氷冷しなから濃アンモニア水で
混付物の声を９に調整し、そして得られたアルカリ性混
合物をジクロロメタン各５Ｍで３回抽出した。ジクロロ
メタン溶液を合併し、無水硫酸マグネ／ラム上で乾燥し
、濾過し、そしてＰ液を減圧下において蒸発乾固せしめ
た。
直さ０．１９９の油状残留物を調製用薄層クロマトグラ
フィー（吸着剤：ＫＧ−ＰＦ２５４＋３６６グレードシ
リカグル；溶媒：ベンゼンとメタノールとの１４＝３混
合物；溶離剤ニジクロロメタンとメタノールとの２０＝
５混合物）にかけることによって精製した。出発物質の
Ｒ２値は目的化合物のＲｆ値よシも高かった。溶出液を
蒸発せしめて、目的化合物０．１３ｇ（６８チ）を得た
。
フィー（吸着剤：ＫＧ−ＰＦ２５４＋３６６グレードシ
リカグル；溶媒：ベンゼンとメタノールとの１４＝３混
合物；溶離剤ニジクロロメタンとメタノールとの２０＝
５混合物）にかけることによって精製した。出発物質の
Ｒ２値は目的化合物のＲｆ値よシも高かった。溶出液を
蒸発せしめて、目的化合物０．１３ｇ（６８チ）を得た
。
融点：１９０℃（エーテルから再結晶後）。
〔α几０＝＋６１’ （ｃｍ１ ％ 、ジクロロメタン
中）。
中）。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３２００（ＯＩ■）、１７０５（ラ
クタムＣｏ）、１６４２（Ｃ＝Ｎ）ｃｒｎ ０分析 計算値〔Ｃ２ｏＨ２３Ｎ５０２（分子ｉ：３３７．４）
として〕：Ｃ＝７１．１９％、■＝６゜８７％、Ｎ＝１
２．４５％；実測値：Ｃ＝７１．３０俤、Ｈ＝６．６０
チ、 Ｎ＝１２．６５チ。
クタムＣｏ）、１６４２（Ｃ＝Ｎ）ｃｒｎ ０分析 計算値〔Ｃ２ｏＨ２３Ｎ５０２（分子ｉ：３３７．４）
として〕：Ｃ＝７１．１９％、■＝６゜８７％、Ｎ＝１
２．４５％；実測値：Ｃ＝７１．３０俤、Ｈ＝６．６０
チ、 Ｎ＝１２．６５チ。
塩酸塩を調製するだめに、前述のようにして得られた遊
離塩基０．１：ｌをメタノール１Ｎ中に溶解せしめ、こ
の溶液をメタノール性塩酸でＰＨ５まで酸性化し、そし
て分離した塩を戸別及び乾燥した。その結果、塩酸塩０
．１：ｌが得られた。
離塩基０．１：ｌをメタノール１Ｎ中に溶解せしめ、こ
の溶液をメタノール性塩酸でＰＨ５まで酸性化し、そし
て分離した塩を戸別及び乾燥した。その結果、塩酸塩０
．１：ｌが得られた。
融点：２５６〜２５７℃（メタノールから再結晶後）。
実施例２
（＋） −３（ｓ） 、 １７（Ｓ） −１１−プロモ
ー１４−オキソ−１５−クロロ−Ｅ−ホモエブルナン（
１５−エピマーの混合物 攪拌された（→−３（Ｓ） 、 １７（Ｓ） −１１−
ブロモ−１４−オキソ−１５−ヒドロキシ−Ｅ−ホモエ
ブルナン（］、Ｓエピマーの混合物） ［１，ｏｏｇ
（２，４８ミリモル）〕のクロロベンゼン（１９ｍｌ
） 中ｇ液ニ、オキ／塩化燐（０，ｓｓ、９）のクロロ
ベンゼン（１ｍ、ｌ ）中性液を加え、そして得られた
混合物を２時間還流させ／こ。氷冷しながら反応混合物
を５チ炭１峻ナトリウム水溶液］、５ＩｎＩ！と一緒に
振帰し、下層である有機相を分離した。アルカリ性水相
をジクロロメタンとメタノールとの９９：１の混ば物各
１Ｏ１ｎｌで３回抽出した。有機相＋Ｃ台υ［し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、済過し、そしてＰ液を減
圧下において蒸発乾固せしめブζ。その結果、油状物質
］、、 ００ ｇが得られ７’Ｃｏこれ？ｉ１．５−エ
ピマーの混合物であって、精製せずに次の合成工程に用
いることができる。
ー１４−オキソ−１５−クロロ−Ｅ−ホモエブルナン（
１５−エピマーの混合物 攪拌された（→−３（Ｓ） 、 １７（Ｓ） −１１−
ブロモ−１４−オキソ−１５−ヒドロキシ−Ｅ−ホモエ
ブルナン（］、Ｓエピマーの混合物） ［１，ｏｏｇ
（２，４８ミリモル）〕のクロロベンゼン（１９ｍｌ
） 中ｇ液ニ、オキ／塩化燐（０，ｓｓ、９）のクロロ
ベンゼン（１ｍ、ｌ ）中性液を加え、そして得られた
混合物を２時間還流させ／こ。氷冷しながら反応混合物
を５チ炭１峻ナトリウム水溶液］、５ＩｎＩ！と一緒に
振帰し、下層である有機相を分離した。アルカリ性水相
をジクロロメタンとメタノールとの９９：１の混ば物各
１Ｏ１ｎｌで３回抽出した。有機相＋Ｃ台υ［し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、済過し、そしてＰ液を減
圧下において蒸発乾固せしめブζ。その結果、油状物質
］、、 ００ ｇが得られ７’Ｃｏこれ？ｉ１．５−エ
ピマーの混合物であって、精製せずに次の合成工程に用
いることができる。
１５−エピマーの混合物を調製用薄層クロマトグラフィ
ー（吸着剤：ＫＧ−ＰＦ２５４＋３６６グレードンリカ
グル；溶媒：ベンゼンとメタノールとの１４；３混合物
；浴離剤：アセトンとジクロロメタンとの２：１混合物
）にかけることによって個々の異性体を分離した。
ー（吸着剤：ＫＧ−ＰＦ２５４＋３６６グレードンリカ
グル；溶媒：ベンゼンとメタノールとの１４；３混合物
；浴離剤：アセトンとジクロロメタンとの２：１混合物
）にかけることによって個々の異性体を分離した。
その結果、Ｒ８値が低い方の異性体０．３２７（３０，
５％）が得られた。
５％）が得られた。
融点＝２１５〜２１６℃（エタノールから再結晶後）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １７０５ ｃｍ−’ （ラクタム
ｃｏ ）。
ｃｏ ）。
分析
計算値〔Ｃ２ｏＨ２２Ｎ２ｏＢｒｃｌ（分子ｔ ： ４
２１．７７）として）： Ｃ＝５６．９５俤、 Ｎ＝６
．６４％、Ｈ＝５．２５％；実測値：Ｃ＝５６．７０チ
、Ｎ＝６．４５チ、Ｈ＝５．３５係。〔α〕計＝＋５５
．６°（ｃｍ１．０２４％、クロロホルム中）。
２１．７７）として）： Ｃ＝５６．９５俤、 Ｎ＝６
．６４％、Ｈ＝５．２５％；実測値：Ｃ＝５６．７０チ
、Ｎ＝６．４５チ、Ｈ＝５．３５係。〔α〕計＝＋５５
．６°（ｃｍ１．０２４％、クロロホルム中）。
前記分離操作によって、Ｒｆ値が高い方の異性体（異性
体ｒＢＪ）０．４５．！ｉ’（４３％）が油状物質とし
て得られた。この物質をメタノール性塩酸で処理し、そ
して得られた塩酸塩をアセトンから結晶化した。この塩
酸塩は２６９℃において分解しながら融解した。
体ｒＢＪ）０．４５．！ｉ’（４３％）が油状物質とし
て得られた。この物質をメタノール性塩酸で処理し、そ
して得られた塩酸塩をアセトンから結晶化した。この塩
酸塩は２６９℃において分解しながら融解した。
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １７０５ｃｒｎ−’ （ラクタム
ｃｏ ）。
ｃｏ ）。
分析
計痒値〔Ｃ２ｏＩ（２５Ｎ２０ＢｒＣ４２（分子量：４
５８．２３）として） ： Ｃ＝５２．４１チ、Ｈ＝５
．０５ヴ、 Ｎ＝６．１１チ：実測値：Ｃ＝５２．３４
％、 Ｈ＝５．２７ ｑｂ、 Ｎ＝６．２０係。
５８．２３）として） ： Ｃ＝５２．４１チ、Ｈ＝５
．０５ヴ、 Ｎ＝６．１１チ：実測値：Ｃ＝５２．３４
％、 Ｈ＝５．２７ ｑｂ、 Ｎ＝６．２０係。
〔α〕乙５＝００（ｃ−１，０５チ、ジクロロメタン中
）。
）。
参考例２
（＋） −３（Ｓ） 、 １７（Ｓ）−１１−プロモー
１４−オキソ−１５−クロロ−Ｅ−ホモエブルナン（実
姉例２に記載の方法に従って調製された１５−エピマー
の混合物） ０．５ （１（１，１８ミリモル）を氷酢
酸１１ｍ１中に溶解せしめ、室温においてこの４Ｗ、拌
混合物に亜硝酸ナトリウム（２，７０ｇ）の水（９ｍｌ
）溶液を満願し、そして得られた混合物を室温に３０
時間放置した。然る後に、この混合物を氷水２０９中に
注入し、濃アンモニア水で混合物のｐｌ（を９に調整し
、そしてこのアルカリ溶液をジクロロメタン各１０ｄで
３回抽出した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、そして炉液を蒸発せしめた。重さ
０．５０ｇの油状残留物を調製用薄層クロマトグラフィ
ー（吸着、剤：ＫＧ”２５４＋３６６グレードシリカケ
躯；溶媒、ベンゼンとメタノールとの１４：３の混合物
；溶離剤；ジクロロメタンとメタノールとの２０：４の
混合物）にかけることによって精製した。出発物質のＲ
４値は最終生成物のＲ４値よりも高かった。
１４−オキソ−１５−クロロ−Ｅ−ホモエブルナン（実
姉例２に記載の方法に従って調製された１５−エピマー
の混合物） ０．５ （１（１，１８ミリモル）を氷酢
酸１１ｍ１中に溶解せしめ、室温においてこの４Ｗ、拌
混合物に亜硝酸ナトリウム（２，７０ｇ）の水（９ｍｌ
）溶液を満願し、そして得られた混合物を室温に３０
時間放置した。然る後に、この混合物を氷水２０９中に
注入し、濃アンモニア水で混合物のｐｌ（を９に調整し
、そしてこのアルカリ溶液をジクロロメタン各１０ｄで
３回抽出した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、そして炉液を蒸発せしめた。重さ
０．５０ｇの油状残留物を調製用薄層クロマトグラフィ
ー（吸着、剤：ＫＧ”２５４＋３６６グレードシリカケ
躯；溶媒、ベンゼンとメタノールとの１４：３の混合物
；溶離剤；ジクロロメタンとメタノールとの２０：４の
混合物）にかけることによって精製した。出発物質のＲ
４値は最終生成物のＲ４値よりも高かった。
目的化合物０．３２９ （６０，５％）が油状物質とし
てイ１られた。この物質をメタノール性塩酸で処理して
、対応する塩酸塩を結晶質固体として得だ。
てイ１られた。この物質をメタノール性塩酸で処理して
、対応する塩酸塩を結晶質固体として得だ。
融点：２３５〜２３６℃（メタノールから）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６０（ＯＨ）、１７１０（ラクタ
ムＣｏ）、１６２２（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ 。
ムＣｏ）、１６２２（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ 。
質量スペクトル、 ｍ／ｅ（％） ：４１５ （Ｍ４−
、６２ ）。
、６２ ）。
〔α）ｆｉ５＝＋４４．９°（ｃｍ１．１０チ、ジメチ
ルホルムアミド中）。
ルホルムアミド中）。
実施例３
Ｅ−ボモエプルナン（１５−エピマーのｉ合物）（＋）
−３（Ｓ） 、 １７（Ｓ） −１４−オキソ−１５
−ヒドロキシーＥ−ホモエブルナン（１５−エピマーの
混合物）２．００．ｐ、クロロベンゼン５０ｍ１および
三塩化燐３．０９からなる混合物を５時間（Ｗ拌しなが
ら還流した。反応混合物を冷却し、捨拌下に氷水１００
ｇで稀釈し、次いで、５係炭酸ナトリウム水溶液を用い
て、得られた混合物のＰｌ−１を８５に調節した。混合
物を分液漏斗に注入し、十分に撮馴し、相分離せしめた
。下相を分離し、次いで、１６回２０Ｉｎｌのジクロロ
メタンを用いて上相（水相）を２回抽出した。有機相を
來め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、Ｐ液を減
圧［ニーに蒸発乾固した。残留物として標記化合物０．
７ｇを得た。この化合物はなんら精製することなく、次
の合成］二程に導くことができた。この化合物は、クロ
マトグラフィーにより、実施例１で得た化合物と同一で
あることが判明した。
−３（Ｓ） 、 １７（Ｓ） −１４−オキソ−１５
−ヒドロキシーＥ−ホモエブルナン（１５−エピマーの
混合物）２．００．ｐ、クロロベンゼン５０ｍ１および
三塩化燐３．０９からなる混合物を５時間（Ｗ拌しなが
ら還流した。反応混合物を冷却し、捨拌下に氷水１００
ｇで稀釈し、次いで、５係炭酸ナトリウム水溶液を用い
て、得られた混合物のＰｌ−１を８５に調節した。混合
物を分液漏斗に注入し、十分に撮馴し、相分離せしめた
。下相を分離し、次いで、１６回２０Ｉｎｌのジクロロ
メタンを用いて上相（水相）を２回抽出した。有機相を
來め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、Ｐ液を減
圧［ニーに蒸発乾固した。残留物として標記化合物０．
７ｇを得た。この化合物はなんら精製することなく、次
の合成］二程に導くことができた。この化合物は、クロ
マトグラフィーにより、実施例１で得た化合物と同一で
あることが判明した。
実施例４
Ｅ−ホモエプルナン（１５−エピマーの混合物）（＋）
−３（Ｓ） 、 １７（Ｓ）−１４−オキソ−１５−ヒ
ドロキシ−Ｅ−ホモエブルナン（１５−エピマーの混合
物）２０ｇ、クロロベンゼン５０ｍ１および五塩化燐２
．０ｇからなる混合物を２時間攪拌しながら還流した。
−３（Ｓ） 、 １７（Ｓ）−１４−オキソ−１５−ヒ
ドロキシ−Ｅ−ホモエブルナン（１５−エピマーの混合
物）２０ｇ、クロロベンゼン５０ｍ１および五塩化燐２
．０ｇからなる混合物を２時間攪拌しながら還流した。
反応混合物を冷却し、攪拌下に氷水１００．９で稀釈し
、次いで、５ヂ炭酸すｌ−ＩＪウム水溶液を用いて、得
られた混合物のＰＨを８，５に調節した。混合物を分液
漏斗に注入し、十分振盪し、相分離せしめた。下相を分
離し、次いで、毎回２０１ｎｌのジクロロメタンを用い
て上相（水相）を２回抽出した。有機相を集め、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、次いでろ液を減圧下に
蒸発乾固した。残留物として標記化合物１．、１ｇを得
た。
、次いで、５ヂ炭酸すｌ−ＩＪウム水溶液を用いて、得
られた混合物のＰＨを８，５に調節した。混合物を分液
漏斗に注入し、十分振盪し、相分離せしめた。下相を分
離し、次いで、毎回２０１ｎｌのジクロロメタンを用い
て上相（水相）を２回抽出した。有機相を集め、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、次いでろ液を減圧下に
蒸発乾固した。残留物として標記化合物１．、１ｇを得
た。
この化合物はなんら精製することなく次の合成１稈へ導
くことができた。この化合物は、クロマトグラフィーに
よυ、実施例１で得た化合物と同一であることが判明し
た。
くことができた。この化合物は、クロマトグラフィーに
よυ、実施例１で得た化合物と同一であることが判明し
た。
以−トゆＴＵＢ
ハンガリー国ブダペスト１２セン
ドル・ウツツア１８
＠発 明 者 ティボー・ケベ
ハンガリー国ブダペスト１１ケメ
ネス・ウツツア６
■発 明 者 フエレンク・ドレクスラーハンガリー国
ブダペス１−２０マル クス・ケー・ウツツア５８ ９０９−
ブダペス１−２０マル クス・ケー・ウツツア５８ ９０９−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ＩＩＩ ） 〔上記式（ｆｆｌ）において、Ｘｌは水素もしくはノ・
ロケ゛ンを表わし、ＲＩｉＣｌ−６アルキル基であり、
Ｘ はハロゲンである〕 で六わされるラセミ化もしくは光学活性な１５−ハロー
Ｅ−ホモエグルナン肪導体ならびにそれらの１５位のエ
ピマーおよびそれらの酸付加塩。 ２、 （＋−）−３（Ｓ）、 １７（Ｓ）−１１−ブ
ロモ−１４−オキソ−１５−クロロ−Ｅ−ホモエプルナ
ンまたはその１５−エピマーである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ３、一般式（ＩＩＩ） 〔上記式（ＩＩＩ）において Ｘｌは水素または／・ロ
グンを表わし、ＲはＣ１−６アルキル基であシ、Ｘはノ
・ログンである〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性な１５−ハロー
Ｅ−ホモエグルナン誘導体ならびにそれらの１５位のエ
ピマーおよびそれらの配付力Ｉｌ塩の製造方法において
、 一般式（ｎ） 〔上記式（１１）において、Ｒ及びＸｌは前述の通りで
ある〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性なｉｓ−ヒドロ
キシ−Ｅ−ホモエグルナン誘６体′＊たハエ５位のエピ
マーを、場合によっては個々の対掌体に分陥し且つ／址
たけ分割し／こ後に、ハロゲン原子で処理し、そしてＤ
［望ならばさらに、得られた一般式（用）の化合物をそ
の酸付加塩に変壊し、分割し丁］つ／または１５−エピ
マーを分肉１＃すること全特徴とするラセミ化もしくは
光学活性な１５−・・ローＥ−ホモエプルナン誘漕体ま
たはそれらの１５位のエピマーあるいはそれらの酸イ旧
ノ１１塙の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU719 | 1979-07-13 | ||
| HU79RI719A HU180927B (en) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59116285A true JPS59116285A (ja) | 1984-07-05 |
| JPH0227994B2 JPH0227994B2 (ja) | 1990-06-20 |
Family
ID=11001102
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55094575A Expired JPS595595B2 (ja) | 1979-07-13 | 1980-07-12 | １５−ヒドロキシイミノ−ｅ−ホモエブルナン誘導体の製造方法 |
| JP58120151A Granted JPS59116285A (ja) | 1979-07-13 | 1983-07-01 | １５−ハロ−ｅ−ホモエブルナン誘導体およびその製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55094575A Expired JPS595595B2 (ja) | 1979-07-13 | 1980-07-12 | １５−ヒドロキシイミノ−ｅ−ホモエブルナン誘導体の製造方法 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4314939A (ja) |
| JP (2) | JPS595595B2 (ja) |
| AT (1) | AT375939B (ja) |
| AU (1) | AU534308B2 (ja) |
| BE (1) | BE884228A (ja) |
| CA (1) | CA1137083A (ja) |
| CH (1) | CH644122A5 (ja) |
| DE (1) | DE3026602A1 (ja) |
| DK (1) | DK156574C (ja) |
| ES (1) | ES8106727A1 (ja) |
| FI (1) | FI70020C (ja) |
| FR (1) | FR2460951A1 (ja) |
| GB (1) | GB2055368B (ja) |
| HU (1) | HU180927B (ja) |
| IL (1) | IL60445A (ja) |
| IT (1) | IT1132528B (ja) |
| NL (1) | NL8003822A (ja) |
| NO (1) | NO802101L (ja) |
| NZ (1) | NZ194316A (ja) |
| PH (1) | PH15654A (ja) |
| SE (1) | SE438504B (ja) |
| SU (1) | SU982541A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA803952B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU181496B (en) * | 1979-08-13 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes |
| HU182411B (en) * | 1981-11-03 | 1984-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing eburnamonine derivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
| HU185172B (en) * | 1981-12-30 | 1984-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of hydroxy-imino-e-homo-eburnanes |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180514B (hu) * | 1977-05-26 | 1983-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Eljárás apovinkaminsav-észterek, illetve vinkaminsav-észterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására |
| HU180928B (en) * | 1979-08-06 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new brominated 15-hydroxy-e-homo-eburane derivatives |
| HU181496B (en) * | 1979-08-13 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes |
-
1979
- 1979-07-13 HU HU79RI719A patent/HU180927B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
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- 1980-07-01 ZA ZA00803952A patent/ZA803952B/xx unknown
- 1980-07-02 NL NL8003822A patent/NL8003822A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-07 FI FI802175A patent/FI70020C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-09 PH PH24262A patent/PH15654A/en unknown
- 1980-07-09 BE BE1/9892A patent/BE884228A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-10 FR FR8015361A patent/FR2460951A1/fr active Granted
- 1980-07-10 AT AT0358880A patent/AT375939B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-10 GB GB8022561A patent/GB2055368B/en not_active Expired
- 1980-07-11 CA CA000355991A patent/CA1137083A/en not_active Expired
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-
1983
- 1983-07-01 JP JP58120151A patent/JPS59116285A/ja active Granted
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