NL8003822A - Werkwijze voor de bereiding van eburnaanderivaten. - Google Patents

Description

a ίΐ!] 4 Q 'O r) W V 'W \j 'W Sara ·&} -1- 21380/Vk/mv

Aanvrager: Richter Gedeon Vegyészeti Gyir R.T.,Budapest, Hongarije.

Korte aanduiding: Werkwijze voor de bereiding van eburnaanderivaten.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding 5 van eburnaanderivaten met name 15-hydroxyimino-E-homoebumaanderivaten.

De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van nieuwe ebumaanderivaten die als tussenproduct kunnen worden gebruikt voor de bereiding van 15-hydroxyimino-E-homoeburnaanderivaten, welke tussen-producten eveneens biologisch actief zijn gebleken. Ook heeft de uitvin-10 ding betrekking op farmaceutische samenstellingen op basis van de nieuwe eb *naanderivaten.

Mesr in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van 15-hydroxyimino-E-homoebumaanderi vaten met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij X waterstof is of een 15 halogeenaioom en R een alkylgroep is met 1-6 koolstofatomen evenals de zure additiezouten hiervan en de optisch actieve derivaten.

De verbindingen met algemene formule 1, zijn waardevolle tussen- producten die toegepast kunnen worden bij de bereiding van verbindingen met voortreffelijke farmacologische werkingen zoals apovincaminezure 20 ethylester, vincamine, 11-broomvincamine en dergelijke. De verbindingen met algemene formule 1, waarbij X waterstof is en R is een ethylgroep kunnen worden omgezet tot apovincaminezure ethylester in een enkelvoudige stap door deze verbindingen te dooi reageren met ethanol,in aanwezigheid van een zuur, zoals aangegeven in de Japanse octrooiaanvrage 53-147.100.

25 De verbindingen met algemene foraule 1, waarbij X."* broom voorstelt en R een ethylgroep is kunnen worden omgezet tot 11-broomvincaminederivaat door deze verbindingen te onderwerpen aan een deoxynering en de verkregen verbindingen te doen reageren met een base in aanwezigheid van een alko-hol, welke werkwijze is aangegeven in de Duitse octrooiaanvrage 2.928.187.

30 De verbindingen met algemene formule 1, waarbij X^ broom voorstelt zijn biologisch actief.

Wanneer X^ de betekenis heeft van een halogeenatoom in verbindingen met algemene formule 1, kan dit fluor, chloor, broom of jodium zijn. Van de alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen, weergegeven door R kan gesteld 35 worden dat dit rechte of vertakte alkylgroepen kunnen zijn zoals methyl., ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl en isobutylgroepen. De verbindingen met algemene formule 1 waarbij X is waterstof en fi is een ethylgroep zijn beschreven in het Hongaarse octrooischrtft 163.769 en 800 3 8 22 1! -2- 21380/Vk/mv wel als tussenproduct voor de bereiding van biologisch actieve verbindingen. Volgens dit octrooischrift worden deze verbindingen bereid door het gesubstitueerde 1-methoxycarbonylethyloctahydrochinolisine te onderwerpen aan een ringsluiting in aanwezigheid van een sterke base zoals een alkali-5 hydride of een alkaliamide en het ni tros eren van de verkregen oxoebumaan-derivaat met een alkylnitriet in aanwezigheid van een sterke base zoals een alkalihydride. Deze werkwijze heeft echter een aantal nadelen, met name wanneer deze werkwijze op grote schaal moet worden uitgevoerd. Een voorwaarde voor het goed uitvoeren van de reactie met alkalihydriden en 10 alkaliamiden is dat water volledig wordt uitgesloten, hetgeen een aantal problemen inhoudt en een zorgvuldige behandeling vereist, waarbij dan toch nog een aantal fouten kunnen optreden. De alkylnitrieten die toegepast worden bij het nitroseren zijn schadelijk voor de gezondheid waardoor specifieke voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen tijdens 15 het gebruik hiervan.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt hierdoor gekenmerkt, dat a) een racemisch of optisch actief 15-hydroxy-E-homoeburnaanderi- vaat met algemene formule 2,waarbij R en X dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven in reactie wordt gebracht, eventueel na afscheiden 20 van de afzonderlijke enantiomeren en/of scheiding van optische antipoden met een halogeneringsmiddel ai het verkregen racemisch of optisch actief 15-halo-E-homoebumaanderivaat met algemene formule 3, waarbij 1 2 R en X dezelfde betekenis hebben zoals boven is aan gegeven en X dezelfde betekenis heeft van halogeen ^ in reactie wordt gebracht met een 25 alkalinitriet in aanwezigheid van een zuur, of b) een racemisch of optisch actief 15-halo-E-homoebumaanderivaat met algemene formule 3, waarbij R en X dezelfde betekenis hebben als 2 boven is aangegeven en X de: betekenis heeft van halogeen in reactie wordt gebracht, eventueel na afscheiden van de afzonderlijke enantiomeren 30 en/of scheiding van optische antipoden, met een alkalinitriet in aanwezig heid van een zuur, en desgewenst wordt het verkregen 15-hydroxyimino-E-homoebumaan-derivaat met algemene formule 1 omgezet in het zure additiezout en/of gescheiden in optische antipoden.

Van de zuren die geschikt zijn om de zure addititezouten te vormen van de verbindingen met algemene formule 1 kunnen worden genoemd minerale zuren zoals waterstofhaliden met name zoutzuur, waterstofbromida, zwavelzuur en fosforzuur, organische carbonzuren zoals mierenzuur, 800 3 8 22 ’ * -3- 21380/Vk/mv 'ür azijnzuur , propionzuur, oxaalzuur, glycolzuur, maleinezuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, ascorbinezuur, citroenzuur, appelzuur, salicylzuur, wijnsteenzuur, benzoëzuur, en kaneelzuur, alkylsulfonzuren zoals methaansulfonzuur, arylsulfonzuur met name p-tolueensulfonzuur 5 en verder cyclohexylsulfonzuur, asparaginezuur, glutaminezuur, N-acetyl-asparaginezuur, ai N-acetylglutaminezuur.

De zoutvorming kan worden bewerkstelligd in aanweizgheid van een inert oplosmiddel zoals een alifatische alkohol met 1-6 koolstof atomen door het -racemische mengsel of de optisch actieve base met 'algemene 10 formule 1 op te lossen in het oplosmiddel en het toevoegen van een bepaald zuur of een oplossing hiervan, gevormd met hetzelfde oplosmiddel, toe te voegen aan de oplossing van de base tot het mengsel eniszins zuur wordt met name een pH van ongeveer 5-6. Daarna wordt het zure addititiezout afgescheiden van het reactiemengsel door bijvoorbeeld 15 filtreren.

De uitgangsstoffen met algemene formule 2, waarbij X een halogeen- atoom is in positie 9 of 11 ai wanneer R de betekenis heeft van een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, zijn nieuwe stoffen die ;de gewenste biologische werkingen hebben. Deze verbindingen kunnen worden bereid door 20 het halogeren van de respectievelijke verbindingen met.algemene; formule 2 waarin een waterstofatoom is en R een alkylgroep is met 1-6 kool- stofatomen. Verdere bijzonderheden over deze werkwijze zijn vermeld in de

Hongaarse octrooiaanvrage RI-721. De verbindingen met algemene formule 1 2, waarin X een halogeenatoom is op plaats 10 en R de betekenis heeft 25 van een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen kunnen worden bereid zoals aangegeven is in de Hongaarse octrooiaanvrage RÏ-723.

De verbindingen met algemene formule 2 kunnen wórden toegepast bij de werkwijze volgens de uitvinding op directe wijze als maigsels van de 15-epimeren gevormd volgens de bovenvermelde werkwijze zonder ver-30 dere zuivering. Men kan echter ook het ruwe mengsel van de 15-epimeren eerst onderwerpen aan een epimerisatie, hetgeen een bepaalde mate van zuivering inhoudt en vervolgens de werkwijze volgens de uitvinding uitvoeren met een van de zuivere epimeervormen.

De epimerisatie kan worden bewerkstelligd door herkristallisatie 35 van het ruwe mengsel van 15-epimeren uit methanol. Deze bewerking dient ook ter zuivering omdat naast het ongewenste epimeer ook andere verontreinigingen zoals uitgangsstoffen, tussenstoffen, ontledingsproducten en dergelijke kunnen worden verwijderd. Het vaste herkristallisatieproduct 800 3 8 22 -4- 21380/Vk/mv f is een van de epimeren. Het andere epimeer kan worden afgescheiden uit de moederloog door preparatieve dunne laag chromatografie onder toepassing van sili-cagel als adsorptiemiddel en een mengsel van benzeen en methanol (14:3) als eluens.

5 Racemische ai optisch actieve verbindingen met. ' algemene formule 2 kunnen eveneens worden toegepast als uitgangsmateriaal bij de werkwijze volgens de uitvinding.

Wanneer de verbindingen met algemene formule 2 worden omgezet tot de respectievelijke 15-haloderivaten met aïgemene formule 3 kunnen halogenerings-10 middelen die het mogeli'jk maken om een alkoholische of fenolachtige hydroxy-groep uit te wisselen met een halogeenatoom zonder dat gelijktijdig een halogenering plaats heeft van de aromatische ring worden toegepast.

Van deze halogeneringsmiddelen kunnen worden genoemd haliden en oxyhaliden van fosfor of zwavel zoals fosforoxychloride, fosfortrichloride., fosfor-15 pentachloride, thionyljchloride, fosforpentabromide, fosfortribrcmide en dergelijke.

De halogenering wordt bewerkstelligd in aanwezigheid van een inert organisch* oplosmiddel bij voorkeur in een eventueel gesubstitueerde aromatische koolwaterstof. Van de bij voorkeur toegepaste oplosmiddelen · 20 kan chloorbenzeen worden genoemd.

ue nalogenering wordt uitgevoerd bij verhoogde temperatuur, bij voorkeur bij het kookpunt van het reactiemengsel. Onder dergelijke omstandigheden heeft de reactie plaats binnen enkele uren, bij voorkeur binnen 1-5 uren.

25 De verbindingen met algemene formule 3, verkregen bij deze haloge nering zijn ook mengsels van de respectievelijke 15-epimeer. Het is niet noodzakelijk om de afzonderlijke epimeren af te scheiden in deze stap omdat bij de volgende stap van de synthese het asymmetrisch centrum op positie 15 wordt geëlimineerd. Wanneer het echter gewenst is om de afzonderlijke epimeren 30 af te scheiden uit de andere epimeren kan een preparatieve laagchroraa-tografische bewerking worden uitgevoerd omdat deze epimeren verschillende R -waarden hebben.

f 1

De verbindingen met algemene formule 3, waarbij X en R dezelfde 2 betekenis hebben -als boven, is aangegeven eri X dezelfde betekenis heeft 35 van halogeen , zoals fluor, chloor, broom of jodium zijn nieuwe stoffen die een biologische activiteit hebben. Deze verbindingen en de bereiding hiervan vallen ook onder beschermingsomvang van deze uitvinding.

De verbindingen met algemene formule 3 worden omgezet tot de 800 38 22 -5- 21380/Vk /mv eindproducten met algemene formule 1 door ze te doen reageren met een alkalinitriet in aanwezigheid van een zuur. Deze reactie kan worden bewerkstelligd in aanwezigheid van een oplosmiddel , maar de overmaat van de zure oplossing kan ook dienen als reactiemedium. Het alkalinitriet 5 zoals kalium- of natriumnitriet kan worden toegevoerd als een waterige oplossing. De zuren die vooral geschikt ziin bij deze stap ziin de organische zuren met name azijnzuur en de minerfele zuren en waterige oplossingen hiervan bijvoorbeeld 1N-zoutzure oplossing. De met water mengbare oplosmiddelen zoals alkoholen, dimethylformaraide, dimethylsulfoxyden, dimethyΙ-ΙΟ dioxaan, tetrahydrofuran en dergelijke en de met water niet. men^are oplosmiddelen zoals dichloormethaan kunnen eveneens worden toegepast als reactiemedium en de reactie kan ook worden uitgevoerd in een overmaat van de zure oplossing.

Als een bij voorkeur toegepaste werkwijze '•worden de verbindingen 15 met algemene formule 3 in reactie gebracht met een waterige oplossing van natriumnitriet in azijnzuur. De reactie wordt bij voorkeur bewerkstelligd bij kamertemperatuur.

De bovengenoemde reactie leidt tot eindproducten met algemene formule 1, in de vorm van vrije basen. Desgewenst kunnen de vrije basen worden 20 omgezet tot de zure addititezouten onder toepassing van de bovenvermelde organische of minerale zuren. De zouten zijn in het algemeen kristallijne vaste stoffen die gemakkelijk zijn te identificeren.

Desgewenst kunnen verbindingen met algemene formule 1 ook worden onderworpen aan een verdere zuivering zoals herkfristallisatie uit een 25 hiertoe geschikt oplosmiddel. Als oplosmiddel kan worden genoemd di-alkylether met name diethylether.

Desgewenst kunnen de raceraische verbindingen met algemene formule 1, worden gescheiden in optische antipoden volgens op zich bekende werkwijzen.

Zowel de tussenproducten als de eindproducten kunnen worden bereid 30 volgens de werkwijze volgens de uitbinding in vormen die gemakkelijk zijn te indentificeren. De analytische gegevens zoals het IR-spectrum en het massa-spectrum van de verbindingen die bereid zijn bevestigen de vermelde structural.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende, 35 niet beperkende voorbeelden.

Voorbeeld I

(+)-3(S),17{S)-l5-oxo-15-chloor-E-homoëburnaan (mengsel van 15-epi- meren).

800 3 8 22 '-6- 21380/Vk/mv ί

Een mengsel van 4,20 g (13 mmol) (+)-3(S),17(S)-14-oxo-15-hydroxy-E-homoëbumaan (mengsel van 15-epimeren), 100 ml chloorbenzeen en 4,2 g fosforoxychloride werd geroerd en gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 3.uren. Het reactiemengsel werd afgekoeld , verdund met 100 g 5 ijswater onder roeren en de pH van het verkregen mengsel werd4ingesteld op 8,5 met 5% waterige oplossing van natriumcarbonaat. Het mengsel werd uitgegoten in een scheitrechter, goed geschud en de fasen werden gescheiden. De laagste fase werd afgescheiden en de bovenste waterige fase 2 keren geëxtraheerd met elke keer 50 ml dichloorraethaan. De organische 10 oplossing werden gecombineerd, gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt tot droog onder verlaagde druk .Zodoende werd 3,50 g van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen als residu. Deze stof werd toegevoerd aan de volgende stap van de synthese zonder zuivering. De opbrengst bedroeg 81% en het smelttraject bedroeg 15 140-152 °C.

Wanneer het ruwe product werd onderworpen aan preparatieve dunne laag chroraatografie met als adsorptieraiddel KG"PF254+356 si^caSel en als oplosmiddel een mengsel van benzeen en methanol (14:3) en als elueermiddel aceton, werden twee stereoisomere chloorverbindingen geschei- 20 den.

Het isoraeer met de hoge R^-waarde smelt bij 155· °C, (na her-kristaillisatie uit methanol). Het IR-spectrum opgenomen met een KBr-tablet gaf een piek bij 1700 cm (toegeschreven aan lactam CO).

Het massaspectrum : m/e (%) is 342 (M+, 100), 279 (26), 252 25 (37), 251 (21), 250 (17), 249 (48), 237 (13), 223 (13), 194 (16), 180 (27), 169 (27) ·

Het isoraeer met de laagste R^-waarde smolt bij 142 °C na her-kristallisatie uit methanol. Het IR-spectrum opgenomen met behulp van een KBr-tablet gaf een piek bij 1720 cm (lactam CO).

30 Het massaspectrum ra/e (%) was: 342 (M+, 71), 307 (63), 308 (100), 280 (22), 252 -(45), 249 (34), 223 (18), 169 (20).

De draaiing= +^3,3 0 (c= 1,01% in chloroform 1).

Voorbeeld II

(+)-3(S),17(S)-14-oxo-15-hy droxy imino-E-homoëbumaan.

35 In 4 ml azijnzuur werd 0,20 g (0,58 mmol) (+)-3(S),17(S)-14- öxo-15-chloor-E-homoëburnaan (een mengsel van 15-epimeren, bereid zoals aangegeven in voorbeeld I ) opgelost. De oplossing werd verdund met 1 ml water en een oplossing van 1,2 g natriumnitriet in 4 ml water werd drup- 800 3 8 22 -7- 21380/Vk/mv pelsgewijs aan het geroer da mengel bij kamertemperatuur toegevoegd. De verkregen oplossing bleef bij kamertemperatuur staan gedurende 24 uren. Daarna werd de pH van het mengsel ingesteld op 9 met geconcentreerde ammonia onder afkoeling met ijs en het verkregen alkalische mengsel werd 5 drie keren geëxtraheerd waarbii elke keer 5 ml dichloormethaan werd toegepast. De dichloormethaanoplossingen werden gecombineerd, gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en het filtraatwerd ingedampt onder verlaagde druk. Het olieachtige residu met een gewicht ivan 0,19 g werd door dunne laag chromatografisch gezuiverd waarbij als adsorptiemiddel KG-10 2^254+366 s:^caSel werd gebruikt, als oplosmiddel een mengsel van benzeen en methanol (14:3) en als elueermiddel een mengsel van dichloormethaan en methanol (20:5) De R^-waarde van het uitgangsmateriaal is hoger dan die van de in de aanhef vermelde verbinding. Het eluaat werd ingedampt ter verkrijging van 0,13 g (68%) van de in de aanhef vermelde verbinding 15 die een smeltpunt heeft van 190 °C na herkristallisatie uit ether. De draaiing Jê*J = +61° (c= 1% in dichloormethaan). Het IR-spectrum opgenomen met een KBr-tablet gaf pieken bij 3200 (OH), 1705 (lactam CO), 1642 (C=N) cm "1.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 20 verbinding met formule C^H^N^O^ met een molecuugewicht van 337»4 zijn: C(%) H(%) N(%) berekend 71»19 6*87 12,45 gevonden 71»30 . 6,60 12,65 25 Om het hydrochloride te bereiden werd 0,13 g van de vrije base die verkregen is zoals boven is aangegeven opgelost in 1 ml methanol, de oplossing werd aangezuurd tot pH is 5 met methanolhoudend zoutzuur, het afgescheiden zout werd gefiltreerd en gedroogd. Zodoende werd 0,13 g van het hydrochloride verkregen met een smeltpunt van 256-30 257 °C na herkristallisatie uit methanol.

Voorbeeld III

(+)-3(S),17(S)-11-broora-l4-oxo-15-chlaor-E-homoëburnaan (mengsel van 15-epimeren).

Een oplossing van 0,85 g fosforoxychloride in 1 ml chloorbenzeen 35 werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1,00 g (2,48 mmol) (+)-3(S) ,17(S)-11-brocan-l4-oxo-15-hydro^r-E-hanoëbumaan (mengsel van 15-epimeren) in 19 ml chloorbenzeen en het verkregen mengsel werd gedurende 2 uren gekookt onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd geschud 800 3 8 22 è -8- 21380/Vk/rav met 15 ml van een 5% waterige oplossing van natriumcarbonaat onder afkoelen met ijs en de laagste organische fase werd afgescheiden. De waterige alkalische fase werd 3 keren geëxtraheerd met 10 ml van een 99:1 mengsel van dichloormethaan en methanol. De organische fasen werden gecora-5 bineerd,gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en het fil-traat werd ingedampt tot droog onder verlaagde druk. Zodoende werd 1,0 g olieachtige stof verkregen hetgeen een mengsel is van 15-epimeren, welke stof toegepast kon worden bij de volgende stap van de synthese zonder vérdere zuivering.

10 Het mengsel van 15-epimeren kon wordèn onderworpen aan preparatieve dunne laag chromatografie waarbij adsorptiendddel KG-PF^^^óó s^-^caSe^ werd toegepast, als oplosmiddel een mengsel van '/benzeen ei methanol (14:3) en als elueermiddel een mengsel van aceton en dichloormethaan (2:1)-} om de afzonderlijke isomer en van elkaar te scheiden.

15 Zodoende werd C,32 g (30,5%) van het iscmeer verkregen met een laagste B^-waarde (isomeer A) welke stof een smeltpunt heeft van 219-216 °C (na herkristallisatie uit aceton). Het IR-sepctrum opgenomen met een KBr-tablet gaf een piek van 1705 cm (lactam CO).

De gegevens uit de elementair analyse voor de verbinding met 20 formule C^H^^OBrCl (molecuulgewicht 421,77) zijn: C(%) N(%) H{%) berekend 56,95 6,64 5,25 gevonden 56,70 6,45 5,35

De draaiing|o<J= 55,6 0 (c= 1,024% in chloroform).

25 De scheiding geeft 6,45 g (43%) van een isomeer met*, een hogere R^-waarde (isomeer B) als een olieachtige stof. Deze stof werd gemengd met methanolhcudend zoutzuur en het verkregen hydrochloride werd herkristalli-seerd uit aceton. Het hydrochloride smolt bij 269 °C onder ontleden.

Het IR-spectrum met behulp van een KBr-tablet gaf een piek 30 bij 1705 cm (lactam CO).

De gegevens uit de elementair. analyse voor de verbinding met formule c2oH23^2OBrC^2’ met een “^lecuulgewicht van 458,23 waren: C(%) H(%) N(%) berekend 52,41 5,05 6,11 35 gevonden 52,34 5,27 6,20

De draaiing JpTj^5 * 0° (c= 1,05%} in dichloormethaan).

Voorbeeld IV

(+)-3(S),17(S)-l1 -broom-14-oxo-15-hydroxyiraino-E-hcmo'ébumaan.

SCO 3 8 22 -9- 21360/Vk/mv

In 11 ral ijsazijn werd 0,50 g (1,18 mmol) (+)-3(S),17(S)—11-broom-14-oxo-chloor-E-homoëbumaan (mengsel van 15-epimeren) opgelost en een oplossing van 2,70 g natriumnitriet in 9 ml water werd druppelsgewijs toegevoegd aan het geroerde mengsel bij kamertemperatuur en het verkregen 5 mengsel werd bewaard bij kamertemperatuur gedurende 30 uren. Daarna werd het mengsel uitgegoten in 20 g ijswater, de pH van het mengsel werd ingesteld op 9 met geconcentreerde, ammonia en de alkalische oplossing werd_drie_ keren geëxtraheerd met 10 ml dichloormethaan. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en het 10 filtraat werd ingedampt.Het olieachtige residu met een gewicht van 0,50 g werd gezuiverd door preparatieve dunne laag chromatografie waarbij als adsorptiemiddel KG“^F"254+366 s^^icaSel wer<* toegepast, als oplosmiddel een mengsel van benzeen en methanol, (14:3) en ;· als elueermiddel een mengsel van dichloormethaan en methanol (20:4). De Ruwaarde van de uitgangs-15 stof was hoger dan die van het eindproduct. 1

Zodoende werd 0,32 g (60,5%) van de in de aanhef vermelde verbinding als een olieachtige stof verkregen. Deze stof werd gemengd met methanolhoudend zoutzuur ter verkrijging van het respectievelijk hydrochloride in de vorm van een kristallijne -vaste stof met een smeltpunt van 20 235-236 °C, na herkristallisatie uit methanol.

Het IR-spectrum opgenomen met behulp van een KBr-tablet gqf pieken bij: 3460 (OH), 1710 (lactam CO), 1622 (C=N) cm“1.

Het massaspectrum gaf een piek m/e (%) bij 415 (M+, 62).

25 De draaiing [«Jq5 =+44,9° (c=1,10% in dimethylformamide).

-conclusies- 800 3 8 22

Claims (7)

1. Werkwijze voor het bereiden van eburnaanderivaten, waarbij men 15-hydroxyiinino-E-homoëburnaanderivaten met formule 1 beredit, waarbij 5 X1 waterstof is of een halogeenatoom en R is een alkylgroep met 1-6. koolstof, atomen en zure additiezouten hiervan, evenals optisch actieve derivaten, met het kenmerk, dat a) een racemisch of optisch actief 15-hydroxy-E-homoëbumaan- derivaat met algemene formule. 2,waarbij R en X dezelfde betekenis hebben 10 als boven is aangegeven in reactie* wordt gebracht,eventueel na afscheiden van de afzonderlijke enantiomeren en/of scheiding van optische antipoden met een halogeneringsmiddel en het verkregen racemisch of optisch actieve 15- halo-Erhomoëbumagpderivaat met algemene formule 3, waarbij R en X dezelfde 2 betekenis hebben als boven is aangegeven en X 'halogeen is,wordt iri 15 reactie gebracht met .een alkalinitriet in aanwezigheid van een zuur, eventueel *na scheiding van de afzonderlijke enantiomeren en/of scheiding in optische antipoden, of b) een racemisch of optisch actief 15-halo-E-homoëbumaanderi- vaat met algemene formule 3, waarbij R en X dezelfde betekenis hebben -als 2 20 boven is aan gegeven en X de betekenis heeft van halogeen in reactie wordt gebracht eventueel na scheiding van de afzonderlijke enantiomeren en/of scheiding in optisch antipoden, met een alkalinitriet in aanwezigheid van een zuur, en desgewenst wordt het verkregen 15-hydroxyimino-E-homoë-25 bumaanderivaat met algemene formule 1 omgezet in het zure additiezout en/of gescheiden in optische antipoden.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat bij a) een fosforhalide of fosforoxyhalide wordt gebruikt als halogeneringsmiddel.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de halogenering wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur in een eventueel gehalogeneerde koolwaterstof.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat als alkalinitriet natriunitriet en als zuur azijnzuur wordt toegepast.

5. Ebumaanderivaat, met het kenmerk, dat dit 15-halo-E-homo- ebumaarderivaat is met algemene formule 3, waarbij X dezelfde betekenis heeft van waterstof of halogeen, R is een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen 2 en X is halogeen en de epimeren, zure additiezouten en optisch actieve 800 3 8 22 -11- 21380/Vk/rav * derivaten hiervan.

6. Ebumaanderivaat , met het kenmerk, dat dit overeenkomt met (+)_3(S) , l7(S)-11-broom-'14-oxo-15-chloor-E-homoëburnaan en 15-epimeren hiervan.

7. Werkwijze voor de bereiding van een ebumaanderivaat, met het kenmerk, dat een 15-halo-E-homoëbumaanderivaat met algemene formule 3 wordt bereid, waarbij X de betekenis’-iheeft van waterstof of halogeen, 2 R is een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en X is halogeen evenals de epimeren, zure additiezouten en optisch actieve derivaten hiervan, door 10 een racemisch ’ of optisch actief 15-hydroxy-E-homoëbumaanderivaat met algemene :formule 2, waarbij R en X dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven in' ^reactie wordt gebracht, eventueel na scheiding van de afzonderlijke enantiomeren en/of scheiding in optische antipoden met een halogeneringsmiddel en desgewenst wordt de verkregen verbinding met alge-15 mene formule 3 on gezet in het zure addititiezout, gescheiden in optische antipoden en/of de 15-epimeren worden gescheiden. 800 3 8 22 -12- 21380/Vk/mv χ1~ΐΟΐ ifA) / λ HO—Ν hoA" R H - x’AC0. R H 800 3 8 22