JPS595595B2 - １５−ヒドロキシイミノ−ｅ−ホモエブルナン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（４） 〔上記式（１）において、Ｘ１は水素もしくはハロゲン
を表わし、ＲはＣ１−６アルキル基である〕で表わされ
るラセミ化もしくは光学活性な１５ヒドロキシイミノ−
Ｅ−ホモエブルナン誘導体ならびにそれらの酸付加塩の
新規な製造方法に関する。

本発明方法によれば、一般式叫 〔上記式四において、Ｒ及びＸｌは前述の通りであり、
Ｘ２はハロゲンを表わす〕で表わされるラセミ化もしく
は光学活性な１５−ハロ一Ｅ−ホモエブルナン誘導体を
、所望により個々の対掌体に分離し且つ／または分割し
た後に、酸の存在下において亜硝酸アルカリと反応せし
め、そして所望ならばさらに、得られた一般式（４）で
表わされるラセミ化もしくは光学活性な１５−ヒドロキ
シイミノ−Ｅ−ホモエブルナン誘導体をその酸付加塩に
変換し且つ／または分割する。

前記一般式（）の化合物は、下記一般式（９）〔上記式
（１０において、Ｒ及びＸ１は前述の通りである〕で表
わされるラセミ化もしくは光学活性な１５−ヒドロキシ
−Ｅ−ホモエブルナン誘導体を、場合によつては個々の
対掌体に分離し且つ／または分割した後に、ハロゲン化
剤で処理することによつて調製できる。

一般式（４）の化合物は、アポピンカミン酸エチルエス
テル、ピンカミン、１１−ブロモピンカミン等のような
傑出した薬埋作用を有する化合物の調製に使用できる有
用な中間体である。

たとえば、Ｘ１が水素であり且つＲがエチルである一般
式日）の化合物は、酸の存在下においてエタノールと反
応せしめることによつて１工程でアポピンカミン酸エチ
ルエステルに変換できる（特公昭５３１４７１００号公
報）。Ｘ１が臭素であり且つＲ）がエチルである一般國
１）の化合物は、脱オキシム化しそして得られた化合物
をアルコールの存在下において塩基で処理することによ
つて、１１−ブロモピンカミン誘導体に変換することも
できる（ドイツ国特許出願公告公報第２９２８１８７号
）。

Ｘｌが臭素である一般式（１）の化合物は生物活性を有
する。一般式（１）の化合物のＸ１が・・ロゲン原子で
ある場合には、Ｘ１は弗素、塩素、臭素またはヨウ素で
あることができる。

ＲがＣ１−６アルキル基である場合には、Ｃ１−６アル
キル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、Ｔｅｒｔ−ブチル及びイソブチル
基のような直鎖及び分枝アルキル基を挙げることができ
る。Ｘ１が水素であり且つＲがエチルである一般式（１
）の化合物は最初は、生物学的に活性な化合物の合成に
おける中間体として・・ンガリ一特許明細書第１６３７
６９号明細書に記載された。この引用文献によれば、こ
れらの化合物は、適当に置換された１−メトキシカルボ
ニルエチル−オクタヒドロキノリジンを水素化アルカリ
もしくはアルカリアミドのような強塩基の存在下におい
て閉環し、そして得られたオキソエブルナン誘導体を水
素化アルカリのような強塩基の存在下において胆硝酸ア
ルキルでニトロソ化することによつて調製される。しか
しながら、この方法は、大規模な実施の場合には特にい
くつかの欠点を伴う。水素化アルカリ及びアルカリアミ
ドとの反応をうまくいかせるための必要条件は、水の完
全な排除である。水の完全な排除は数々の問題を伴い、
特別の注意を必要とする。さらには、いくつかの欠陥の
原因となる可能性もある。ニトロソ化工程に用いられる
岨硝酸アルキルは健康に有害であり、このために、ニト
ロソ化操作をする間には特別な予防手段を講じなければ
ならない。一般式（イ）を有する化合物の酸付加塩を形
成するのに使用できる酸としては、たとえば、以下のも
のを挙げることができる：ハロゲン化水素（たとえば、
塩酸、臭化水素酸等）、硫酸及び燐酸のような鉱酸：蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、修酸、グリコール酸、マレイ
ン酸、フマル酸、コ７ゝク酸、酒石酸、アスコルビン酸
、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、乳酸、安息香酸及
び桂皮酸のような有機カルボン酸：メタンスルホン酸の
ようなアルキルスルホン酸：ｐ−トルエンスルホン酸の
ようなアリールスルホン酸：さらに、シクロヘキシルス
ルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチ
ルアスパラギン酸、Ｎ−アセチルグルタミン酸等。

塩形成は、一般式（１）のラセミもしくは光学活性塩基
をＣ１−６脂肪族アルコールのような不活性溶媒中に溶
解せしめ、そしてこの塩基溶液に所定の酸もしくはこの
酸と前記不活性溶媒とから形成される溶液を、混合物が
わずかに酸性（ＰＨ約５〜６）となるまで加えることに
よつて、該不活性溶媒の存在下において行なうことがで
きる。

然る後に、分離した酸付加塩をこの反応混合物から、た
とえば、▲過によつて単離する。Ｘ１が水素であり且つ
Ｒがエチルである一般式（Ｕ）の出発物質及びその製造
方法は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎＪ』、１８０３（１９
７７）に記載されている。

置換基Ｒとしてその他の低級アルキル基を含む誘導体は
これを同様な方法で調製できる。Ｘ１が９位もしくは１
１位のハロゲン原子であり且つＲがＣ１−６アルキル基
である一般式（１０の出発物質は新規な化合物であつて
、有用な生物学的作用を有する。

これらの化合物は、Ｘ１が水素であり且つＲがＣ１−６
アルキル基である一般式（１１）の対応する化合物を・
・ロゲン化することによつて調製できる。この方法は、
我々の同時係属出願であるパンカリ一国特許出願第ＲＩ
−７２１号にさらに詳細に示されている。Ｘ１が１０位
のハロゲン原子であり且つＲがＣ１−６アルキル基であ
る一般式（１１）の化合物は、我々の同時係属出願であ
る・・ンガリ一特許出願第ＲＩ−７２３号の明細書に記
載の方法に従つて調製できる。一般式（］０の化合物は
、精製することなしに、前記方法で形成された１５−エ
ピマーの混合物として直接に本発明方法に用いることが
できる。

しかしながら、１５エピマーの粗製混合物を最初に、あ
る程度の精製を伴つたエピ化工程に付し、そして任意の
純粋なエピマーを用いて本発明方法を実施することもで
きる。エピ化は、１５−エピマーの粗製混合物をメタノ
ールから再結晶することによつて実施できる。

この操作では所望でないエピマーの他に出発物質、中間
体及び分解生成物等のような他の夾雑物が同様に除去さ
れるために、この操作はまた精製操作としても役立つ。
再結晶によつて得られる固体生成物はエピマーの１つで
あり、他方のエピマーは調製用薄層クロマトグラフイ一
（ＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅｌａｙｅｒｃｈｒＯｍａｔＯ
ｇｒａｐｈｙ）〔吸着剤：シリカゲル；溶離剤：ベンゼ
ンとメタノールとの１４：３混合物］によつて母液から
分離することができる。一般國ｗのラセミ化もしくは光
学活性な化合物は本発明方法において等しく出発物質と
して用いることができる。一般式（１）の化合物を一般
式（ホ）の対応する１５ハロ誘導体に変換する場合には
、アルコール性もしくはフエノール性ヒドロキシ基をハ
ロゲンに替えることはできるが芳香環を同時にハロゲン
化することのないハロゲン化剤を用いる。

これらのハロゲン化剤としては、たとえば、オキシ塩化
燐、三塩化燐、五塩化燐、塩化チオニル、五臭化燐、三
臭化燐等のような燐もしくは硫黄のハロゲン化物及びオ
キシハロゲン化物を挙げることができる。ハロゲン化は
、不活性有機溶媒の存在下、好ましくは置換もしくは未
置換芳香族炭化水素中で実施する。好ましい溶媒として
は、たとえば、クロロベンゼンを挙げることができる。
ハロゲン化は、高温、好ましくは反応混合物の沸点にお
いて実施する。

このような条件下においては、反応は数時間以内で、好
ましくは１乃至５時間以内で進行する。この・・ロゲン
化工程で得られる一般式（ホ）の化合物もまた、対応す
る１５−エピマーの混合物である。

次の合成工程において１５位の不整中心が除かれるので
、この工程では個々のエピマーを分離する必要はない。
しかしながら、これらのエピマーは異なるＲｆ値を有す
るので、所望ならば、調製用薄層クロマトグラフイ一に
よつて分離することができる。Ｘ１及びＲが前述の通り
であり且つＸ２が弗素、塩素、臭素もしくはヨウ素のよ
うなハロゲンである一般式（４）の化合物は、新規な物
質であつて、生物活性を有する。

一般式（ホ）の化合物は、酸の存在下において岨硝酸ア
ルカリと反応せしめることによつて、一般式（１）の最
終生成物に変換することができる。

この反応は溶媒の存在下において実施できるが、過剰量
の酸溶液もまた反応媒体として用いることができる。催
硝酸カリウムもしくは亜硝酸ナトリウムのような岨硝酸
アルカリは水溶液として添加できる。この工程で使用で
きる酸としては、酢酸のような有機酸及び無機酸ならび
にそれらの水溶液（たとえば、１Ｎ塩酸溶液）を挙げる
ことができる。アルコール類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のような水混和性溶媒ならびにジクロロメタンのよ
うな水不混和性溶媒を等しく反応媒体として用いること
ができる。この反応は過剰量の酸溶液中においても実施
できる。本発明の好ましい方法によれば、一般式（ホ）
の化合物は酢酸中亜硝酸ナトリウム水溶液で処理する。

反応は室温で行なうのが好ましい。前記反応によつて一
般式（１）の最終生成物が遊離塩基の形態で得られる。

所望ならば、この遊離塩基は、前述の有機酸もしくは無
機酸を用いてそれらの酸付加塩に変換することができる
。これらの塩は一般的に結晶質固体であつて、同定が容
易である。所望ならば、一般式（１）の化合物をさらに
、適当に選択された溶媒からの再結晶のような精製工程
に付すこともできる。

溶媒としては、たとえば、ジエチルエーテルのようなジ
アルキルエーテルを用いることができる。所望ならば、
一般式（１）の化合物としてラセミ化合物を得た場合、
所望ならば、それ自体公知の方法で分割することができ
る。

中間体及び最終生成物は両者とも、本発明によれば、同
定し易い形態で調製することができる。

分析データ、すなわち、この化合物のＩＲスペクトル及
び質量スペクトルは、選定された構造と一致している。
本発明を以下の参考例（一般式（３）の化合物から一般
式叫の化合物の調製）および実施例（一般式四の化合物
から一般式（１）の化合物の調製）Ｖｃついてさらに詳
細に説明するが、これらは本発明を何ら限定するもので
はない。

参考例 １ （ト）−３（Ｓ）・１７（Ｓ）−１４−オキソ一１５−
クロロ−Ｅ−ホモエブルナン（１５エピマーの混合物）
（イ）−３（（ト）・１７（Ｓ）−１４−オキソ一１５
−ヒドロキシ−Ｅ−ホモエフルナン（１５エピマーの混
合物）４．２０ｆ７（１３ミリモル）、クロロベンゼン
１００ｍ１及びオキシ塩化燐４．２ｆ７の混合物を３時
間、攪拌しながら還流させた。

反応混合物を冷却し、攪拌しながら氷水１００７で稀釈
し、そして５％炭酸ナトリウム水溶液で得られた混合物
のＰＨを８．５に調製した。この混合物を分液漏斗中に
注入し、よく振盪し、そして相を分離させた。下層を取
出し、上層をジクロロメタン各５０ｍ１で２回抽出した
。有機溶液を合併し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、▲
過し、そして▲液を減圧下において蒸発乾固せしめた。
目的化合物３．５０ｔが残留物として得られた。この物
質は、精製せずに次の合成工程に用いることができる。
収率：８１％：融点：１４０〜１５２℃ｏ粗製生成物を
調製用薄層クロマトグラフイ一（吸着剤：ＫＧ−ＰＦ２
５４＋３５６グレードシリカゲル；溶媒：ベンゼンとメ
タノールとの１４：３混合物；溶離剤：アセトン）にか
けたところ、互いに立体異性体である２つの塩素化合物
を分離することができた。

Ｒｆ値の高い方の異性体は１５５℃で溶解した（メタノ
ールから再結晶後）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７００（１７７１−１（ラクタムＣ
Ｏ）。

質量スペクトル、ｍ／ｅ（％）：３４２（Ｍ＋１００）
、２７９（２６）、２５２（３７）、２５１（２１）、
２５０（１７）、２４９（４８）、２３７（１３）、２
２３（１３）、１９４（１６）、１８０（２７）、１６
９（２７）。Ｒｆ値が低い方の異性体は１４２℃で溶解
する（メタノールから再結晶後）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０儂−１（ラクタムＣＯ）。

質量スペクトル、ｍ／ｅ（％）：３４２（Ｍ＋、７１）
、３０７（６３）、３０８（１００）、２８０（２２）
、２５２（４５）、２４９（３４）、２２３（１８入１
６９（２０）。〔α〕智＝＋６３．３９（ｅ＝１．０１
％、クロロホルム中）。

実施例 １ （イ）−３（Ｓ）・１７（Ｓ）−１４−オキソ一１５−
ヒドロキシイミノ−Ｅ−ホモエブルナン（ト）−３（Ｓ
）・１７（Ｓ）−１４−オキソ一１５−クロロ−Ｅ−ホ
モエブルナン（参考例１に記載の方法に従つて調製され
た１５−エピマーの混合物）０．２０ｙ（０．５８ミリ
モル）を酢酸４ｍ１中に溶解せしめた。

この溶液を水１ｍ１で稀釈し、そしてこの攪拌された混
合物に室温において岨硝酸ナトリウム（１．２７）の水
（４ｍ０溶液を滴加した。得られた溶液を室温に２４時
間放置した。然る後に、氷冷しながら濃アンモニア水で
混合物のＰＨを９に調整し、そして得られたアルカリ性
混合物をジクロロメタン各５ｍ１で３回抽回した。ジク
ロロメタン溶液を合併し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、▲過し、そしてｒ液を減圧下において蒸発乾固せ
しめた。重さ０．１９Ｖの油状残留物を調製用薄層クロ
マトグラフイ一（吸着剤：ＫＧ−ＰＦ２５４＋３６６グ
レードシリカゲル：溶媒：ベンゼンとメタノールとの１
４：３混合物；溶離剤：ジクロロメタンとメタノールと
の２０：５混合物）にかけることによつて精製した。

出発物質のＲｆ値は目的化合物のＲｆ値よりも高かつた
。溶出液を蒸発せしめて、目的化合物０．１３７（６８
％）を得た。融点：１９０℃（エーテルから再結晶後）
。

〔α〕甘一＋６１エ（ｃ−１％、ジクロロメタン中）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００（０Ｈ）、１７０５（ラクタ
ムＣＯ）、１６４２（Ｃ−Ｎ）？−１。

分析 計算値〔Ｃ２ＯＨ２３Ｎ３Ｏ２（分子量：３３７．４）
として〕：Ｃ−７１．１９％、Ｈ＝６．８７％、Ｎ一１
２．４５％；実測値：Ｃ−７１．３０％、Ｈ＝６・６０
％・Ｎ一１２．６５％ｏ塩酸塩を調製するために、前述
のようにして得られた遊離塩基０．１３７をメタノール
１ｍ１中に溶解せしめ、この溶液をメタノール性塩酸で
ＰＨ５まで酸性化し、そして分離した塩を▲別及び乾燥
した。

その結果、塩酸塩０．１３ｆが得られた。融点：２５６
〜２５７℃（メタノールから再結晶後）。参考例 ２ （イ）−３（Ｓ）・１７（Ｓ）−１１−ブロモ−１４−
オキソ一１５−クロロ−Ｅ−ホモエブルナン（１５一エ
ピマ一の混合物）攪拌された（−ｌ）−３（Ｓ）・１７
（Ｓ）−１１−ブロモ−１４−オキソ一１５−ヒドロキ
シ−Ｅ−ホモエブルナン（１５エピーマ一の混合物）〔
１．００７（２．４８ミリモル）〕のクロロベンゼン（
１９ｍ１）中溶液に、オキシ塩化燐（０．８５ｙ）のク
ロロベンゼン（１ｍ１）中溶液を加え、そして得られた
混合物を２時間還流させた。

氷冷しながら反応混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液１
５ｍ１と一緒に振盪し、下層である有機相を分離した。
アルカリ性水相をジクロロメタンとメタノールとの９９
：１の混合物各１０ｍ１で３回抽出した。有機相を合併
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、沢過し、そして
▲液を減圧下において蒸発乾固せしめた。その結果、油
状物質１．００ｆ７が得られた。これは１５−エピマー
の混合物であつて、精製せずに次の合成工程に用いるこ
とができる。１５−エピマーの混合物を調製用薄層クロ
マトグラフイ一（吸着剤：ＫＧ−ＰＦ２５４＋３６６グ
レードシリカゲル；溶媒：ベンゼンとメタノールとの１
４：３混合物；溶離剤：アセトンとジクロロメタンとの
２：１混合物）にかけることによつて個個の異性体を分
離した。

その結果、Ｒｆ値が低い方の異性体０．３２７（３０．
５％）が得られた。

融点：２１５〜２１６℃（エタノールから再結晶後）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０？−１ （ラクタムＣＯ）。
分析計算値〔Ｃ２ＯＨ２２Ｎ２ＯＢｒＣｌ（分子量：４
２１．７７）として〕：Ｃ＝５６．９５％、Ｎ−６４６
４％、Ｈ一５．２５％：実測値：Ｃ−５６．７０％、Ｎ
−６．４５％、Ｈ一５．３５％ｏ〔α〕２０５−＋５５
．６、（ｃ−１．０２４％、クロロホルム中）。

前記分離操作によつて、Ｒｆ値が高い方の異性体（異性
値「Ｂ」）０．４５７（４３％）が油状物質として得ら
れた。

この物質をメタノール性塩酸で処理し、そして得られた
塩酸塩をアセトンから結晶化した。この塩酸塩は２６９
℃において分解しながら融解した。ＩＲ（ＫＢｒ）：１
７０５Ｃ７ｒＬ−１ （ラクタムＣＯ）。

分析計算値〔Ｃ２ＯＨ２３Ｎ２ＯＢｒＣｌ２（分子量：
４５８．２３）として〕：Ｃ−５２．４１％、Ｈ＝５．
０５％、Ｎ＝６．１１％；実測値：Ｃ−５２．３４％、
Ｈ−５．２７％、Ｎ一６．２０％ｏ〔α〕甘−００（ｃ
−１．０５％、ジクロロメタン中）。

実施例 ２（−１−）−３（Ｓ）・１７（Ｓ）−１１−
ブロモ−１４−オキソ一１５−ヒドロキシイミノ−Ｅ−
ホモエブルナン（イ）−３（Ｓ）・１７（Ｓ）−１１−
ブロモ−１４−オキソ一１５−クロロ−Ｅ−ホモエブル
ナン（参考例２に記載の方法に従つて調製された１５−
エピマーの混合物）０．５０７（１．１８ミリモル）を
氷酢酸１１ｍ１中に溶解せしめ、室温においてこの撹拌
混合物に催硝酸ナトリウム（２．７０７）の水（９ｍ１
）溶液を滴加し、そして得られた混合物を室温に３０時
間放置した。

然る後に、この混合物を氷水２０ｒ中に注入し、濃アン
モニア水で混合物のＰＨを９に調整し、そしてこのアル
カリ溶液をジクロロメタン各１０ｍ１で３回抽出した。
有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｐ
過し、そして▲液を蒸発せしめた。重さ０．５０７の油
状残留物を調製用範層クロマトグラフィ一（吸着剤：Ｋ
Ｇ−ＰＦ２５４＋３６６グレードシリカゲル：溶媒：ベ
ンゼンとメタノールとの１４：３の混合物：溶離剤：ジ
クロロメタンとメタノールとの２０：４の混合物）にか
けることによつて精製した。出発物質のＲｆ値は最終生
成物のＲｆ値よりも高かつた。目的化合物０，３２ｙ（
６０．５％）が油状物質として得られた。

この物質をメタノール性塩酸で処理して、対応する塩酸
塩を結晶質固体として得た。融点：２３５〜２３６℃（
メタノールから）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６０（０Ｈ）
、１７１０（ラクタムＣＯ）、１６２２（Ｃ＝Ｎ）？−
１。質量スペクトル、ｍ／ｅ（％）：４１５（Ｍ′１．
６２）、〔α〕２Ｄ５＝＋４４．９％（ｅ＝１．１０％
、ジメチルホルムアミド沖）。参考例 ３ （ト）−３（Ｓ）・１７（Ｓ）−１４−オキソ一１５−
クロロ−Ｅ−ホモエブルナン（１５−エピマーの混合物
）（−Ｆ）−３（Ｓ）・１７（Ｓ）−１４−オキソ一１
５−ヒドロキシ−Ｅ−ホモエブルナン（１５−エピマー
の混合物）２．００ｙ、クロロベンゼン５０ｍ１および
三塩化燐３．０ｙからなる混合物を５時間撹拌しながら
還流した。

反応混合物を冷却し、攪拌下に氷水１００ｙで稀釈し、
次いで、５％炭酸ナトリウム水溶液を用いて、得られた
混合物のＰＨを８．５に調節した。混合物を分液漏斗に
注入し、十分に振盪し、相分離せしめた。下相を分離し
、次いで、毎回２０ｍ１のジクロロメタンを用いて上相
（水相）を２回抽出した。有機相を集め、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、▲過し、▲液を減圧下に蒸発乾個した
。残留物として標記化合物０．７Ｖを得た。この化合物
はなんら精製することなく、次の合成工程に導くことが
できた。この化合物は、クロマトグラフイにより、参考
例１で得た化合物と同一であることが判明した。参考例
４ （ト）−３（Ｓ）・１７（Ｓ）−１４−オキソ一１５−
クロロ−Ｅ−ホモエブルナン（１５−エピマーの混合物
）（ト）−３（Ｓ）・１７（Ｓ）−１４−オキソ一１５
−ヒドロキシ−Ｅ−ホモエブルナン（１５−エピマーの
混合物）２．０７、クロロベンゼン５０ｍ１および五塩
化燐２．０ｙからなる混合物を２時間攪拌しながら還流
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式（ I ）において、Ｘ＾１は水素もしくはハロ
   ゲンを表わし、ＲはＣ＿１＿−＿６アルキル基である〕
   で表わされるラセミ化もしくは光学活性な１５−ヒドロ
   キシイミノ−Ｅ−ホモエブルナン誘導体またはそれらの
   酸付加塩を製造するに当り、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記（III）において、Ｒ及びＸ＾１は前述の通りで
   あり、Ｘ＾２はハロゲンを表わす〕で表わされるラセミ
   化もしくは光学活性な１５−ハロ−Ｅ−ホモエブルナン
   誘導体を、所望により個々の対掌体に分離及び／または
   分割した後に、酸の存在下において亜硝酸アルカリと反
   応せしめ、所望ならばさらに、得られた一般式（ I ）
   で表わされるラセミ化もしくは光学活性な１５−ヒドロ
   キシイミノ−Ｅ−ホモエブルナン誘導体をその酸付加塩
   に変換し且つ／または分割することを特徴とする１５−
   ヒドロキシイミノ−Ｅ−ホモエブルナン誘導体またはそ
   れらの酸付加塩の製造方法。 ２ 前記亜硝酸アルカリが亜硝酸ナトリウムであり且つ
   前記酸が酢酸である特許請求の範囲第１項記載の製造方
   法。 ３ 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔上記式（
   I ）において、Ｘ＾１は水素もしくはハロゲンを表わ
   し、ＲはＣ＿１＿−＿６アルキル基である〕で表わされ
   るラセミ化もしくは光学活性な１５−ヒドロキシイミノ
   −Ｅ−ホモエブルナン誘導体またはそれらの酸付加塩を
   製造するに当り、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔上記式（I
   I）において、Ｒ及びＸ＾１は前述の通りである〕で表
   わされるラセミ化もしくは光学活性な１５−ヒドロキシ
   −Ｅ−ホモエブルナン誘導体を、場合によつては個々の
   対掌体に分離し且つ／または分割した後に、ハロゲン化
   剤で処理し、次いで、得られた一般式（III）▲数式、
   化学式、表等があります▼（III）〔上記式（III）にお
   いて、Ｒ及びＸ＾１は前述の通りであり、Ｘ＾２はハロ
   ゲンを表わす〕で表わされるラセミ化もしくは光学活性
   な１５−ハロ−Ｅ−ホモエブルナン誘導体を、所望によ
   り個々の対掌体に分離し且つ／または分割した後に、酸
   の存在下において亜硝酸アルカリと反応せしめ、所望な
   らばさらに、得られた一般式（ I ）で表わされるラセ
   ミ化もしくは光学活性な１５−ヒドロキシイミノ−Ｅ−
   ホモエブルナン誘導体をその酸付加塩に変換し且つ／ま
   たは分割することを特徴とする１５−ヒドロキシイミノ
   −Ｅ−ホモエブルナン誘導体またはそれらの酸付加塩の
   製造方法。 ４ ハロゲン化剤としてハロゲン化燐もしくはオキシハ
   ロゲン化燐を用いる特許請求の範囲第３項記載の製造方
   法。 ５ 前記ハロゲン化を不活性有機溶媒中で実施する特許
   請求の範囲第３項または第４項記載の製造方法。 ６ 前記亜硝酸アルカリが亜硝酸ナトリウムであり且つ
   前記酸が酢酸である特許請求の範囲第３項記載の製造方
   法。