FI64136C - Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra - Google Patents

Description

I55F1 [B] (11)KUULUTUSJULKAISU 64176

JgfiSjft lJ '' UTLÄGGNINGSSKRIFT ° ^ ° C 05) - ; 3 ' ^ ^ (51) Kv.ik.W.ci) C 07 C 59/64, 0 07 B 19/00 SUOMI—FINLAND (11) p*tenuih*k*mu*—p««*t*n*ökninj ($ (22) Hakcmlipiivi — AraAknlngwiaf 22.0(. 77 (FI) (13) Alkupttvft—Glltlghutsdag 22.07*77 (41) Tullut julkiseksi — BlivK offuntil* 29 · 01.73

Patentti- ja rekisterihallitut NihtiviUpron j. ku«L|ultaUun pvm. - _ . _

Patent- OCh regitterstyrelsen AntBkan utlagd och utl.skrtfnn publkerid 30.Ob.ö3 (32)(33)(31) Pyrd««y «uoikeui—Bejird prtoritet 28.07.76

Italia-Italien(IT) 25778 A/76 (71)(72) Raffaele Pessinä, Viale Regina Giovanna 2k> Milano, Italia-Italien(lT) (7*0 Leitzinger Oy (5U) Menetelmä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä valmistaa d-2-(6-metoksi- 2-naftyyli)-propionihappoa, jonka rakennekaava on seuraava:

— CH-COOH

“3

Patenttikirjallisuudessa (esimerkiksi USA-patenttijulkaisu 3,694,476, myönnetty 26.9.1972, englantilainen patenttijulkaisu 1,301,439 ja ranskalainen patenttijulkaisu 2,195,438, myönnetty 8.3.1974) on esitetty erilaisia menetelmiä 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon valmistamiseksi ja sen jakamiseksi optisiksi antipodeiksi. Tämän yhdisteen vasemmalle kääntävällä isomeerillä on äskettäin havaittu olevan merkittävä rooli terapiassa.

2 64136 Näissä menetelmissä lähdetään raaka-aineista, jotka ovat kalliita ja vaikeasti saatavissa niin puhtaana, että synteesi kulkee suotuisalla tavalla.

Nyttemmin on yllättäen löydetty, mikä muodostaakin oheisen keksinnön kohteen, uusi synteesimenetelmä, jota voidaan käyttää teollisessa mitassa. Menetelmässä lähdetään 6-alkoksi-2-propionaftonista, joka on helposti saatavissa erittäin puhtaana ja erittäin hyvillä saannoilla.

Optisten antipodien erottamisessa oheisessa keksinnössä käytetään optisesti aktiivista emästä, tarkemmin sanoen D(-)o(-fenyylicjlysiini-etyyliesterin emästä, jota on halvalla saatavissa teollisesta valmistuksesta.

Oheisen keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää kaaviollisesti seuraavasti: co-ch2-ch3 co-ch-ch 3

R0 RO CHO

(I) (II) ^^n^sS—co-c-ch^ r^V^^r-co-cox _) I li J _\ I | _v N2 CH3 (III) (IV)

_ —CH-COOH ^ COOH

(V) (VI) 641 36 3 jossa: R on "alempi alkyyli" ryhmä? käsite kattaa konfiguraatioltaan suora-ketjuiset tai haarautuneet primääriset, sekundääriset ja tertiääri-set alkyyliryhmät, joissa on korkeintaan 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobu-tyyli, t-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli ja vastaavat? X on -NHCgHg, -NHCgH^CHg (°“» m_» P“isomeerit), -NHCgH^Y (jossa Y on halogeeni, o-, m-, p-asemassa), -NHCgH4N02 (o-, m-, p-iso-meerit), NHC^gHy, ja vastaavat.

Oheisessa reaktiossa saatetaan ensimmäisessä vaiheessa 6-alkoksi- 2-propionaftoni (I) reagoimaan alkyyliformiaatin (kuten metyyli-, etyyli-, propyyliformiaatti) kanssa vedettömässä orgaanisessa liu-ottimessa vahvan emäksen läsnäollessa niin, että saadaan ct-for-myyliketoni (II). Tässä reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista orgaanista liuotinta, joka on inertti reaktiokompo-nettien suhteen.

Sopiva liuotin on asetonitriili mutta myös muita vedettömiä orgaanisia liuottimia voidaan käyttää.

Sopivia emäksiä ovat natriummetylaatti, natriumetylaatti ja/tai, kun kyseessä on aproottinen liuotin, natrium, natriumamidi ja natriumhydridi. Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä 0-70°C, parhaiten 20 - 40°C.

Reaktioaika riippuu lämpötilasta: Reaktioajoiksi riittää tavallisesti 1-14 tuntia? parhaat saannot saadaan reaktioaikojen ollessa 10 - 12 tuntia, kun reaktio suoritetaan lämpötilassa 25 - 30°C.

Reagoivien aineiden suhde voi vaihdella laajoissa rajoissa:

Parhaimmat saannot saadaan, kun suhde 6-alkoksi-2-propionafto-naatti : alkyyliformiaatti : emäs on 1 : 1,3 s 1,5 stökiömetrisesti laskettuna.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet erotetaan reaktioseoksesta tavanomaisella tekniikalla. Reaktioseos voidaan esimerkiksi haihduttaa tyhjössä kuiviin, jäännös voidaan käsitellä uudelleen vedellä ja hydro- 4 641 36 lysoimattomat epäpuhtaudet voidaan poistaa etyylieetterillä. Vesi-faasi, joka on jäähdytetty vedellä ja jäällä, tehdään happameksi laimealla hapolla. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää sekä orgaanisia että epäorgaanisia happoja, kuten esimerkiksi etikkahappoa, trifluorietikkahappoa, p-tolueenisulfonihappoa, suolahappoa, typpihappoa, rikkihappoa ja fosforihappoa. Parhaiten käytetään suolahappoa ja rikkihappoa. Happameksi tehtäessä muodostunut sakka suodatetaan Biichner-suppilolla, pestään vedellä ja kiteytetään sopivassa liuottimessa.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti erottaa lisäämällä reaktioseokseen inerttiä liuotinta reaktion aikana muodostuneen ct-£ormyyliketonin natriumsuolan saostamiseksi, kiinteä aine erotetaan suodattamalla Biichner-suppilolla ja sen jälkeen se liuotetaan veteen: Haluttu tuote saadaan edellä kuvatulla tavalla tekemällä vesiliuos happameksi.

Oheisen keksinnön toisessa vaiheessa d-formyyliketonit (II) saatetaan reagoimaan sulfaniiliatsidin kanssa orgaanisessa liuottimessa tertiäärisen amiiniemäksen länsäollessa niin, että saadaan <x-di-atsoketonit (III).

Mainittu sulfaniiliatsidi voi olla alifaattinen sulfaniiliatsidi, kuten esimerkiksi metaanisulfaniiliatsidi tai aromaattinen sulfa-niiliatsidi, kuten esimerkiksi bentseenisulfaniiliatsidi tai tosyy-liatsidi.

Reaktiossa saadaan parhaimmat tulokset, kun mainittu sulfaniili-atsidi valmistetaan extempore samassa reaktioliuottimessa ja käytetään välittömästi reaktiossa, jolloin vältetään sulfaniiliatsidin hajoaminen edes osittain. Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka on inertti reaktiokomponenttien suhteen. Tässä vaiheessa sopivia liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten esimerkiksi dikloorimetaani, dikloorietaani, kloroformi, hiilitetra-kloridi ja vastaavat.

Tertiääriset orgaaniset emäkset voivat olla alifaattisia emäksiä, kuten esimerkiksi trietyyliamiini tai heterosyklisiä emäksiä, kuten 641 36 5 esimerkiksi pyridiini.

Reaktio voidaan suorittaa lämpötilavälillä -5 - +50°Cf optimilämpö-tilat ovat välillä 0 - 20°C. Reaktioaika, joka riippuu valitusta lämpötilasta, on välillä 0,5-2 tuntia.

Reaktiokomponenttien moolisuhde voi vaihdella. Parhaat tulokset saadaan, kun moolisuhde crt-formyyliketoni : sulfaniiliatsidi : emäs on 1 : 1 s 2.

Ylimääräisen emäksen käyttö on ratkaisevaa, koska sen lisäksi, että tämä vaikuttaa positiivisesti reaktion etenemiseen, se myös auttaa myöhemmin suoritettavaa sivutuotteena muodostuneen N-formyylisulfan-amidin poistamista.

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet erotetaan reaktioseoksesta käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.

Seos voidaan esimerkiksi ensin pestä vedellä ja/tai vesipitoisella alkaliliuoksella ja sen jälkeen vedellä neutraalisuuteen asti. Eronnut orgaaninen faasi voidaan haihduttaa kuiviin alipaineessa ja alhaisessa lämpötilassa diatsojohdannaisen mahdollisen hajoamisen estämiseksi.

Vaihtoehtoisesti voidaan reaktioseos, joka on edellä kuvatulla tavalla tehty neutraaliksi, käyttää suoraan, eristämättä diatsoketo-nia, oheisen keksinnön mukaisen menetelmän kolmannessa vaiheessa, kuten jäljempänä selitetään.

Kolmannessa vaiheessa saatetaan o(-diatsoketonit (III) reagoimaan primäärisen aromaattisen amiinin kanssa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä niin, että saadaan 2-(6-alkoksi- 2-naftyyli)-propionihappojen (IV) aryyliamideja.

Reaktio voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa lisäämällä edellä saatua diatsoketoniliuosta tipottain suoraan aromaattiseen amiiniin, joka on kuumennettu sopivaan lämpötilaan, ja tislaamalla liuotin jatkuva-toimisesti pois. Reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa välillä 6 6 41 36 100 - 180°Cf mutta parhaiten välillä 130 - 150°C.

Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa aromaattista amiinia: Taloudelliselta kannalta suositeltuja ovat kuitenkin aniliini, toluidiinit ja naftvyliamiinit.

Reaktiokomponenttien moolisuhteita voidaan vaihdella laajoissa rajoissa: Parhaat tulokset saadaan, kun mooleina laskettuna λ -diatsoketonin suhde aromaattiseen amiinin on 1 : 4.

Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden erottamiseksi reaktioseos kaadetaan laimeisiin happoihin ja sakka suodatetaan Buchner-suppilolla, pestään vedellä neutraaliksi ja sen jälkeen pienellä määrällä alempaa alifaattista alkoholia ja lopuksi kiteytetään sopivasta liuot-timesta.

Vaihtoehtoisesti, kun reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, liuotin on tarkoituksenmukaista tislata pois alipaineessa ennen happokäsittelyä. Voidaan käyttää sekä orgaanisia happoja, kuten etikkahappoa, p-tolueenisulfonihappoa että epäorgaanisia happoja, kuten suolahappoa, rikkihappoa.

Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet hydrolysoidaan tämän jälkeen kaavan (V) mukaiseksi yhdisteeksi, joka suoraan alkyloidaan 2-(6-metoksi- 2-naftyyli)-propionihapoksi (VI).

Hydrolyysi voidaan suorittaa käyttämällä vahvan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon liuosta. Happoina mainittakoon esimerkiksi tri-fluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo, typpivety-happo, rikkihappo ja fosforihappo.

Hydrolyysi voidaan suorittaa lämpötiloissa vähintään 35°C, parhaiten 60°C - seoksen refluksointilämpötila.

Hydrolyysiin tarvittava aika riippuu radikaalien R ja X laadusta ja reaktiolämpötilasta: Ajaksi riittää tavallisesti 2-7 tuntia.

Kaavan (V) mukainen yhdiste erotetaan reaktioseoksesta tavanomaisel- l! 641 36 7 la tekniikalla. Esimerkiksi seos voidaan väkevöidä tyhjössä pieneen tilavuuteen, kaataa veteen ja saostunut sakka erotetaan Blichner-suppilolla ja pestä vedellä neutraaliksi.

Näin saatu raaka 2-(6-hydroksi-2-naftyyli)-propionihappo (V) voidaan alkyloida käsittelemällä alkylointiaineella alkalisessa ympäristössä.

Tässä reaktiossa käyttökelpoisia alkylointiaineita ovat esimerkiksi dimetyylisulfaatti, dimetyylikarbonaatti, metyylibromidi ja vastaavat. Vesi ja/tai alemmat alifaattiset alkoholit ovat sopivia liuottimia. Alkalisen ympäristön muodostamisessa ovat hyödyllisiä nat-triumhydraatti, kaliumhydraatti, natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 40°C - seoksen ref-luksointilämpötila. Optimilämpötilat ovat väliää 55 - 70°C. Tarvittava aika riippuu reaktiolämpötilasta: Reaktio tapahtuu tavallisesti loppuun 1,5-3 tunnissa.

Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen erottamiseksi reaktioseos tehdään happameksi vahvan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon liuoksella ja eronnut tuote suodatetaan BUchner-suppilolla. Vedellä neutraaliksi pesun jälkeen 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo (VI) kuivataan tyhjössä 50°C:ssa tilassa, joka on riittävän puhdas seuraavan reaktion kannalta.

2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon erottaminen optisiksi anti-podeikseen voidaan suorittaa erilaisilla optisesti aktiivisilla emäksillä, joista monet sisältyvät edellä mainittuun patenttikir-jallisuuteen.

Nyttemmin on havaittu, että tähän tarkoitukseen sopii erityisesti teollisessa mitassa valmistettu D(-)- of-fenyyliglysiini aminohapon etyyliesteri, jonka lisäetuna on alhainen hinta. Erottaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti niin, että hapon (VI) ja optisesti aktiivisen emäksen moolisuhde on 2 : 1, liuottimessa, joka pystyy kokonaan liuottamaan reaktioaineet ja joka samalla huonosti liuottaa muodostuneen suolan. Sopiva liuotin on vedellä kyllästetty etyyliasetaatti. D(-)--fenyyliglysinaatti-etyylin D-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionaatti eristetään reaktioseoksesta sekoittamalla 8 641 36 hitaasti 10°C:een jäähdytettyä liuosta. Saadun raakatuotteen optinen puhtaus on noin 80 S, ja sitä voidaan parantaa pesemällä märällä etyyliasetaatilla. D-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon erottaminen voidaan suorittaa käsittelemällä optisesti aktiivista suolaa mineraalihapoilla. Sen sulamispiste on etyyliasetaatista kiteyttä-misen jälkeen 154 - 156°C ja I«JD +66° (C » 1 %, kloroformissa).

Seuraava esimerkki havainnollistaa oheisen keksinnön mukaista menetelmää.

Esimerkki 6-metoksi-2-( ot-formiilipropionyyli)-naftyleeni (II)

Liuos, joka sisälsi 6-metoksi-2-propionaftöniä (I) tvalmistettu Haworth'in ja Scheldrick'in menetelmällä - J. Chem. Soc. 1934, 864J (32,1 g, 0,15 moolia) ja etyyliformiaattia (14,8 g, 0,20 moolia) 450 ml:ssa vedetöntä asetonitriiliä, lisättiin tipottain natriumhydridin sekoitettuun suspensioon (75 % - 7,2 g, 0,225 moolia) lämpötilassa 23 - 25°C. Lisääminen suoritettiin loppuun kahdessa tunnissa ja sen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa, jäännös käsiteltiin uudelleen noin 300 ml:11a vettä ja liukenemattomat ainekset uutettiin eetterillä. Vesi/jää-hauteessa jäähdytetty vesiliuos tehtiin happameksi suolahapolla 1 : 3. Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen Buchner-suppilolla, pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin etanolista. Saatiin 22,5 g 6-metoksi-2-(<x-formiilipropionyyli) -naftaleenia (II).

Saanto: 63 %, Sp. 151oCe

Analyysi: C15H1403 Tulos: C » 74,18 % H = 5,79 %

Lask.: C * 74,36 % H = 5,82 % IR (nujoi) V co - 1640 cm-1 NMR (asetoni - d6) ^1,89 (3H, s, CH3), 3,95 (3H, s, OCH3), 7,2-8,2 (7 H, m, aromaattinen ja CHO)

II

641 36 9 6-metoksi-2-( ol-diatsapropionyyli)-naftaleeni till)

Liuos, joka sisälsi 4 g (0,02 moolia) p-tolueenisulfaniiliatsidia Cvalmistettu M. Regitz'in, J. Hocker'in ja A. Liedhegener'in menetelmällä - Org. Synt. Coll., Voi. 5, sivu 179J 15 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen ja jäähdyttäen vesi/jää-hauteella 30 minuutin aikana liuokseen, joka sisälsi 4,84 g (0,02 moolia) <*-formiiliketonia (II) ja 4 g (0,04 moolia) trietyy-liamiinia 60 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti. Seos laimennettiin tämän jälkeen 150 ml:11a metyleenikloridia, pestiin ensin 0,25 N kaliumhydraatilla ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi. Tuote kuivattiin, liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös käsiteltiin isopropyylieetterillä. Diatsaketoni (III) saatiin Biichner-suppilolla suodatettaessa keltaisena kiinteänä aineena - sp. 109 - 111°C (hajoaa). Saanto oli 3,6 g eli 74 %. Asetonistda uudelleenkiteytetyn näytteen sp. oli 114 - 115°C (hajoaa).

Analyysi: Ci4Hi2N2°2 Tulos: C » 70,21 % H = 5,11 % N = 11,49 %

Lask.: C * 69,98 % H = 5,04 % N = 11,66 % IR (nujol) VN2 * 2090 cm”* NMR (asetoni-dg) β 2,17 (3H, s, CH3) 3,94 (3H, s, OCH3) 7,1-8,2 (6 H, m, aromaattinen).

2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoanilidi (IV) 1 g Λ-diatsaketonia (III) lisättiin pieninä määrinä ja samalla sekoittaen 10 ml:aan aniliinia, joka oli kuumennettu 150°C:een. Lisäys suoritettiin loppuun 15 minuutin aikana. Seoksen annettiin seistä edelleen 30 minuuttia 150°C:ssa, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä ja se kaadettiin 120 ml:aan kylmää, noin IN suolahappoa. Muodostunut kinteä aine otettiin talteen Biichner-suppilolla ja jäähdytettiin pienellä määrällä etanolia. Näin saatiin 0,51 g anilidia (IV),

Sp. 133 - 135°C. Kloroformista kiteyttämisen jälkeen tuotteen Sp. oli 138°C.

641 36 ίο

Analyysi: C20H19NO2 Tulos: C * 78,90 % H = 6,33 % N = 4,42 %

Lask.: C = 78,66 % H = 6,27 % N - 4,59 % IR (nujol) Vjjjj = 3300 V co = 1660 cm-1 NMR (C.D. Cl3) p 1,64 (34, d, J = 7 Hz, CH3) 3,6 - 4,1 (4H, kompleksisignaali, OCH3 ja CH), 7,0 - 7,9 (11H, m, aromaattinen).

2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo (VI)

Liuosta, joka sisälsi 3 g anilidia (IV) 30 ml:ssa väkevää suolahappoa, 10 ml vettä ja 40 ml etikkahappoa, refluksoitiin neljä tuntia samalla sekoittaen. Tämän jälkeen alipaineessa haihdutettiin suurin osa liuottimesta pois ja jäännös kaadettiin veteen. Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen Buchner-suppilolla ja pestiin vedellä neutraaliksi. Tuote oli melkein puhdasta 2-(6-hydroksi-2-naftyyli)-propionihappoa (V), joka liuotettiin suoraan 30 ml:aan IN natrium-hydraattia. Tähän lisättiin 3,8 g dimetyylisulfaattia. Liuosta kuumennettiin kaksi tuntia 60°C:ssa, annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja tehtiin happameksi laimealla suolahapolla. Kiinteä aine otettiin talteen Buchner-suppilolla ja pestin vedellä neutraaliksi. Saatiin 1,75 g 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa (VI), saanto 74 %.

d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo 23 g (0,1 moolia) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa (VI) liuotettiin 150 ml:aan vedellä kyllästettyä etyyliasetaattia. Lämpötilassa 10θς. lisättiin 9 g (0,05 moolia) etyyliasetaattiin liuotettua D(-)- 0« -fenyyliglysiinietyyliesteriä. Reaktio käynnistettiin 50 mg :11a etyyli D(-)- <X-fenyyliglysinaatin d-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-propinaattia. Kiteytymisen annettiin kestää kuusi tuntia. Tuote suodatettiin 10°C:ssa, pestiin 15 ml:lla etyyliasetaattia, jolloin saatiin 12 g suolaa, jonka optinen puhtaus oli 80 % ja Sp. 110°C. Käsittelemällä suola etyyliasetaatilla saatiin optinen puhtaus kasvamaan 90 %:iin asti.

641 36 11

Saatu suola käsiteltiin seoksella, joka sisälsi 100 ml etyyliasetaattia, 100 ml vettä ja 10 ml väkevää suolahappoa. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saatiin 5 g d-2-(6-metoksi- 2-naftyyli)-propionihappoa, Sp. 154 - 156°C. [ JD * +66° (c = 1 %, CHC^: ssa) .

Claims (2)

12 641 36