FI68053C - Foerfarande foer framstaellning av basiskt substituerade alkylteofyllinderivat - Google Patents

Description

ΓΒ1 (11) KUULUTUSJULKA.SU 6805 3

Wfi L J ' * UTLÄGGNINGSSKRIFT

C (45) 1 ! - ··!; - - -, 1 · b ’ ’ ^ (51) Kv.lk.'/Int.CI.* C 07 D 473/08 SUOMI—-FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansdkning 791988 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 21.06.79 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 21 .06.79 (41) Tullut julkiseksi—Blivit offentlig 24.12 79

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.|ulkaisun pvm. - .Qn, Q_

Patent-och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 29.O3.op (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 23*06.78

Englanti-England(GB) 27707/78 Toteennäytetty-Styrkt (71) Degussa Aktiengesel1schaft, Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt 1, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Karl Heinz Klingler, Langen, Franz Hitzel, Mörfelden,

Erich Bickel, Frankfurt am Main, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Emäksisten ryhmien substituoimien ai kyy 1iteofy11iinijohdannaiSten valmistusmenetelmä - Förfarande för framstälIning av basiskt sub-stituerade alkylteofyl1inderivat

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä seuraavan yleisen kaavan mukaisten teofylliinijohdannaisten valmistamiseksi

OH

Γ JT\ T - (CH_) - N - CH - CO—V 47 3 I / 1 CH2C6H5

OH

jossa kaavassa T merkitsee teofylliini-(7)-tähdettä, ja R merkitsee vetyä tai metyyliryhmää, jossa menetelmässä seuraavan kaavan mukaisen aminoalkyyliteofylliinin

T-(CH2)3-NH rI

CH^C.H,-

Zoo 2 68053 jossa T:llä on yllä esitetty merkitys, annetaan reagoida jonkin seuraavan kaavan mukaisen bromiketonin kanssa R . (O-COR1 )

Br - CH - CO--111 (O-COR*) jossa kaavassa R = vety tai metyyliryhmä, ja R' merkitsee alempaa alkyylitähdettä, seuraavan yleisen kaavan mukaisen välituotteen muodostamiseksi „ (O-COR') 1 f \

T - (CH2)3 - N - CH - CO 2 IV

CH2C6H5 \ £ b 5 (O-COR*) sekä sen jälkeen R'CO-suojaryhmät lohkaistaan hydrolyyttisesti.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tärkeitä välituotteita seuraavan yleisen kaavan mukaisia, farmakologisesti käytettyjä yhdisteitä valmistettaessa

OH

T - (CH„)-, - NH - CH - CH -V Λ

I 1 B

R OH \

OH

jossa kaavassa T:llä ja R:llä on edellä annetut merkitykset.

Yleisen kaavan I mukaisia välituotteita valmistettaessa on edullista patenttijulkaisun 1 545 725 mukaan antaa yleisen kaavan II mukaisen bentsyyliaminoalkyyliteofylliinin reagoida yleisen kaavan lila mukaisten halogeeniketonien kanssa.

OH

/

T-(CH2)3-NH + Hal-CH-CO

CH-C-Hp R ' \

2 6 5 OH

II Ula 11 3 68053 Tämän reaktion yhteydessä on tarkoituksenmukaista suojata OH-ryhmät asyyli- tai bentsyyliryhmin. Esimerkkejä tästä on kuvattu DE-patenttijulkaisussa 2 136 643 sekä julkaisussa Arznei-mittelforschung 27, 4-14 (1977). Tämän julkaisun sivulla 13, kohdassa 4.7.1. - 4.7.3, mainittu menetelmä 7-£ 3-(/2-(3,5-dihydr-oksifenyyli)-2-okso-etyylibentsyyliaminpV-propyylij-teofyllii-nien valmistamiseksi tarjoaa etuja DE-patenttijulkaisun 1 545 725 esimerkissä 2 kuvattuun menetelmään nähden, jossa käytetään suojaamattomia fenolihydroksyyliryhraiä.

Kaavan lila mukaisten välituotteiden hapettumisherkkyys voitiin välttää asetyyli-suojaryhmien avulla. Sitä paitsi on esimerkiksi 3,5-diasetoksi-^-bromiasetofenoni saatavissa liittämällä bromia kaupalliseen 3,5-diasetoksiasetofenoniin, kun taas DE-patenttijulkaisun 1 545 725 esimerkissä 2 käytettyä 3,5-dihydroksi-oi-klooriasetofenonia täytyy valmistaa 3,5-di-hydroksibentsoehaposta nelivaiheisen synteesin avulla /ks. 2,5-isomeerit J. Org. Chem. 20, 38 (1955L7·

Kuvattujen etujen perusteella soveltuu esim. 3,5-diaset-oksi-asetofenonista lähtevä valmistusmenetelmä tuotantomenetelmän perustaksi. Kuitenkin käytännössä ilmenee seuraavia, melkoisia vaikeuksia, kun panoksia suurennetaan, erityisesti tuotanto-mittakaavassa : 1. Dialkanoyylioksiasetofenonia bromattaessa saatu bromi-ketoni sisältää aina suurehkoja määriä (esim. 10-20 %) muita pitemmälle bromattuja sivutuotteita (di- ja tribromiketoneja sekä myös tuotteita, joissa ydinosaan liittyy bromia). Näitä sivutuotteita ei voida poistaa tyydyttävällä tavalla.

2. Tavallisella bromauksella saadun puhdistamattoman bromiketonin III:n kaavan II mukaisen amiinin kanssa suoritetun kondensaation saannot ovat erittäin epätyydyttävät, kun suurehkot panokset ovat kysymyksessä.

3. Näin saadusta välituotteesta IV saadaan, kun suoritetaan asetyyliryhmän poisto, menetelmään liittyvää hydrausta varten epäpuhdas tuote. Tätä varten tarvittava toistokiteytys on tuotantomittakaavassa liian tappiollinen.

4 68053

Havaittiin, että kuvatut haitat voidaan välttää menette-lemällä siten, että kaavan III mukainen bromiketoni, jossa ei ole dibromidia, on valmistettu bromaaraalla seuraavan yleisen kaavan mukainen ketoni R (O-COR')

h2c - co— ^ V

(O-COR’) (jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä on esitetty) sekä käsittelemällä bromaustuote alemmalla trialkyylifosfiitilla.

Näin eristetty bromiketoni ei sisällä ylibromattuja ketoneja ja siitä saadaan seuraavassa kondensoimisvaiheessa odottamattomasta 90-100 prosenttinen saanto kaavan IV mukaista välituotetta. Asetyyliryhmän poistamisen jälkeinen saanto on myös 90-%:inen. Tällöin saatu kaavan I mukainen tuote on jo niin puhdasta, että se voidaan, sitä edelleen puhdistamatta, hydrata katalyyttises-ti, jolloin okso-ryhmä pelkistyy hydroksi-ryhmäksi ja keskellä olevaan typpiatomiin liittynyt bentsyylisuojaryhmä lohkeaa.

Menetelmän toteutuksessa yleisen kaavan V mukainen ketoni bromataan tavallisella tavalla jossakin orgaanisessa liuottimes-sa. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi: C^-C^-polyhalo-geenialkaanit (esim. polykloorialkaani) , erityisesti C-^-C^di-kloorialkaani, C^-C^-dibromialkaani, C^-C2-trikloorialkaani, C-^-C2~tetrakloorialkaani, C^-C2~tribromialkaani tai C^-C2~tetra-bromialkaani, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetra-kloridi, aromaattiset hiilivedyt, kuten klooribentseenin tai C^-C^-alkyyli-bentseeni (tolueeni, ksyleeni); alemmat alifaat-tiset, tyydyttyneet symmetriset tai epäsymmetriset eetterit, joissa on 1-6 C-atomia sisältävä alkyylitähde, kuten esim. di-etyylieetteri, dibutyylieetteri; jääetikka. Pääasiassa käytetään 5-30 %:n bromiylimäärää. Bromi tiputetaan laimentamattoman tai johonkin yllä mainittuun liuokseen laimennettuna ketonin liuokseen, joka sekoitetaan.

Bromi voidaan johtaa reaktioseokseen myös kaasun muodossa jonkin kaasun virtauksen avulla (typen, CC^in, ilman). Muo-

II

5 68053 dostuneen bromivedyn poistamiseksi suositellaan myös, että tipu-tusmenetelmän yhteydessä bromaus suoritetaan jonkin kaasuvirran avulla. Työskennellään lämpötila-alueella, joka on 0-60°C, edullisesti 10-40°C:n lämpötilassa.

Bromauksen jälkeen lisätään edullisesti reaktioseokseen, joka on vastaavien mono- ja ylibromattujen ketonien sekä muiden sivutuotteiden seos, etikkahappoa, glysiiniä tai jotain muuta happoa, jonka PK~arvo on suurempi kuin 2 (esim. PK~arvo 2-10) ja fosforihapon alempaa trialkyyliesteriä (ennen muuta trialkyy-liestereitä, joissa on 1-4 C-atomia sisältäviä alkyylitähteitä) ekvivalenttinen määrä käytettyyn bromiylimäärään nähden, ja seosta sekoitetaan vähän aikaa (viidestä minuutista kahteen tuntiin) 0-30°C:ssa, jolloin lämpötila voi nousta mahdollisesti 40-100°C:seen tai käytetyn liuottimen kiehumapisteeseen. Jos luovutaan hapon lisäyksestä, niin saadaan samoin puhdas raono-bromiketoni. Tässä tapauksessa näissä olosuhteissa saannot voivat olla hiukan vähäisempiä, koska tällöin esimerkiksi alkuaan olemassa oleva dibromiketoni ei muutu monobromiketoniksi, vaan se reagoi Perkow-reaktion mukaisesti fosfiitin kanssa vain kaavan VI mukaisesti bromivinyylifosforihappoesteriksi saakka.

O ,OAlkyyli n ./ r'-co-o o-p; N-Λ. | '^OAlkyyli V C=C-Br

\=/ L

R'-CO-O ' Näin muodostunut fosforihappoesteri ei työtä päätettäessä kuitenkaan kiteydy häiritsevänä sivutuotteena, vaan se jää yllättäen liuokseen monobromiketonia kiteytettäessä.

Ennen fosfiitin lisäystä tulisi bromauksen yhteydessä muodostuva bromivety poistaa mahdollisimman täydellisesti reaktioväliaineesta (esim. johtamalla reaktioseoksen läpi 1-3 tunnin ajan jotain inerttiä kaasua, kuten typpeä, ilmaa, C02^a, vetyä).

6 68053

Erityisesti suurten panosten ollessa kysymyksessä on mahdollisesti tarkoituksenmukaista bromauksen jälkeen säätää pH-alue noin 3 - 6,5:een lisäämällä jotain tertiääristä amiinia (esim. pyridiiniä tai alempaa trialkyyliamiinia, kuten triet-yyliamiinia) ja vasta sitten lisätä happo ja fosfiitti. Jos HBr:a on vielä liikaa (pH < 3). saanto vähenee ja dibromidia ei voida kokonaan poistaa, mutta pH ei saa nousta yli 6,5:n, koska saadaan muutoin voimakkaasti värjäytynyttä ja epäpuhdasta bromiketonia, joka kuivauskaapissa muuttuu tummaksi siirapiksi .

Seuraavaksi puhdas, kaavan III mukainen monobromiketoni muutetaan jonkin, yleisen kaavan II mukaisen aminoalkyyliteo-fylliinin avulla tavalliseen tapaan kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi.

Tämän, kaavan IV mukaisen välituotteen saannot ovat erittäin hyvät ja se voidaan muuttaa tavallisella tavalla, asetyyli-ryhmän happamen poistamisen sekä sitä seuraavan katalyyttisen hydrauksen avulla farmakologisesti mielenkiintoisiksi, yleisen kaavan B mukaisiksi lopputuotteiksi /Xs. esim. Arzneimittel-forschung 27, 4-14 (1977J_7.

Keksinnön mukaisen menetelmän perusteella on myös mahdollista suorittaa yhdessä reaktiovaiheessa bromiketoni III:n kon-densaatio amiini II:n kanssa yhdisteeksi IV sekä asetyylin poistaminen yhdisteestä IV. Tätä varten yhdistettä IV sisältävä reaktioseos esim. suodatetaan, osa reaktioseoksesta tislataan tyhjössä (esim. 50-80 %) , jäännös otetaan C^-C^-alkoholiin tai johonkin alkoholi-vesi-seokseen (Cj-C^-alkoholin ja veden seokseen, jossa alkoholin ja veden suhde on 10-6:1) ja tehdään sitten happameksi 10-20 %;isella mineraalihapon alkoholi-vesi-liuok-sella (esim. 10-%:inen metanolia sisältävä suolahapon tai rikkihapon vesiliuos) sekä kuumennetaan 50-100°C:seen.

Keksinnön mukaisen menetelmän paremmuus julkaisussa Arzneimittelforschung 27, 4-14 (1977) kuvattuun menetelmään verrattuna osoitetaan esim. kaavan B mukaisen yhdisteen, jossa R = H, jo mainittuun synteesiin nähden, seuraavin luvuin: 7 68053

Tekninen mittakaava (annokset 5-200 kg) _Saannot__ 3.5- diasetoksiasetofenoni a) tunnettu b) keksinnön mukai- menetelmä nen menetelmä ν' 3.5- diasetoksi-ni-bromi- 80 % (saadaan 85 % (puhdas mono- , - . epäpuh- bromiketoni) asetofenom , r f .

tauksia vielä 10-20 % kuten esim.

dibromi- ketonia

V

Kondensaatiotuote IV 62 % (epäpuh- 97,5 % (puhdas) das)

V

Kondensaatiotuotteen I aset- 71 % (epäpuh- 92 % (puhdas) yylin poisto /Älks (CH2) 3"·, das) R = H, 3,5-dihydroksi7 välittömänä yhdisteen B esiasteena

Kokonais- Kokonais saanto 35 % saanto 76 %

Esimerkki 1 8,25 g 3,5-diasetoksiasetofenonia liuotetaan 1 l:n vetoisessa lasiastiassa 400 l:aan dikloorimetaania. Samalla voimakkaasti sekoittaen ja johtamalla typpeä annetaan siihen neljän tunnin kuluessa ja noin 15°:n lämpötilassa virrata liuoksen, jossa on 6,44 kg kuivattua bromia 12,5 i:ssa dikloorimetaania. Muodostuneen HBr:n poistamiseksi täydellisesti johdetaan liuokseen typpeä vielä yhden tunnin ajan.

Nyt lisätään 0,258 kg jääetikkaa ja 0,694 kg trietyylifosfiit-tia, sekoitetaan noin 20-25°C:ssa ja palautusjäähdytetään tämän jälkeen 15 minuutin ajan. Liuotin poistetaan tislaamalla vähennetyssä paineessa. Jäännös liuostetaan 28 Iraan isopropanolia ja saatu liuos jäähdytetään noin 10°C:seen samalla sekoittaen. Tässä lämpötilassa suoritetun, noin kolmetuntisen seisottamisen jälkeen sentri- 8 68053 fugoidaan ja pestään vähäisellä määrällä kylmää isopropanolia. Kuivataan 40°C:ssa tyhjössä. Saanto: 9,3 kg = 85 % teoreettisesta määrästä. Sp. 70°C. Ohutlevykromatografia (liuotin: kloroformi): 1 päätäplä, sivutäpliä 0-1 %.

b) 7-£3-/2-(3,5-diasetoksifenyyli)-2-oksoetyyli-bentsyyli-amino^-propyyli^-teofylliinihydrokloridi

Seosta, jossa on 6,9 kg C(-bromi-3,5-diasetoksiasetofenonia, 15,05 kg 7-(3-bentsyyliaminopropyyli)-teofylliiniä ja 57 1 toluee-nia, palautusjäähdytetään 1 1/2 tunnin ajan samalla sekoittaen ja johtamalla typpeä. Seoksen annetaan jäähtyä 50°C:seen, siitä sentri-fugoidaan ylimääräisen bentsyyliaminopropyyliteofylliinin saostunut HBr-suola, seos pestään noin 5 1:11a tolueenia ja suodoksesta tislataan tyhjössä noin 80 % siinä olevasta tolueenista. Tämän jälkeen jäännös liuotetaan 44 l:aan isopropanolia ja 7 1:aan vettä, saatu liuos jäähdytetään noin 15-20°C:seen ja tehdään nappameksi suolahapon isopropanoli-vesiliuoksella (pH 2-3). Kun seosta on seisotettu kolmen tunnin ajan käyttäen samalla vesijäähdytystä, se sentri-fugoidaan ja pestään kylmällä isopropanolilla ja saanto määritetään näytteen kuivauksen avulla. Saanto: 12,8 kg = 97,5 % teoreettisesta saannosta. Sp. 115°C.

c) 7- £3-/2-(3,5-dihydroksifenyyli)-2-oksoetyyli-bentsyyli-amino/-propyyli}-teofylliini-hydrokloridi 12,8 g diasetyyliyhdistettä sisältävää märkää tuotetta, joka on saatu vaiheesta b) pannaan 25,6 l:aan metanolia ja 12,8 l:aan 10-%:ista suolahappoa. Palautusjäähdytetään yhden tunnin ajan, lisätään vähän aktiivihiiltä ja piimaata, suodatetaan ja annetaan jäähtyä.

Välittömästi seuraavana päivänä seos sentrifugoidaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto: 10,1 kg = 92 % teoreettisesta saannosta. Sp. 215°C. Ohutlevykromatografia: 1 päätäplä, ei sivu-täpliä.

Esimerkki 2 a) 0(-bromi-4-asetoksiasetofenoni

Liuokseen, jossa on 17,8 g kg p-asetoksi-asetofenonia 90 l:ssa kuivaa kloroformia lisätään samalla sekoittaen, typen virtauksessa, n 9 68053 kolmen tunnin kuluessa liuos, jossa on 9,2 kg bromia 20 l:ssa kloroformia. Sen jälkeen, kun muodostunut HBr on typen avulla täydellisesti syrjäytetty, lisätään 0,37 kg jääetikkaa ja 1 kg trietyyli-fosfiittia ja seosta sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan 20°C:ssa ja edelleen 1/2 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Sitten tislataan tyhjössä ja jäännös liuotetaan isopropanoliin. Kahdeksan tunnin kuluttua poistetaan imemällä ja kuivataan 40°C:ssa tyhjössä. Saanto: 20,8 kg = 81 % teoreettisesta saannosta. Sp. 68°C. Ohutle-vykromatografia (liuotin kloroformi): 1 päätäplä, ei sivutäpliä.

b) 7-{"3-/2- (4-asetoksifenyyli) -2-okso-etyylibentsyyli-amino/-propyyli}-teofylliini-hydrokloridi 7,2 kg Ot-bromi-4-asetoksiasetofenonia sekoitetaan 18,35 kg:n kanssa 7-(3-bentsyyliaminopropyyli)-teofylliiniä ja 67 l:n kanssa tolueenia ja palautusjäähdytetään kahden tunnin ajan. 50-60°C:ssa suoritetun jäähdytyksen jälkeen poistetaan imemällä ja suodos tislataan tyhjössä. Jäännös liuotetaan isopropanolia ja pH säädetään kahdeksi suolahapon avulla. Viiden tunnin kuluttua poistetaan imemällä ja kuivataan. Saanto: 14,1 kg = 93,5 % teoreettisesta saannosta. Sp. 202-204°C.

c) Näin saadulle raakatuotteelle suoritetaan samoin kuin esimerkissä 1 asetyyliryhmien poistaminen keittämällä tunnin ajan suolahapon kanssa.

Saadaan 12,5 kg 7-^3-/2-(4-hydroksifenyyli)-2-okso-etyyli-bentsyyliamino_/-propyyli3-teofylliini-hydrokloridia = 96 % teoreettisesta saannosta. Sp. 200-202°C (metanolista).

Esimerkki 3 (Esimerkki bromauksesta, johon liittyy amiinin lisäys:)

Liuokseen, jossa on 236 g 3,5-diasetoksiasetofenonia 1 150 ml:ssa metyleenikloridia lisätään pisaroittain yhden tunnin kuluessa 184 g bromia, joka on 230 ml:ssa metyleenikloridia, samalla sekoittaen ja typen virtausta käyttäen. Sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan typen alla ja lisätään trietyyliamiinia niin paljon, että saavutetaan pH 5-6 (noin 17 g). Tämän jälkeen lisätään 7,4 g jääetikkaa ja 19,8 g trietyylifosfiittia ja sekoitetaan yhden tunnin ajan 20°C:ssa ja sitten 20 minuuttia 40°C:ssa. Liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä, jäännös liuotetaan 125 ml:aan isopropanolia, suodatetaan ja annetaan seistä päivän ajan jääkaapissa. OC-bromi-3,5- 10 68053 diasetoksiasetofenoni poistetaan imemällä, pestään jääkylmällä iso-propanolilla ja kuivataan 40°C:ssa tyhjössä. Saanto: 274 g = 87 % teoreettisesta saannosta. Sp. 68-69°C.

il

Claims (2)

11 6 805 3 Patenttivaatimus Uusi menetelmä seuraavan yleisen kaavan mukaisten teofyllii-nijohdannaisten valmistamiseksi OH R / I 7? \ T - (CH2)3 - N - CH - CO { \ χ ch2c6h5 VW X OH jossa kaavassa T merkitsee teofylliini- (7)-tähdettä, ja R merkitsee vetyä tai metyyliryhmää, jossa menetelmässä seuraavan kaavan mukaisen aminoalkyyliteofylliinin T-(CH2)3-pH II CH2C6H5 jossa T:llä on yllä esitetty merkitys, annetaan reagoida jonkin seuraavan kaavan mukaisen bromiketonin kanssa f ^ (O-COR') I f~\ Br - CH - CO y Ιττ \ X(0-C0R') jossa kaavassa R = vety tai metyyliryhmä, ja R' merkitsee alempaa alkyylitähdettä, seuraavan yleisen kaavan mukaisen välituotteen muodostamiseksi j* ^ (O-COR' ) T - (CH2)3 - N - CH - CO —fl A IV CH C H (O-COR’) sekä sen jälkeen R'CO~suojaryhmät lohkaistaan hydrolyyttisesti, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen bromiketoni, jossa ei ole dibromidia, on valmistettu bromaamalla seuraavan yleisen kaa- 12 68053 van mukainen ketoni R /(O-COR') ! f\ H2C - C0 -\_/ v ^ (O-COR') (jossa R, ja R' merkitsevät samaa kuin edellä on esitetty) sekä käsittelemällä bromaustuote alemmalla trialkyylifosfiitilla. 13 68053 Ett nytt förfarande för framställning av teofyllinderivat med den följande allmänna formeln R °H 1 /2 \\ T - (CH ) - N - CH - CO —Cl 4/ I tH2C6H5 0H i vilken formel T betyder en teofyllin-(7)-rest, och R betyder väte eller en metylgrupp, vid vilket förfarande man omsätter ett aminoalkylteofyllin med den följande formeln T-(CH~) “Nh 2. j II CH2C6H5 väri T har ovan angivna betydelse, med en bromketon med den följande formeln (O-COR·) R /- Br - 1:h - co ·—y m ^(O-COR') i vilken formel R = väte eller en metylgrupp, och R' betyder en lägre alkylrest, för bildande av en mellanprodukt med den följande allmänna formeln R (O-COR1) I / \\ T - (CH0)q - N - CH - CO-(f x) IV

2. I CH2C6H5 ^ (O-COR') och därefter hydrolytiskt avspjälkar R'CO-skyddsgrupperna, kännetecknat därav, att bromketonen med formeln III, som inte innehäller dibromid, har framställts genom bromering