HU181421B - Process for preparing benzyl-amino-alkyl-theophylline derivatives containing basic substituents - Google Patents
Process for preparing benzyl-amino-alkyl-theophylline derivatives containing basic substituents Download PDFInfo
- Publication number
- HU181421B HU181421B HU79DE1000A HUDE001000A HU181421B HU 181421 B HU181421 B HU 181421B HU 79DE1000 A HU79DE1000 A HU 79DE1000A HU DE001000 A HUDE001000 A HU DE001000A HU 181421 B HU181421 B HU 181421B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- image
- ketone
- bromination
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Eljárás bázikusan helyettesített benzil-amino-alkil-teofiUin-származékok előállítására
A találmány új eljárás bázikusan helyettesített benzil-amino-alkil-teofillin-származékok előállítására.
Az (A) általános képletü vegyületek, ahol T teofillinil-(7)csoport, Alk valamely 2—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport és R hidrogénatom vagy valamely 5 l—6 szénatomos alkllcsoport, n jelentése 1 vagy 2, és a fenolos hidroxilcsoportok és/vagy a bázikus nitrogénatom védve lehetnek, fontos közbenső tennék a (B) általános képletü gyógyászatilag alkalmazható vegyületek előállításánál, ahol T, Alk és n jelentése a fenti megadottakkal egyezik. 10 Ilyen (A) általános képletü közbenső termékek előállítására az 1 545 725 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban a (TV) általános képletü benzil-amino-alkil' teotillinek (Illa) általános képletü halogén-ketonokkal való r- reakcióját ajánlják, a képletekben T és njelentése a fenti, Hal 15 i pedig halogénatomot jelent.
Ennél a reakciónál gyakran célszerű, különösen akkor, ha v n = 2, a hidroxilcsoportokat acil- vagy benzilcsoportokkal védeni. Erre vonatkozó példákat a 2 136 643 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat és az 20 Arzneimittelforschung, 27, 4—14. (1977) folyóirat ismertet. A folyóirat 13. oldalán a 4.7.1—4.7.3 pontokban a 7-{3-[2-(,35-dihidroxifenil)-2-oxoetil-benzilamino]-propil}-teofillin előállítására megadott eljárás előnyösebb, mint az 1 545 725 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás 2. 25 példájában ismertetett eljárás, ahol nem-védett fenolos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületeket használnak.
A (Illa) általános képletü közbenső termékek oxidációval szembeni érzékenysége az acetil-védőcsoport alkalmazásával megszüntethető. Ezenkívül például a 3,5-diacetoxi-a-bróm- 30
-acetofenon a kereskedelmi forgalomban levő 3,5-diacetoxi-acetofenon brómozása útján könnyen előállítható, míg az 1 545 725 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás 2. példájában használt 3,5-dihidroxi-a-klór-acetofenon egy négylépéses szintézissel állítható elő 3,5-dihidroxi-benzoesavból kiindulva [a 2,5-izomerre vonatkozólag lásd J. Org. Chem, 20., 38. (1955)].
A felsorolt előnyök alapján a 3,5-diacetoxi-acetofenonból kiinduló eljárás iparilag alkalmazható. A gyakorlatban azonban a reagáló anyagok mennyiségének növelésekor, különösen üzem méretekben, a következő jelentős nehézségek jelentkeznek:
1. A dialkanoiloxi-acetofenon brómozásával kapott bróm-keton állandóan nagyobb mennyiségű (például 10— 20%) további, nagyobb brómozási fokú brómozott mellékterméket (di- és tribróm-ketont, valamint gyűrűn brómozott termékeket) is tartalmaz. Ezek a melléktermékek nem távolíthatók el kielégítő módon.
2. A szokásos brómozással kapott, (III) általános képletü, szennyezett bróm-ketonnak a (IV) általános képletü aminnal való kondenzációjakor a kitermelések, különösen nagyobb mennyiségek esetén, nem kielégítőek.
3. Az így kapott, (V) általános képletü közbenső termék dezacetilezése az ezt követő hidrogénezés céljára túlságosan szennyezett terméket szolgáltat. Az ennek következtében szükségessé váló átkristályosítás üzemi méretekben túlságosan veszteséges.
Azt találtuk, hogy a felsorolt hátrányok kiküszöbölhetők oly módon, hogy a (II) általános képletü 3,5-dialkanoiloxi-acetofenon brómozása után a reakcióelegyet egy trialkil-1181421
-foszfittal utánkezeljük. Az elkülönített bróm-keton most már mentes a túlbrómozott ketonoktól és a következő kondenzációs lépésben meglepő módon 90—100%-os kitermeléssel szolgáltatja az (V) általános képletű közbenső terméket. A dezacetilezés ugyancsak 90% feletti kitermeléssel megy végbe. Az ily módon kapható (I) általános képletű termék most már olyan tiszta, hogy további tisztítás nélkül felhasználható a katalitikus hidrogénezéshez, amikor az oxo-csoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk és a középső nitrogénatomon levő benzil-védőcsoportot lehasítjuk. A folyamatot az A) reakcióvázlat szemlélteti.
Az eljárás megvalósításakor a (II) általános képletű ketonokat, ahol R' rövidszénláncú alkilcsoport (előnyösen 1—4 szénatomos alkil-csoport) és n jelentése a fenti, valamely szerves oldószerben a szokásos módon brómozzuk. Oldószerként például a következők alkalmazhatók: 1—4 szénatomos polihalogén-alkánok (például a poliklór-alkánok), különösen az 1—2 szénatomos diklór-alkánok, 1—2 szénatomos dibróm-alkánok, az 1—2 szénatomos triklór-alkánok,
1—2 szénatomos tetraklór-alkánok, 1—2 szénatomos tribróm-alkánok vagy 1—2 szénatomos tetrabróm-alkánok, így a metilén-klorid-kloroform, széntetraklorid; továbbá az aromás szénhidrogének, így a klór-benzolok vagy az 1—4 szénatomos alkil-benzolok (toluol, xilol); valamint a rövidszénláncú alifás, telített, szimmetrikus vagy aszimmetrikus,
1—16 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó éterek, így a dietil-éter, dibutil-éter; ezenkívül a jégecet. A brómot előnyösen 5—30% feleslegben alkalmazzuk. A brómot hígítás nélkül vagy valamely fenti oldószerben feloldva csepegtetjük hozzá a kevert keton-oldathoz.
A brómot gázalakban is bevezethetjük a reakcióelegybe valamely gázáram (nitrogén, szén-dioxid, levegő) segítségével. A képződött bróm-hidrogén eltávolításához a hozzácsepegtetéses módszernél is ajánlatos a gázáramban való brómozás. Általában 0—60 °C, előnyösen 10—40 °C hőmérséklettartományban dolgozunk.
A brómozás után a reakcióelegyhez, amely a megfelelő monobrómozott és a túlbrómozott ketonok, valamint további melléktermékek elegye, előnyösen ecetsavat, glicint, vagy egy más savat, amelynek a PK-értéke 2-nél nagyobb (például egy 2—10 PK-értékű savat) és egy foszforsav-rövidszénláncú-trialkilésztert (ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak) adunk az alkalmazott brómfelesleggel körülbelül egyenértéknyi mennyiségben és rövid ideig (5 perctől 2 óráig) 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten keverjük az elegyet, mimellett a hőmérsékletet adott esetben 40—100 °C-ig, illetve az alkalmazott oldószer forráspontjáig emelhetjük. Amennyiben nem adunk a reakcióelegyhez savat, akkor is tiszta monobróm-ketont kapunk. Ebben az esetben azonban bizonyos körülmények között a kitermelések valamivel kisebbek lehetnek, mert például az eredetileg jelenlevő dibróm-keton nem alakul át monobróm-ketonná, hanem a Perkowreakció szerint a foszfittal csak a (VI) általános képletű — a képletben R' és n jelentése a fenti, alkil alkilcsoportot jelent — bróm-vinil-foszforsavészterig reagál. Az így képződött foszforsavészter azonban a feldolgozáskor nem kristályosodik ki zavaró melléktermékként, hanem a monobróm-keton kristályosodásakor meglepő módon oldatban marad.
A foszfit hozzáadása előtt a brómozáskor keletkező hidrogén-bromidot lehetőleg tökéletesen el kell távolítani a reakcióelegyből (például oly módon, hogy 1—3 óra hosszat valamely közömbös gázt, így nitrogént, levegőt, szén-dioxidot, hidrogént vezetünk át a reakcióelegyen).
Különösen nagyobb mennyiségeknél adott esetben célsze2 rű, ha brómozás után az elegy pH-ját például valamely tercier amin (így piridin vagy rövidszénláncú trialkil-amin, előnyösen trietil-amin) hozzáadásával körülbelül 3—6,5-re állítjuk be és csak ezután ajánlatos beadagolni a savat és a foszfitot. Amennyiben túlságosan sok hidrogén-bromid van jelen (pH<3), csökken a kitermelés és a dibromid nem távozik el teljesen; a pH azonban nem emelkedhet 6,5 fölé, mert különben erősen színezett és szennyezett bróm-ketont kapunk, amely szárítószekrényben sötét sziruppá folyósodik el.
Ezt követően a (III) általános képletű monobróm-ketont egy (IV) általános képletű amino-alkil-teofillinnel a szokásos módon (V) általános képletű vegyületté alakítjuk. A folyamatot a B) reakcióvázlat szemlélteti. Ez a közbenső termék, az (V) általános képletű vegyület, nagyon jó kitermeléssel keletkezik és a szokásos úton savas dezacetilezéssel és ezt követő katalitikus hidrogénezéssel a (B) általános képletű, gyógyászatilag értékes végtermékké alakítható [például az Arzneimittelforschung, 27., 4—14. (1977) irodalmi hely szerint].
A találmány szerinti eljárásmód alapján arra is lehetőség van, hogy a (III) általános képletű bróm-ketonnak a (TV) általános képletű aminnal az (V) képletű vegyületté való kondenzálását, valamint az (V) általános képletű vegyület dezacilezését egyetlen reakciólépésben végezzük. Éne a célra például az (V) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet leszűrjük, az oldószer egy részét (például 50— 80%-át) vákuumban eltávolítjuk, a maradékot valamely
1—4 szénatomos alkoholban vagy alkohol-víz-elegyben (például 10—6:1 arányú 2—4 szénatomos alkohol/víz elegyben) felvesszük és utána 10—20%-os alkoholos-vizes ásványi savval (például 10%-os metanolos-vizes sósavval vagy kénsavval) megsavanyítjuk és 50—100 °C-ra melegítjük.
A találmány szerinti eljárás előnyét a fentiekben említett Arzneimittelforschung folyóiratban ismertetett eljárással szemben például az olyan (B) általános képletű vegyületek már említett szintézisével bizonyítjuk, amelyeknek a képletében n = 2 és a hidroxilcsoportok 3,5-helyzetben vannak.
Üzemi méretek (5 kg és 200 kg közötti anyagmennyiség)
3,5-diacetoxi-acetofenon | Kitermelések a) ismert eljárás | b) találmány szerinti eljárás |
3,5-diacetoxi-a- | 80% (még 10- | 85% |
-bróm-acetofenon | 20% szennye- | (tiszta mono- |
zést, így pél- | bróm-keton) | |
(V) általános képletű | dául dibrómketont tartalmaz) 62% (nem tiszta) | 97,5% |
kondenzációs termék | (tiszta) | |
(I) általános képletű | 71% (nem tiszta) | 92% |
dezacetilezett kon- | (tiszta) | |
denzációs termék (a (B) általános képletű vegyület közvetlen előterméke) | ||
összkitermelés | összkitermelés | |
35% | 76%. |
Amint a fenti összeállítás b) oszlopából kitűnik, a találmány szerinti eljárással, azaz trietil-foszfit alkalmazásával a
-2181421
3,5-diacetoxi-a-bróm-acetofenon 85%-os kitermeléssel állítható elő (lásd 1 .a) példa). A kloroformmal végzett kromatográfiás vizsgálat szerint ez a 3,5-diacetoxi-a-bróm-acetofenon már csak 0 és 1% közötti mennyiségű dibróm-ketont tartalmaz, vagyis gyakorlatilag tiszta monobróm-ketonból áll. Az (V) általános képletü kondenzációs termék— amely a találmány szerinti eljárással 97,5%-os kitermeléssel állítható elő — vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata során nem jelennek meg mellék-foltok, vagyis a termék tiszta. Ugyanez vonatkozik az I általános képletü dezacetilezett kondenzációs termékre, amely 92%-os kitermeléssel kapható. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat az (V), illetve az (I) általános képletü vegyületek esetében 60 térfogatrész etil-acetát, 20 térfogatrész metil-etil-keton, 15 térfogatrész hangyasav és 15 térfogatrész víz keverékével végeztük.
Az a) oszlopban megadott kitermelési értékeket akkor kapjuk, ha az 1. példa szerint dolgozunk, de nem alkalmazunk trietil-foszfitos kezelést, vagyis a hidrogén-bromid eltávolítása után a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 28 liter izopropanolban feloldjuk és az így kapott oldatot körülbelül 10 ’C-ra lehűtjük. Ezt követően ugyanúgy járunk el, mint az 1. példa a) pontjának befejező részében. A 3,5-diacetoxi-a-bróm-acetofenon kitermelése ebben az esetben az elméleti érték 80%-a. Kloroformmal végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonban a termék szennyezésként 8% 3,5-diacetoxi-a-, a-dibróm-acetofenont tartalmaz. Ebből a szennyezett 3,5-diacetoxi-a-bróm-acetofenonból az 1. példa szerint eljárva az (V) általános képletü kondenzációs termék csak 62%-os kitermeléssel kapható; a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során 3 különböző mellék-folt jelentkezik, amelyek összesen 7%-ot tesznek ki, ezen túlmenően még 3 további mellék-folt nyoma jelenik meg. Az említett, (V) általános képletü kondenzációs termékből a dezacetilezett (I) általános képletü kondenzációs tennék már csak 71%-os kitermeléssel állítható elő, ennek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata során egy mellék-folt jelenik meg, amely 5%-nak felel meg, jelentkezik továbbá még egy mellék-folt nyoma. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz ugyanolyan összetételű keveréket használtunk, mint a találmány szerinti eljárással előállított termékek vizsgálatához.
Amint a fentiekből kitűnik, az összehasonlítás során ugyanazt a kiindulási anyagot alkalmaztuk és ugyanazt a végterméket kaptuk, az eltérés csupán az, hogy a találmány szerinti eljárás esetében trietil-foszfitos kezelést is alkalmaztunk. Az eredmények azt mutatják, hogy a trietil-foszfitos kezeléssel —az ismert megoldáshoz viszonyítva—kétszeres mennyiségű végtermék kapható.
A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk.
1. példa
a) a-Bróm-3,5-diacetoxi-acetofenon
8,25 kg 3,5-diacetoxi-acetofenont egy 100 literes üvegkészülékben feloldunk 40 liter diklór-metánban. Erőteljes keverés és nitrogén átvezetés közben 6,44 kg száraz bróm
12,5 liter diklór-metánnal készített oldatát vezetjük az oldathoz körülbelül 15 ’C-on 4 óra leforgása alatt. A képződött hidrogén-bromid teljes eltávolítása érdekében még 1 óra hosszat nitrogént vezetünk át az oldaton.
Ezután 0,258 kg jégecetet és 0,694 kg trietil-foszfitot adunk az oldathoz, az egészet körülbelül 20—25 °C-on 1 óra hosszat keverjük és ezt követően 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 28 liter izopropanolban feloldjuk és a kapott oldatot keverés közben körülbelül 10 °C-ra lehűtjük. Az oldatot ezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk, a kivált anyagot centrifugálással elkülönítjük és kevés hideg izopropanollal utánmossuk, majd vákuumban 40 °C-on megszárítjuk.
Kitermelés 9,3 kg, az elméleti hozam 85%-a.
Op.: 70 ’C.
Vékonyrétegkromatográfia (futtatószer: kloroform): 1 főfolt, mellék-foltok: 0—1%.
b) 7-(3-(2-(3,5-Diacetoxi-fenil)-2-oxo-etil-benzil-aminoj-propilj-teofillin-hidroklorid
6,9 kg a-bróm-3,5-diacetoxi-acetofenon, 15,05 kg 7-(3-benzil-amino-propil)-teofillin és 57 liter toluol elegyét 1 óra hosszat keverjük és nitrogént vezetünk át rajta, miközben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az elegyet 50°C-ra hagyjuk lehűlni, a kivált felesleges benzil-amino-propil-teofillin-hidrogén-bromid sót centrifugálással elkülönítjük, körülbelül 5 liter toluollal utánmossuk és a szürletből a jelenlevő toluol körülbelül 80%-át vákuumban ledesztilláljuk. Ezt követően a maradékot 44 liter izopropanol és 7 liter víz elegyében feloldjuk, a kapott oldatot 15—20 °C-ra lehűtjük és izopropanolos-vizes sósavval megsavanyítjuk (pH = 2—3). Az elegyet három órán át vízzel való hűtés közben állni hagyjuk, a kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, az elkülönített anyagot hideg izopropanollal mossuk és a kitermelést próbaszárítással megállapítjuk.
Kitermelés 12,8 kg, az elméleti érték 97,5%-a. Op.: 115 “C.
c) 7-(3-(2-(3,5-Dihidroxi-fenil)-2-oxo-etil-benzil-amino]-propil}-teofillin-hidroklorid
A b) lépésben kapott 12,8 kg diacetilvegyületet még nedvesen 25,6 liter metanolban feloldjuk és 12,8 liter 10%-os sósav-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, kevés aktív-szenet és kovaföldet adunk hozzá, leszűrjük és lehűlni hagyjuk. A következő napon centrifugáljuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Kitermelés 10,1 kg, az elméleti érték 92%-a. Op.: 215’C.
Vékonyrétegkromatográfia: 1 fő-folt, mellékfoltok nincsenek.
2. példa
a) a-Bróm-4-acetoxiacetofenon
17,8 kg p-acetoxi-acetofenon 90 liter vízmentes kloroformmal készített oldatához keverés közben nitrogénáramban 3 óra leforgása alatt hozzáadjuk 9,2 kg bróm 20 liter kloroformmal készített oldatát. A képződött hidrogén-bromidot nitrogéngázzal teljesen kiűzzük és 0,37 kg jégecetet, valamint 1 kg trietil-foszfitot adunk az oldathoz és az elegyet további 1 órán át 20 °C-on melegítjük, 1/2 órán át pedig visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropanolban feloldjuk.
-3181421
A kivált anyagot 8 óra múlva leszívatással elkülönítjük és vákuumban 40 °C-on megszárítjuk.
Kitermelés 20,8 kg, az elméleti érték 81%-a.
Op.: 68 °C.
Vékonyrétegkromatográfia (futtatószer: kloroform): 1 főfalt, mellékfoltok nincsenek.
b) 7-{3-[2-(4-Acetoxifenil)-2-oxo-etil-benzil-ainino]-propil}-teofillin-hidroklorid
7,2 kg a-bróm-4-acetoxi-acetofenont 18,35 kg 7-(3-benzil-ainino-propil)-teofillinnel és 67 liter toluollal elegyítjük és az elegyet két óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően az elegyet 50—60 ’C-ra hűtjük, leszívatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolban feloldjuk és az oldat pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk, majd 5 óra múlva a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük és megszárítjuk. Kitermelés 14,1 kg, az elméleti érték 93,5%-a.
Op.: 202—204’C.
c) Az így kapott nyersterméket sósavval 1 órán át forraljuk és így az 1. példában leirt módon dezacetilezzük. Ily módon 12,5 kg 7-{3-[2-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil-benzilamino]-propil}-teofillin-hidrokloridot kapunk, amely az elméleti kitermelés 96%-a.
Op.: 200—202 ’C (metanolból).
3. példa (Példa amin hozzáadásával végzett brómozásra)
236 g 3,5-diacetoxi-acetofenon 1150 ml metilén-kloriddal készített oldatához 1 óra leforgása alatt, keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk 184g, 230 ml metilén-kloridban feloldott brómot. Az elegyet még egy órán át nitrogénatmoszférában keveijük és annyi trietil-amint adunk hozzá, hogy az elegy pH-ja 5—6 értékre emelkedjen (körülbelül 17 g): Ezt követően 7,4 g jégecetet és 19,8 g trietil-foszfitot adunk az elegyhez és egy órán át 20 ’C-on, utána pedig 20 percig 40’C-on keveijük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 125 ml izopropanolban feloldjuk, az oldatot leszűrjük és egy napig hűtő5 szekrényben állni hagyjuk. A kivált a-bróm-3,5-diacetoxiacetofenont leszívatással elkülönítjük, jéghideg izopropanollal mossuk és 40 ’C-on vákuumban megszárítjuk. Kitermelés 274 g, az elméleti érték 87%-a. ’
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű benzil-amino-teofillin15 származékok és azok savaddíciós sóinak az előállítására, amelyeknek a képletében T teofillinil-7-csoportot képvisel és n jelentése 1 vagy 2 és a fenilgyűrű hidroxilcsoportjai nem lehetnek 3,4-helyzetben, amelynek során egy (II) általános képletű ketont — amelynek a képletében R' 1—4 szénato20 mos alkilcsoportot képvisel és n a fenti jelentésű, és a fenilgyűrű két —O—COR' csoportja nem lehet 3,4-helyzetben — brómozunk, a kapott (III) általános képletű bróm-ketont — amelynek a képletében R' és n a fenti jelentésű — (IV) képletű amino-alkil-teofillinnel — amelynek a képletében25 T a fenti jelentésű — reagáltatjuk és a kapott (V) általános képletű közbenső termékről — amelynek a képletében T, R' és n a fenti jelentésű — az R' —CO-védőcsoportot ezt kővetően savas vagy lúgos hidrolízissel lehasítjuk, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület brómozása után a30 reakcióelegyet — adott esetben valamilyen, 2-nél nagyobb pK-értékű sav beadagolása után — 0—100 ’C hőmérsékleten az alkalmazott brómfölösleggel körülbelül egyenértékű mennyiségű tri-(l—4 szénatomos)-alkil-foszfittal utókezeljük.35 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozás után a reakcióelegyhez valamilyen, 2—10 pK-értékű savat, előnyösen ecetsavat adunk.
- 2 rajzA kiadásért felel a Közgazdaságé és Jogi Könyvkiadó igazgatója85.5133.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkö István igazgató
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7827707 | 1978-06-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU181421B true HU181421B (en) | 1983-07-28 |
Family
ID=10498101
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU79DE1000A HU181421B (en) | 1978-06-23 | 1979-06-22 | Process for preparing benzyl-amino-alkyl-theophylline derivatives containing basic substituents |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4245093A (hu) |
JP (1) | JPS552692A (hu) |
AR (1) | AR221879A1 (hu) |
AT (1) | AT361943B (hu) |
AU (1) | AU522554B2 (hu) |
BE (1) | BE877176A (hu) |
CA (1) | CA1101856A (hu) |
CH (1) | CH642613A5 (hu) |
DE (1) | DE2924492A1 (hu) |
DK (1) | DK150072C (hu) |
ES (1) | ES481795A1 (hu) |
FI (1) | FI68053C (hu) |
FR (1) | FR2429217A1 (hu) |
GB (1) | GB2027426B (hu) |
HU (1) | HU181421B (hu) |
IN (1) | IN151137B (hu) |
MX (1) | MX152789A (hu) |
NL (1) | NL181652C (hu) |
NO (1) | NO154014C (hu) |
PT (1) | PT69796A (hu) |
SE (1) | SE436358B (hu) |
SU (1) | SU936814A3 (hu) |
ZA (1) | ZA793129B (hu) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL128805C (hu) | 1965-11-16 | |||
AT308139B (de) * | 1970-07-27 | 1973-06-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Alkyltheophyllinen, ihren Isomeren und Säureadditionssalzen |
US3728346A (en) * | 1971-07-16 | 1973-04-17 | Degussa | Hydroxyphenylhydroxyalkylaminoalkyltheophyllines |
-
1979
- 1979-06-06 AR AR276830A patent/AR221879A1/es active
- 1979-06-18 DE DE19792924492 patent/DE2924492A1/de active Granted
- 1979-06-19 MX MX178134A patent/MX152789A/es unknown
- 1979-06-19 FR FR7915647A patent/FR2429217A1/fr active Granted
- 1979-06-20 AU AU48219/79A patent/AU522554B2/en not_active Ceased
- 1979-06-21 US US06/050,744 patent/US4245093A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-21 FI FI791988A patent/FI68053C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-21 GB GB7921756A patent/GB2027426B/en not_active Expired
- 1979-06-21 BE BE6/46869A patent/BE877176A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-21 PT PT69796A patent/PT69796A/pt unknown
- 1979-06-21 SE SE7905518A patent/SE436358B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 DK DK262979A patent/DK150072C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 JP JP7822579A patent/JPS552692A/ja active Granted
- 1979-06-22 HU HU79DE1000A patent/HU181421B/hu unknown
- 1979-06-22 AT AT440679A patent/AT361943B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 ZA ZA793129A patent/ZA793129B/xx unknown
- 1979-06-22 ES ES481795A patent/ES481795A1/es not_active Expired
- 1979-06-22 CA CA330,439A patent/CA1101856A/en not_active Expired
- 1979-06-22 NL NLAANVRAGE7904918,A patent/NL181652C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 SU SU792777650A patent/SU936814A3/ru active
- 1979-06-22 CH CH588779A patent/CH642613A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 NO NO792110A patent/NO154014C/no unknown
- 1979-07-10 IN IN707/CAL/79A patent/IN151137B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4562263A (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
KR870001944B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
HU181421B (en) | Process for preparing benzyl-amino-alkyl-theophylline derivatives containing basic substituents | |
EP1207160A1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one | |
Parker | Amino-derivatives of 1, 2-Dichlorohexafluorocyclopentene-11 | |
US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
HU176871B (en) | Process for producing 2-amino-oktahydro-oxasolo-square bracket-3,2-a-square bracket closed-pyrrolo-square bracket-2,1-c-square bracket closed-pyrasine derivatives | |
JPS5936914B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 | |
EP0842919B1 (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydroxy-3-cyclobutene-1,2-dione | |
GB1597428A (en) | Manufacture of pyridoxin | |
US5599949A (en) | Bisphenol derivative and its manufacturing method | |
US3244725A (en) | 4, 5-diacyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones | |
HU208676B (en) | Process for producing 1-hydroxyalkyl-5-nitroimidazoles | |
US4144239A (en) | Manufacture of pyridoxin | |
US4933457A (en) | Preparation of 5,8,13,14-tetrahydrobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoquinolin-8,13-dione derivatives | |
US5166397A (en) | Process for producing optically active cyclobutylamines | |
US4202821A (en) | N-(N'-Methylenepyrrolidonyl)-2-substituted anilines | |
JP3942674B2 (ja) | 7位水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体の製造方法 | |
US3822293A (en) | Process for the preparation of 3-(3'-carboalkoxy-4'-acetoxy-1'-naphthyl)-3-(4"-hydroxy-1"-naphthyl)naphthalide | |
KR840001356B1 (ko) | 2-히드록시-3-치환-프로필 아릴 에테르류의 제조방법 | |
HU195798B (en) | Process for producing benzofuranyl-carbamate derivatives | |
HU185815B (en) | Process for preparing ester derivatives of racemic and optically active 10-halogen-vincaminic acid | |
US4203901A (en) | Process for making N-(N'-methylenepyrrolidonyl)-2-substituted anilines | |
Salmon et al. | The Synthesis of 5, 6-Dimethylglucose | |
US20210230155A1 (en) | Process for preparation of ((3r,11br)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-di(methoxy-d3)-3-(2-methylpropyl)-2h-benzo[a]quinolizin-2-one |