KR840001356B1 - 2-히드록시-3-치환-프로필 아릴 에테르류의 제조방법 - Google Patents

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Description

2-히드록시-3-치환-프로필 아릴 에테르류의 제조방법

본 발명은 β차단제로 사용되는 2-히드록시-3-치환-프로필 아릴 에테르류의 신규 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특별하게는 본 발명은 하기 일반식(V)의 2-히드록시-3-치환-프로필 아릴 에테르류의 제조방법에 과한 것이다.

상기식중 Q는 P 또는 R과 결합하여, O,N 또는 S에 의해 임의로 차단되거나 또는 저급알킬기, 저급아르알킬기, 저급카르복실아실에 의해 임의로 치환된 저급알킬렌기 또는 알케닐렌기, 또는 카르복시기, 보호된 카르복시기, 수산기, 저급알콕시기, 저급아실옥시기, 옥소기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 저급아실아미노기, 니트로기, 니트로소기, 저급알킬 티오기, 저급술폰아실기 또는 할로겐원자를 나타내며; 결합하지 않은 R 또는 P는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고; Y는 할로겐원자, 수산기, 저급아실옥시기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 저급아르알킬아미노기, 저급아실아미노기, 디-저급알킬아미노기, 디-저급아실아미노기, N-저급알킬-N-저급아실아미노기, 또는 N-트리-저급알킬실릴아미노기를 나타낸다.

최근 혈관 확장제 또는 혈압강하제로서 β-차단계의 유용성이 주목되고 있다.

본 발명자들은 β-차단제의 제조방법에 관한 연구를 거듭한 결과, 중간체 2-(치환메틸)-1,4-디옥사스피로[4,5]데센 화합물을 중간체로 사용하는 3-치환-2-히드록시 프로필 아릴 에테르의 신규 제조방법을 발명하였다.

따라서 본 발명의 목적은 3-치환-2-히드록시프로필 아릴 에테르의 신규 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 방법에 따라, 시클로헥세논 화합물(II) 또는 그의 반응성 유도체와 3-치환 프로필렌글리코올 화합물(III) 또는 그의 반응성 유도체를 산촉매(IV)존재하에서 축합반응을 수행하여 2-(치환메틸)-1,4-디옥사스피로[4,5]데센 화합물(I)을 제조한 다음 이를 방향족 화함으로써 목적하는 3-치환-2-히드록시 프로필 아릴 에테르(V)를 제조할 수 있다. 상기 방법의 반응도식은 하기와 같다.

(상기반응 도식에서 P,Q,R,Y는 상기에 정의한 바와같고, X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며, 점선은 이중결합이 1개 또는 2개 존재함을 나타낸다).

본 발명의 중간체인 신규 2-(치환메틸)-1,4-디옥사스피로[4,5]-데센화합물은 하기 일반식(I)로 표시된다.

(식중 P,Q,R,X,Y 및 점선은 상기에서 정의한 바와같다).

상기 일반식에 있어서, Q와 P 또는 Q와 R를 연결하는 2가기로서 저급알킬렌기를 예시하면 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 프로필렌 및 시클로헥산-1,4-디일 등을 들 수가 있다.

Q와 P 또는 Q와 R를 연결하는 2가기로서 저급 알케닐렌기를 예시하면 1-프로펜-1,3-디일, 1-부텐-1,4-디일, 1-펜텐-1,3-부타디엔-1,4-디일등을 들 수가 있다.

O, N 및 S중에서 선택되는 헤테르 원자에 의해 쇄중(鎖中)에 차단되는 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 대표예로서는 다음식으로 표시되는 2가기를 예시할 수가 있다.

이들 화합물류(I)는 하기에 후술하는 방향족화에 의하여 전술한 일반식(V)로 표시되는 β차단제를 제조하는데 있어서 유용한 중간체인 것이다.

또, 이들 대표적인 화합물류(I)몇가지를 예시하면 하기와 같다.

본 발명의 중간체인 2-치환메틸-1,4-디옥사스피르[4,5]데센화합물(I)은 하기의 반응공정식에 의해 시클로 헥사논 화합물(II) 또는 이들의 반응성 유도체와 3-치환프로필렌 글리코올 화합물(III)또는 이들의 반응성 유도체와를 산촉매(IV)의 존재하에서 탈수축합 반응을 수행하여 제조할수가 있다.

또는 반응성 유도체 (상기 반응공정식에 있어서, P,Q,R,X,Y 및 점선은 상기에서 정의한 바와같다).

전술한 시클로 헥세논 화합물(II)은 시판되는 물질로 부터 상법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 공지된 물질이며, 이들의 반응성 유도체는 케탈, 헤미케탈, 에놀에테르, 아실 헤미아세탈, 디아실케탈, 에놀에스테르, 에나민등의 형을 사용하여도 좋다.

또, 전술한 3-치환 프로필렌 글리코올 화합물(III)은 시판되는 물질로부터 상법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 공지된 물질이며, 이들의 반응성 유도체는 무수 유도체(예, 에폭시드), N,N-디-저급알킬-저급알칸아미드아세탈, 글리코올아황산염, 0,0-디-저급알킬렌디옥시실리콘 유도체, 0,0-저급알킬리덴 유도체등의 형을 사용하여도 좋다.

또, 전술한 산촉매(IV)로서는 광산, 저급탄화수소 술폰산 강산성 저급카르복실산, 이를테면 할로겐화 초산 또는 루이스산을 사용하여도 좋다. 이들의 대표적인 예들로서는 염산, 황산, 인산, 산이온교환수지, 수산, 3불화초산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔 술폰산, 염화암모늄, 염화칼슘, 염화제 2철, 칼슘 아세틸리드, 염화 제2주석, 염화아연, 3염화붕소, 염화마그네슘, 염화암모늄 등이 있다.

본 반응은 불활성 용매중에서 수행하며, 유리글리코올(III)을 반응물질로 사용할때 반응도중에 부생하는 물을 제거하며는 본 반응을 가속시킬 수가 있다.

용매로서는 시클로헥세논 화합물(II)이나 이들의 반응성 유도체와 3-치환-프로필렌 글리코올 화합물(III)이나 이들의 반응성 유도체와를 용해할 수 있는 것이면 좋으나, 보다 바람직한 용매로서는 탄화수소, 할로겐화탄화수소, 에테르, 에스테르, N,N-디-저급알킬-저급알칸아미드, 니트릴, 술폭시드, 카르복실산, 알코올등의 공지의 유기용매 및 이들 2이상의 혼합물을 들 수가 있다.

경우에 따라서는 화합물(II) 또는 화합물(III)을 용매로서 사용할 수가 있다. 반응시에 부생하는 물을 반응계외로 제거하는데는 예를들면, 물과 용매와의 공비증류유출액을 탈수한 다음 환류하는 방식, 즉 Deanstark trap방식이 바람직하나, 반응액중에 분자체(節)등의 건조제를 첨가해두는 방식도 이용할 수가 있다.

본 반응은 50내지 150℃의 온도에서 수일동안 수행할 수가 있다.

본 조작반응은 당 분야에 숙달된 자들에게는 케탈화 반응로서 공지되어 있으며, 이를테면 stanley R. sandler와 wolf karo에 의한 Academicpress, N, Y(1972) “유기 관능기제법”제3권, 2내지 53페이지에 기재되어 있다.

본 케탈화의 대표적인 실시예에 있어서는 할로겐화 탄화수소 또는 방향족 탄화수소용액(5내지10중량부)중에 시클로헥세논(II)화합물을 용해시킨 용액을 3-치환프로필렌글리코올(1내지 5몰당량)과 아릴술폰산 0.01내지 0.1몰당량)에 혼합시키고, 이 혼합된 용액을 공비증류 유출액의 탈수하에 5내지 20시간 가열환류시킨다(전술한 양은 시클로헥사논 화합물(II)에 대한 비율임).

다음에 이 반응 혼합물을 알카리수로 알카리화하고, 물에 혼화되지 않는 용매로 추출한 다음, 세척, 건조 및 농축을 행하면 목적하는 1,4-디옥사스피로[4,5]데센화합물(I)이 얻어진다.

본 케탈화의 또 다른 실시예에 있어서는, 할로겐화 탄화수소용액(5내지 20중량부)중에 시클로헥세논 화합물(II)와 에피할로히드릴(III의 반응성형)(1내지 2몰당량)과를 용해시킨 용액을 동일한 할록겐화탄화수소용매(0.1내지 1중량부)중에 염화 제2주석(0.1내지 2몰당량)을 용해시킨 용액과 혼합시키고 이 혼합물을 실온에서 3시간 방치시켰다. 다음에 이 반응 혼합물에 알카리수를 첨가하여 PH 10으로 알카리화한 다음 물에 혼화되지 않은 용매로 추출하였다. 이 추출용액을 세척, 건조 및 농축을 행하면 목적하는 1,4-디옥사스피로[4,5]데센 화합물(I)이 얻어진다.

이와같이 제조한 1,4-디옥사스피로[4,5]데센화합물(I)은 통상 1,3-디옥소란환부의 제2위치와 제4위치 및 포화될때 X기와 결합되는 위치에 2또는 3개의 비대칭 탄소언자들이 존재하기 때문에 편좌우 이성체의 혼합물인 것이다.

X가 수소원자인 일반식(I)로 표시되는 1,4-디옥사스피로[4,5]데센 화합물(1a)에 할로겐화제를 작용시키면, 하기 반응공정식에 의해 X 가 할로겐원자인 일반식(I)로 표시되는 화합물(1b)이 얻어진다.

(상기 반응 공정식에 있어서, P,Q,R,Y 및 점선은 상기에서 정의한 바와같고, Hal은 할로겐을 나타낸다).

여기에서 사용되는 할로겐화제로서의 분자상 할로겐, 염화취소, 염화옥소, 제4급 암모늄퍼할라이드, N-할로아미드, N-할로이미드 등 공지의 할로겐화제를 예시할 수가 있다. 본 반응을 필요에 따라서는 산수용체와 용매와의 공존하에서 상법으로 수행하며는 할로겐화합물(Ib)을 얻을 수가 있다.

1,4-디옥사스피로[4,5]데센류는 기타 하기와 같이 변환될 수 있다.

1) 반응성기를 상법에 의해 보호 및 탈리시킬수가 있다.

2) Y가 탈리기 일때는 상법에 의해 아민, 저급알킬아민, 할로겐화제, 물 등의 구핵시약을 작용시켜 상기 화합물의 정의 범위내에 있는 다른 화합물로 변환시킬 수가 있다.

3) Y가 아미노기인 경우에는 저급알킬, 저급아르알킬 또는 저급 알킬리덴을 도입시켜 Y대신 상응하는 아미노 치환제를 갖는 1,4-디옥사스피로[4,5]데센 화합물(II)을 얻을 수가 있다.

본 발명의 중간체인 1,4-디옥사스피로[4,5]데센화합물을 하기 반응 방정식에 의해 방향족화하여 상응하는 3-치환-2-히드록시프로필 아릴 에테르를 얻을 수가 있다.

(상기 반응 공정식에 있어서 P,Q,R,X,Y 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다).

본 방향족화는 염기, 산, 흡착제, 금속염을 작용시키던가 또는 가열에 의해 수행된다.

상기 일반식(I)에 있어서 점선이 1개의 2중결합을 나타내고, X가 할로겐원자인 전술한 출발물질 1,4-디옥사스피르[4,5]데센 화합물(I)은 전술한 본 명세서의 상기에 기재된 방법에 의해 제조할 수가 있다.

또, 상기 일반식(I)에 있어서 점선이 2개의 2중결합을 나타내고, X가 수소원자인 전술한 1,4-디옥사스피로[4,5]데센 화합물(I)은 지방족아민이나 방향족 아민등의 염기를 사용하고, 필요에 따라서는 가열을 행하는 통상의 탈할로겐화 수소화에 의하여 제조할 수가 있다. 또, 할로겐수소화 반응과 양성자 이동반응의 반응물질로서는 무기염기와 루이스산도 사용할 수가 있다.

상기의 방향족화를 염기와 함께 수행하는 경우에는 전술한 1,4-디옥사스피로[4,5]데센 화합물(I)을 저급알킬아민, 디-저급알킬아민, 트리-저급알킬아민, 저급알킬렌아민, 옥사-저급알킬렌아민, 디-저급시클로알킬아민, 1,5-디아자비시클로[5,4,0]운데센-5,1,4-디아지비시클로[2,2,2]-옥탄, 퀴누클리딘, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노넨-5등의 지방족아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등의 방향족염기, 알카리금속의 저급알칸산염, 방향족 카르복실산염, 저급알콕시드, 페놀라아트, 탄산염, 알리카금속수산화물등으로 처리한다.

본 반응은 통상 40내지 150℃의 보다 고온에서 수시간 내지 수일동안 수행하여야 하며, 비점이 80내지 100℃인 제2급아민이 가장 바람직한 염기이다.

상기의 방향족화를 산과함께 수행하는 경우에는 출발물질 1,4-디옥사스피로[4,5]데센 화합물(I)을 광산, 카르복실산, 술폰산 또는 루이스산 등으로 처리한다. 그러나, 출발물질인 케탈화합물(I)은 양성자산에는 불안정하기 때문에 본 반응조작의 경우에는 루이스산등의 비양자성 산을 사용하는 것이 바람직하다.

상기의 방향족화를 루이스산과 함께 수행하는 경우에는 염화베릴륨, 3염화붕소, 3취화붕소, 염화마그네슘, 염화알루미늄, 4염화규소, 4염화지르코늄, 4염화티탄, 염화 제2주석, 3염화안티몬, 5염화니오닐 또는 4염화텔루륨이 등의 루이스산이 바람직하고, 이중에서도 염화베릴륨, 3염화붕소, 3취화붕소, 염화알루미늄, 4염화티탄, 염화 제2주석등이 보다 바람직하다.

본 반응은 아주 낮은 온도, 이를테면, -70내지 0℃에서 수행되며, 반응조건은 선정하는 루이스산에 따라 좌우된다. 또, 전술한 루이스산은 선정되는 화합물(I)에 대하여 과잉량, 이를테면 1내지 6몰 당량으로 사용할 수가 있으며, 이 종류의 방향족화는 상기 일반식(I)에 있어서 Y가 알킬아미노 또는 알케닐아미노인 화합물(I)에 대하여 적합하다. 또, 본 반응은 트리-저급알킬아민, N-저급알킬-저급알킬렌아민, N-저급알킬-옥사-저급알킬렌아민, N-저급아릴-디-저급알킬아민 및 폴리환식아자-저급탄화수소, 이를테면 1,4-디아자비시클로[2,2,2[옥탄, 1-아자비시클로[2,2,2옥탄,1,5-디아자비시클로[5,4,0]운데센-5,1,5-디아자비시클로[4,3,0]노넨-5등의 제3급아민류 중에서 선택되는 추가의 반응물질 존재하에서 수행된다.

또, 본 반응을 가속시키고, 수율을 향상시키기 위해서는 출발화합물(I)에 대하여 제3급아민의 첨가량은 1내지 8몰당량이 바람직하다.

본 반응은 0℃이하로 부터 실온, 바람직하게는 -80℃내지 20℃하에서 수행하며, 통상 0.1내지 50시간이내에 종료된다.

또, 반응시간은 선정되는 반응조건, 이를테면 용매, 루이스산의 종류 및 (또는)추가반응물질의 존재 유무에 따라서 상당히 좌우된다.

본 방향족화의 대표적인 실시예에 있어서는, 1,4-디옥사스피로[4,5]데센화합물(I), 옥사-저급 알킬렌 아민화합물(용매로 또한 사용할 경우에는 5내지 10중량부 또는 최고 30중량부) 및 임의의 방향족 탄화수소용매(5내지 10중량부)와의 혼합물을 5내지 10시간 가열환류시키고, 물과 초산에틸로 희석시킨다. 생성되는 유기층을 채취해서 수세, 건조 및 증발을 행하면 목적하는 3-치환-2-히드록시프로필 아릴 에테르(V)가 얻어진다.

본 방향족화의 또 다른 대표적인 실시예에 있어서는 -50내지 -10℃로 냉각한 할로겐화탄화수소용매(10내지 20중량부)중에 1,4-디옥사스피르[4,5]데센화합물(I)과 트리-저급알킬아민(1내지 8몰당량)과를 용해시키고, 또 동일 또는 상이한 탄화수소용매(1내지 10중량부)중에 염화 제2주석(1내지 5몰당량)을 용해시킨 용액을 상기용액에 적하 혼합한다음, 전술한 바와 동일한 온도에서 수분동안 방치하고, 실온에서 가온하여 실온에서 1내지 10시간 동안 방치시켰다(전술한 양은 모두 1,4-디옥사-스피로[4,5]데센 화합물(I)에 대한 비율임). 이 반응 혼합물을 증발시킨다음, 알카리수를 첨가하여 알카리화하고, 진탕하여 물에 혼화되지 않는 용매로 추출을 행하였다.

다음에 추출액을 상법으로 처리하며는 목적하는 3-치환-2-히드록시 프로필아릴 에테르(V)가 얻어진다. 전술한 방향족화는 알루미나, 실리카겔, 규산마그네슘, 탄산칼슘, 산화아연 등의 흡착제를 사용하여 수행할 수가 있다.

또, 전술한 방향족화는 열분해의 탈할로겐화 수소화를 일으키는데 충분한 온도, 이를테면 150℃정도의 승온하에 바람직하게는, 불활성 용매중에서 가열에 의해 수행할 수가 있다.

전술한 방향족화는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 석유에테르 등의 탄화수소용매, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로포름등의 할로겐화 탄화수소용액, 디에틸에테르, 디부틸에테르, 디옥산등의 에테르용매, 니트로벤젠, 니트로메탄등의 니트로 탄화수소용매, 안식향산벤질, 초산에틸등의 에스테르용매, 아민, 아미드, 니트릴 또는 알코올용매등의 불활성용매 또는 이들 2개 이상의 혼합물용매 중에서 수행한다.

선정되는 시약이 액상일 경우에는 용매로하여 또한 사용할 수가 있다.

전술한 탈할로겐화수소화반응을 염기 또는 루이스산을 작용시켜 수행하는 경우에는, 종종 탈할로겐화수소화 반응을 수행한 직후에 본 방향족화 반응을 수행하여 이 2개의 반응을 한꺼번에 수행하며는 1,4-디옥사스피르[4,5[데센 화합물(I)로 부터 목적하는 3-치환-2-히드록시프로필아릴 에테르(V)가 직접 얻어진다. 그러나, 탈할로겐화수소화 반응과 방향족화반응을 동시에 수행하는 반응공정에 대해서는 규명되어 있지 않기 때문에, 특히 반응의 촉매 작용을 하는 루이스산의 경우에 있어서, 디엔 화합물(I)의 개재에 대해서는 여전히 논의되고 있다.

전술한 방향족화 생성물은 농축, 세척, 추출, 침전, 결정화등의 상법에 의해 반응 혼합물로 부터 미 반응의 연료물질, 여분의시약, 용매, 부산물 등을 제거하고, 분별추출, 재결정화, 세척, 흡착, 용출, 크로마토그래피등의 상법에 의해 정제함으로써 단리시킬 수가 있다. 또, 필요에 따라서는 반응을 계속 수행하기 위하여 단리 및 그 이상의 정제 조작을 수행하는 일이 없이 반응생성물이나 조(粗)생성물을 그대로 원료물질로서 사용할 수가 있다.

본 생성물인 3-치환-2-히드록시프로필 아릴에테르(V)는 순환기 질환을 치료하는데 유용한 β차단제이며, 필요에 따라서는 화합물(V)의 P,Q,R 또는 Y기를 탈보호, 보호 또는 변환시켜보다 약리적으로 바람직한 물질을 제조할 수가 있으며, 이들의 중간체로서 사용할 수가 있다.

하기에 실시예들을 열거하여 본 발명을 보다 상세하게 서술하겠으며, 이들 실시예들 만으로 본 발명의 범주가 국한되는 것은 아니다.

실시예들에 있어서는 입체화학 구조식이 아니고 평면구조식으로 화합물들을 나타내었으며 “부”는 모두 중량부를 의미한다.

[실시예 I (케탈화)]

시클로 헥세논화합물(2)(100부), P-톨루엔술폰산(0.1몰당량), 3-치환-프로필렌 글리코올 화합물(3)(1내지 5몰당량) 및 톨루엔(500내지 5000부)과의 혼합물을 공비증류 유출액의 탈수하에 약 2내지 48시간동안 환류시키고, 냉각한후에 반응 혼합물을 희석한 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 톨로엔층을 분리시켰다. 유기층을 수세, 건조, 감압하에 농축을 행하여 얻어지는 잔류물을 정제하였더니 하기 제1표의 제1부에서 제7부에 기재한 바의 물리정수를 갖는 목적하는 2-(Y-치환메틸)-1,4-디옥사스로[4,5]데센화합물(I)을 얻었다.

Y가 염기성기인 경우에는 P-톨루엔 술폰산과 같은 적당한 산으로 미리 중화시켜야 한다.

[제1표]

[실시예 I-1]

상기 제1표중 화합물 No. 10의 상세한 제법에 대해서는 하기의 케탈화반응으로 나타낸다.

온도계, 교반기 및 분자체를 충전한 Widmer형 환류응축기가 장치된 삼구 플라스크중에 1-옥소-5-브로모-1-벤젠술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌(100부), 3-클로로-1,2-프로판디올(311부), p-폴루엔술폰산 1수화물(3부) 및 톨루엔(4500부)과를 주입시키고, 공비물을 탈수하면서 7시간 20분 가열 환류하였다.

다음에 냉각한 후에 반응 혼합물을 교반하면서 2.5N-수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 9로 한다음 생성되는 톨루엔층을 분취하였다. 수층은 벤젠(200부)으로 세척하고, 톨루엔층과 벤젠세액을 합하여 물(500부)로 2회 세척한다음, 무수황산나트륨(500부)상에서 건조를 행하였다. 건조제를 여거하고, 여액을 감압하에 농축 건고하였다. 얻어지는 잔류물(143부)를 벤젠(300부)에 용해시키고, 활성탄(50부)를 첨가하여 30분간 교반한다음 규조토를 여과조제로 사용하여 여과하였다.

여액을 감압 농축하고, 잔류물에 소량의 에테르 및 헥산을 첨가하여 교반하였더니 무정형부말이 얻어졌다.

이것을 여취하여 에테르와 헥산과의 혼합으로 세척한다음 건조를 행하여 4′-클로로메틸-5-브로모-1-벤젠술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′-[1,3]디옥소람의 편좌우 이성체 혼합물(122부)(수율 97%)을 얻었다.

[실시예 I-2]

0,0-이소프로필리덴형의 3-치환프로필렌글리코올 화합물(3)의 반응성 유도체

3-p-톨루엔 술포닐옥시 프로필렌글리코올 아세토니드(2몰당량), 5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌(100부), 염산(1몰당량) 및 벤젠(500내지 200부)과를 혼합시키고, 공비물을 탈수하면서 21시간 동안 간열 환류시켰다.

다음에 냉각을 행한후에 반응 혼합물에 5N-수산화나트륨을 첨가하여 pH 10으로 조정하여 진탕한다음 수층을 경사분리 시켰다. 유기층을 물(100부)로 세척하고, 무수의 황한마그네슘(100부)상에서 건조를 행하였다. 건조제를 여가한다음 여액을 50℃이하의 온도와 감압하에서 농축을 행하여 무정형의 4′-p-톨루엔술포닐옥시-1-p-톨록엔술포닐-5-브로모-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2-[1,3]-디옥소람의 편좌우 이성체 혼합물(수율 42%)을 얻었다.

이 화합물을 상기의 제1표, 제6부에 No.18로 나타내었다.

[실시예 I-3]

무수형의 3-치환 프로필렌 글리코올 화합물(3)의 반응성 유도체.

5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로 인돌(100부), 에피브로모히드린(1.2몰당량) 및 염화 제2주석(0.1몰당량)과의 혼합물을 4염화탄소(1500부)중에 주입시키고, 0내지 2℃의 온도로 19시간 유지시켰다. 이반응 혼합물에 5N-수산화나트륨을 주의깊게 첨가하며 pH 10으로 조정한 다음 진탕하여 유기층을 분취하였다. 다음에 수세, 건조하고 농축을 행하여 5-브로모-4′-브로모메틸-1-p-톨로엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′[1,3]디옥소람의 편좌우성체 혼합물(수율 72.3%)을 얻었다.

상기 수율은 출발물질 5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-온에 대한 비율이다. 이 혼합물의 물리적 정수를 제1표 No.15에 나타내었다.

[실시예 II (할로겐화)]

1) 브롬화 제2구리사용

t-부탄올(2000부)중에 4′-이소프로필아미노메틸-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′-[1,3]-디옥소람(100부)를 용해시킨 용액에 브롬화 제2구리(2.5몰당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 4시간동안 가열 환류시켰다.

냉각을 행한후, 이 반응 혼합물을 여과하여 고상물질을 제거하고, 5N-수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 다음에 이 혼합물을 염화에틸렌으로 추출을 행하여 유기층을 분취하고, 물로 수세건조및 농축을 행하여 5-브로모-4′-이소프로필아미노메틸-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-데트라히드로인들-4-스피로-2′-[1,3]디옥소람(수율 70%)을 얻었다.

2) 피리딘 히드로브로마이드 브롬 착화합물사용.

디옥산(1000부)중에 4′-이소프로필아미노메틸-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인들-4-스피로-2′-[1,3]-디옥소람(100부)을 용해시킨 용액에 피리딘 히드로브로마이드 브롬 착화합물(2몰당량)을 첨가하고, 40내지 50℃의 온도에서 1시간동안 가열시켰다. 냉각을 행한후, 이 혼합물에 5N-수산화나트륨 수용액을 첨가하여 희석시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 물로 수세, 건조 및 농축을 행하여 5-브로모-4′-이소프로필아미노메틸-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′-[1,3]디옥소람(수율 65%)을 얻었다.

이 화합물을 상기 제1표 No. 19로 나타내었다.

[실시예 III (구조변환)]

1) 아실화

화합물(Id)(100부)와 염기(및 용매)와의 혼합물을 빙냉하고, 여기에 아실화제(1내지 9당량)을 첨가하여 원료화합물이 소실될때까지 반응을 계속행하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축을 행하고, 염기를 제거하였다.

다음에 잔류물을 디클로로메탄과 물에 용해시키고, 생성되는 유기층을 분취하여 물로 수세, 건조 및 감압하에 농축을 행한후, 잔류물을 정제하여 상응하는 아실화물(Ie)을 얻었다.

제2표에 각 반응 조건을 기재한다.

[제2표 (아실화)]

상기 제2표의 No. 2에 대한 상세한 반응 조작을 하기 실시예에 기재하겠다.

피리딘(343부) 중에 4′-이소프로필아미노메틸-1-p-톨루엔술포닐-5-브로모-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′[1.3]-디옥소란(100부)을 용해시키고, 이 용액을 교반기와 온도계가 장치된 삼구플라 코중에 주입시키고, 0 내지 5℃의 온도에서 염화벤질(35부)을 첨가 하였다.

실온에서 14시간 방치한다음 이 반응 혼합물을 70℃ 이하의 온도에서 증발을 행하여 피리딘을 증발 제거하였다. 얻어지는 잔류물을 디클로로메탄(300부)중에 용해시키고, 물(50부)로 3회 수세하였다. 세액을 모으고, 디클로로메탄(50부)으로 수세하였다.

다음에 디클로로메탄용액과 디클로로메탄 세액과를 합하고, 물(30부)로 수세한다음 무수의 황산마그네슘상에서 건조를 행하고, 1시간후에 건조제를 여거하였다.

다음에 얻어지는 여액을 감압하여서 농축 건고하여 잔류물(132부)을 디클로로메탄(270부) 중에 용해시키고, 활성탄(30부)을 첨가하여 반시간동안 방치시킨 다음에 Florisil 여과조제를 사용하여 여과를 행하였다. 여액을 소량의 벤젠과 디클로로메탄과의 혼액중에 넣고 휘저어 무정형 분말을 얻었다.

다음에 이 무정형 분말을 여취하여 건조를 행하였더니 4′-(N-이소프로필-N-벤조일아미노메틸-1-p-톨루엔술포닐-5-브로모-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′-[1,3]-디옥소란(111부)(수율 91.5%)을 얻었다.

2) Y의 구핵치환

이소프로필아민(890부)중에 4′-클로로메틸-5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-[1,3]-디옥소란(100부)를 용해시킨용액을 밀폐관내에 넣고, 비등옥조상에서 7시간 가열을 행하였다.

다음에 반응혼합물의 증발을 행하여 이소프로필아민을 증발제거하고, 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 수세, 건조 및 농축을 행하여 4′-이소프로필메틸-5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-[1,3] 디옥소란(수율 60%)을 얻었다. 이 화합물의 물리적 정수를 상기 제 1표의 No. 19에 나타내었다.

또, 이소프로필아민중에서 18시간동안 4′-브로모메틸-5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-[1,3] 디옥소란이나 또는 4′-p-톨루엔술포닐옥시메틸-5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′ [1,3] 디옥소란을 가열하여 상기와 동일한 화합물을 70 내지 80%의 수율로 제조할 수가 있다.

또, 4′-브로모메틸-5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′-[1,3] 디옥란을 피페리딘과 80℃에서 3시간가열을 행하여 4′-피페리디노메틸-5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′-[1,3]-디옥소란을 수율 75%로 얻었다.

3) 0-아실화

디클로로메탄(2000부) 중에 4′-히드록시메틸-5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-[1,3]-디옥소란(100부)을 용해시키고, 다음에 디클로로메탄(500부) 중에 p-톨루엔술포닐클로라이드(1.1몰당량)과 피리딘(1.2몰당량)과를 용해시킨 용액을 상기용액에 첨가하였다. 이 반응혼화합물을 실온에서 10시간 방치시킨 다음에, 증발을 행하여 잔류물을 초산에틸중에 용해시키고, 물로수세, 건조 및 증발을 행하여 4′-p-톨루엔술포닐-옥시메틸-5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-[1,3] 디옥소란(수율 87%)을 얻었다. 이 화합물의 물리적 정수를 상기 제1표의 No. 18에 기재하였다.

[실시예 IV (유기염기에의한 방향족화)]

2-치환-1,4-디옥사스피로[4,5]-데센(1)(100부), 염기(6)(1 내지 5몰당량) 및 용매(500 내지 2000부)와의 혼합물을 75 내지 120℃에서 3 내지 50시간 가열을 행하고, 냉각을 행한후 반응 혼합물을 물과 초산에틸로 희석시켰다.

생성되는 유기층을 분취하여 물로 수세, 건조하고, 농축건고 하였다. 잔류물을 정제하여 3-치환-2-히드록시프로필 아릴 에테르(5)를 얻었다. 반응 조건에 대해서는 제III표에 기재하였고, 화합물의 물리적 정수에 대해서는 제III표에 기재하였다.

[제III표 (염기에 의한 방향족화)]

[제IV표]

[실시예 IV-1 (DBU에 의한 방향족화)]

4′-(N-이소프로필-N-벤조일아미노메틸)-1-p-톨루엔술포닐-5-브로모-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′-[1,3] 디옥소란(100부)를 교반기와 온도계가 장치된 삼구플리스크중에 넣고, 여기 1,5-에디아자비시클로 [5,4,0]-5-운데센(51-부)과 N,N-디메틸포름아미드(319부)와의 혼합물을 첨가 하여 용해시키고, 85℃에서 24시간동안 교반을 행한후 이 용액을 냉각시킨다음, 초산에틸(300부)로 희석하고, 물(50부)로 3회 세척을 행하였다.

세액을 합치고 초산에틸(50부)로 세척을 행한다음초산에틸용액과 초산에틸세액을 합치고, 물(30부)로 세척하고, 무수의 황산나트륨(50부) 상에서 건조를 행하였다. 1시간후에 건조제를 여거하고, 여액을 감압하에 농축 건고 하였다.

얻어지는 잔류물(83부)를 초산에틸(200부) 중에 용해시키고, 여기에 활성탄(10부)을 첨가하여 30분동안 교반한다음, 여과조제로서 규조토를 사용하여 여과를 행하였다. 다음에 여액을 감압하에 농축을 행하고, 얻어지는 잔류물에 소량의 헥산을 첨가하고, 휘저어 무정형분말을 분리시켰다.

이것을 여취하여 건조를 행하였더니 4-(N-이소프로필-N-벤조일-3-아미노-2-히드록시)-1-p-톨루엔술포닐인돌(35부)(수율 41%)을 얻었다.

[실시예 IV-2 (모르폴린에 의한 방향족화)]

환류 응축기가 장치된 플라스크내에 4′-이소프로필아미노메틸-5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′-[1,3] 디옥소란(100부)과 모르폴린과를 주입시켜 생성되는 용액을 20시간 가열환류시키고, 냉각을 행한 후에 반응 혼합물을 진공중에서 농축을 행하여 수지를 얻었다.

이수지를 크로마토그래피에 의해 정제를 행하였더니 4-(3-이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시)-1-p-톨루엔술포닐인돌(24부)(수율 29%)이 얻어졌다. 이것은 실시예와 동일한 물리적 특징을 나타내었다.

[실시예 V (루이스산에 의한 방향족화)]

4′-이소프로필아미노메틸-5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′-[1,3] 디옥소란(1)(100부)과 추가시약으로서 염기와의 용액중에 0℃ 이하의 온도에서 용매중에 루이스산을 용해시킨 용액을 첨가하여 얻어지는 혼합물을 실온으로 가온하고, 주어진 시간동안 교반을 행하였다.

냉각을 행한 후, 이 혼합물에 수산화나트륨 수용액과 초산에틸을 첨가하여 진탕하였다. 생성되는 유기층을 채취해서 물로 수세하고, 건조 및 농축을 행하여 얻어지는 잔류물을 헥산-아세톤 중에서 결정화 하였더니 목적하는 3-이소프로필 아미노-2-히드록시프로필-1-p-톨루엔-술포닐-4-인돌릴에테르가 얻어졌다. 반응조건을 제V표에 기재하였으며, 이화합물의 물리적 정수에 대해서는 제IV표에 기재 하였다.

[제V표]

(참조):수득량과 수율의 공란은 목적물의 생성을 TLC로 확인하였다.

[실시예 V-1 (염화 제2주석에 대한 방향족화)]

디클로로메탄(1500부)중에 4′-이소프로필아미노메틸-5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′-[1,3] 디옥소란(100부)와 트리에틸아민(143부)와를 용해시키고, 디클로로메탄(500부)중에 염화 제2주석(80부)을 용해시킨 용액을 상기 용액을 -60℃의 온도에서 교반하에 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 실온에서 5시간 가온하고, 농축을 행한후 여기에 5N-수산화나트륨수용액과 초산에틸과를 첨가시키고 진탕하였다.

초산에틸층을 분취하고, 물로 수세한 다음 황산마그네슘상에서 건조를 행하고, 감압하에서 농축을 행하여 조(粗)생성물(73부)(수율:87.9%)을 얻었다.

이것을 초산에틸중에 주입시켜 휘저었더니, 무정형의 고상물질로서 순수한 4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-1-p-톨루엔술포닐인돌(56부)(수율:67%)이 얻어졌다.

(생성물의 HCl 염) 융점:225-226℃

(생성물의 HBr 염) 융점:235-238℃(분해)

(생성물의 Hl 염) 융점:227.5℃(분해)

[실시예 V-2 (3염화붕소에 의한 방향족화)

디클로로메탄(1000부) 중에 4′-이소프로필아미노메틸-5-브로모-1-p-톨루엔술포닐-4,5,6,7-테트라히드로인돌-4-스피로-2′-[1,3]-디옥소란(100부)를 용해시키고, 디클로로에탄(500부)중에 3염화붕소를 (2몰당량) 용해시킨 용액을 -19℃의 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 50시간 방치한 다음 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 10으로 조정한후, 물로 수세, 건조 및 농축을 행하였다. 잔류물을 헥산-벤젠중에서 결정화하여 4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-1-p-톨루엔술포닐인돌(수율:71%)을얻었다.

[실시예 VI (염기 또는 산에 의한 방향족화)]

제VI표에 기재한 반응조건하에서 시클로헥사디엔 화합물(I)을 염기로 처리하였더니 상응하는 3-치환-2-히드록시프로필아릴에테르(5)가 얻어졌다.

[제VI표 (방향족화)]

[실시예 VII (보호기의 제거)]

a) 핀도롤

4-(3-이소프로필아미노-2-히드록시프로폭시)-1-p-톨루엔술포닐인돌(100부)를 에탄올 500부중에 용해시키고, 1N-수산화나트륨 수용액 36부를 첨가하여 환류응축기가 장치가 플라스크내에서 4시간 가열 환류시켰다. 반응액에 1N 황산(11부)을 첨가하여 산성으로 한 다음, 결정이 석출될때까지 질소가스 분위기중에서 농축을 행하고, 냉장고내에서 일야 방치하였다.

석출된 결정을 여취하고, 묽은 에탄올로 세척하였다. 얻어지는 조결정을 에탄올에서 재결정하여 무색침상의 4′-(3-이소프로필아미노-2-히드록시프로폭시)인돌(45부)(수율:75.5%, 융점:172~173℃)을 얻었다.

이 결정은 핀도를 시료(융점:172.5~173℃)와 혼융시험 및 박층크로마토그램, 적외흡수 스펙트럼, 핵자기공명스펙트럼의 비교로부터 핀도롤임이 확인되었다.

b) 전술한 a)와 동일한 조건하에서 제VII표의 가수분해 반응을 수행하였다.

[제VII표 (가수분해반응)]

[실시예 VIII (연속반응)]

a) 6-(3-이소프로필아미노-2-히드록시프로폭시)-벤조티아졸

6-옥소-5-브로모테-4,5,6,7-트라히드로벤조티아졸(100부), 3-이소프로필아미노-1,2-프로판디올(67부), p-톨루엔술폰산 1수화물(99부) 및 톨루엔(1550부)와를 혼합시키고, 전술한 실시예 1의 방법에 따라서 공비증류유출액을 탈수하면서 21시간 동안 가열 환류시켰다.

냉각을 행한후, 반응혼합물에 2.5N-수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH9로 조정하고, 생성되는 유기층을 분취하고, 수세한후 무수황산마그네슘상에서 건조를 행하고 감압하에서 농축을 행하였다.

잔류하는 4′-이소프로필아미노메틸-5-브로모-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-6-스피로-2′-[1,3]-디옥소란(156부)을 피리딘(1560)중에 용해시키고, 95 내지 100℃의 유욕상에서 49시간 교반을 행하였다.

반응 혼합물을 감압농축하여 얻어지는 잔류물에 초산에틸과 물을 첨가하고 진탕한 후, 유기층을 분취하였다. 유기층을 수세하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압농축하였다.

잔류물(172부)을 에탄올-염산에서 재결정하였더니, 6-(3-이소프로필아미노-2-히드록시프로폭시)-벤조티아졸(65부)(수율:57%)이 얻어졌다.

융점:132~134℃(염산염 3수화물)

b) 실시예 I 내지 V에 따라서, 전술한 a)와 동일한 방법으로 반응조작을 수행하였더니, 제VIII표에 기재한 화합물이 얻어졌다.

[제VIII표]

Claims (1)

1. 하기 일반식(II)의 시클로헥세논 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 하기 일반식(III)의 3-치환프로필렌글리코올 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 산촉매 존재하에서 축합반응을 수행하여 하기 일반식(I)의 2-(치환메틸)-1,4-디옥사스피린[4,5] 데센 화합물을 제조한 다음 이를 방향족화함을 특징으로 하는 하기 일반식(V)의 3-치환-2-히드록시프로필아릴 에테르류의 제조방법.

   

   

   상기 식중 Q는 P 또는 R과 결합하여 O,N 또는 S에 의해 임의로 차단되거나 또는 저급알킬기, 저급아르알킬기, 저급카르복실아실에 의해 임의로 치환되는 저급알킬렌기 또는 알케닐렌기 또는 카르복시기, 보호된 카르복실기, 수산기, 저급알콕시기, 저급아실옥시기, 옥소기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 저급아실아미노기, 니트로기, 니트로소기, 저급알킬티오기, 저급술폰아실기 또는 할로겐원자를 나타내며; 결합하지 않은 R 또는 P는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고; X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며; Y는 할로겐원자, 수산기, 저급아실옥시기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 저급아르알킬아미노기, 저급아실아민노기, 디-저급알킬아미노기, 디-저급아실아미노기, N-저급알킬-N-저급아실아미노기 또는 N-트리-저급알킬실릴아미노기를 나타낸다.