CZ290864B6 - Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty - Google Patents
Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290864B6 CZ290864B6 CZ19941925A CZ192594A CZ290864B6 CZ 290864 B6 CZ290864 B6 CZ 290864B6 CZ 19941925 A CZ19941925 A CZ 19941925A CZ 192594 A CZ192594 A CZ 192594A CZ 290864 B6 CZ290864 B6 CZ 290864B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- thiophen
- benzo
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Benzo[b]thiofen-5-ylderiv ty obecn ho vzorce 7, kde R.sup.1.n. p°edstavuje skupinu obecn ho vzorce 8, 9 nebo 10, kde R.sup.2.n. p°edstavuje atom vod ku nebo chr nic skupinu hydroxyskupiny a R.sup.3.n. p°edstavuje atom vod ku nebo skupinu zvolenou ze souboru sest vaj c ho z alkylskupin s 1 a 6 atomy uhl ku, kter jsou pop° pad substituov ny halogeny; benzylskupiny, difenylmethylskupiny, trifenylmethylskupiny, allylskupiny, cinnamylskupiny, silylskupin, fenacylskupiny, alkylthioalkylskupiny s 1 a 6 atomy uhl ku v ka d z alkylov²ch st a 4-piperonylskupiny; a jejich opticky aktivn formy nebo soli.\
Description
Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty
Oblast techniky
Vynález se týká určitých nových benzo[b]thiofen-5-ylderivátů. Tyto deriváty jsou vhodné pro výrobu sloučenin obecného vzorce 6
(6), kde
R2 představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny a
R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, představují nižší alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich solí, které jsou užitečné jako činidla zlepšující funkci mozku.
Dosavadní stav techniky
V přihlášce WO 81/01 408 jsou popsány sloučeniny s podobnou, ale odlišnou strukturou, jakožto insekticidní činidla. Nikde se zde neuvádí možnost použití popsaných sloučenin jakožto meziproduktů pro výrobu léčiv zlepšujících mozkovou funkci.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 6 nebo jejich solí, což jsou látky, které jsou užitečné při zlepšování mozkové funkce, je zveřejněn v japonské patentové přihlášce Kokai (zveřejněné) č. 4-95 070. Optická aktivní sloučeniny obecného vzorce 6a a 6b a jejich soli
kde R2, R4 a R5 mají výše definovaný význam, je možno tímto konvenčním způsobem štěpení získat ze sloučeniny obecného vzorce 6 pouze ve výtěžku přibližně 30 až 40 %. Kromě toho, tento způsob vyžaduje používání nákladných optických štěpících činidel.
-1 CZ 290864 B6
Za těchto podmínek zaměřili původci velké úsilí na vyvinutí způsobu výroby sloučenin obecného vzorce 6 nebo jejich solí a zejména příslušných opticky aktivních sloučenin, který by byl laciný, poskytoval by vysoké výtěžky a bylo by možno jej provádět v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Výsledkem tohoto úsilí bylo nalezení výrobního postupu, který probíhá přes benzo[b]thiofen-5ylderiváty obecného vzorce 7, jejich opticky aktivní sloučeniny nebo soli
kde R1 představuje skupinu obecného vzorce 8
-CHCOOR3 | (8), OR2 kde
R2 má výše uvedený význam a
R3 představuje atom vodíku nebo skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího zalkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány halogeny; benzylskupiny, difenylmethylskupiny, trifenylmethylskupiny, allylskupiny, cinnamylskupiny, silylskupiny, fenacylskupiny, alkylthioalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí
| a 4-piperonylskupiny; | ||
| skupinu vzorce 9 | H3C></CH3 | |
| nebo skupinu vzorce 10 | O ^0 | (9) |
| kde R2 má výše uvedený význam. | -CHCHjOH 1 OR2 | (10) |
Tento způsob je velmi užitečný a zejména je jím možno získat opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce 7, kde R1 představuje 2,2-dimethyl-4-oxo-l,3-dioxolan-5-ylskupinu, s nízkými náklady, ve vysokém výtěžku i v průmyslovém měřítku, za použití zcela neočekávané racemizační a preferenční krystalizační metody.
-2CZ 290864 B6
Předmětem vynálezu jsou benzo[b]thiofen-5-ylderiváty obecného vzorce 7
kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce
-CHCOOR3 f 1 2
OR2
-CHCHnOH
I 2
OR2 kde R2 představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxymethyl, terc.butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl; 1-ethoxyethyl, 1-methyl-l-methoxyethyl, 2,2,2-trichlorethyl, terc.butyl, allyl, cinnamyl, p-chlorfenyl; p-methoxybenzyl, difenylmethyl; trimethylsilyí, terc.butyldimethylsilyl, terc.butyldifenylsilyl a methylditerc.butylsilyl;
a R3 představuje atom vodíku nebo skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány halogeny, benzylskupiny, difenylmethylskupiny, trifenylmethylskupiny, allylskupiny, cinnamylskupiny, silylskupin, fenacylskupiny, nižší alkylthio-nižší-alkylskupiny a 4-piperonylskupiny;
a jejich opticky aktivní formy nebo soli.
Při výše popsaném způsobu výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů obecného vzorce 6a nebo 6b nebo jejich solí
(6a) (6b) , kde R2, R4 a R5 mají výše uvedený význam, se postupuje tak, že se přesycený roztok sloučeniny vzorce 1
-3CZ 290864 B6
zaočkuje očkovacími krystaly opticky aktivní sloučeniny vzorce 2a
pokud se má získat sloučenina obecného vzorce 6a, nebo očkovacími krystaly opticky aktivní 5 sloučeniny vzorce 2b
(2b) pokud se má získat sloučenina obecného vzorce 6b, za přítomnosti racemizačního katalyzátoru upřednostňujícího krystalizací odpovídající opticky aktivní formy sloučenin vzorce 1, za vzniku odpovídající opticky aktivní sloučeniny vzorce 2a nebo 2b, načež se získaná opticky aktivní 10 sloučenina podrobí alkoholýze nebo hydrolýze za přítomnosti kyselého katalyzátoru, potom se do výsledného produktu o sobě známým způsobem zavede chránící skupina hydroxylové skupiny, za vzniku opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce 3a nebo 3b
(3a) (3b),
-4CZ 290864 B6 kde R2a představuje chránící skupinu hydroxylové skupiny a R3 má výše uvedený význam a potom se opticky aktivní sloučenina obecného vzorce 3a nebo 3b redukuje, za vzniku opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce 4a nebo 4b
OR2a
(4a) (4b), kde R2a má výše uvedený význam a potom se takto získaná sloučenina nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 5 nebo její solí
(5), kde R4 a R5 mají výše uvedený význam a X představuje atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu, za přítomnosti deacidifikačního činidla a potom se popřípadě odštěpí chránící skupina hydroxylové skupiny. Sloučeniny vzorce 1,2a, 2b, 3a, 3b, 4a a 4b spadají do rozsahu benzo[b]thiofen-5-ylderivátů obecného vzorce 7, které jsou jako takové předmětem tohoto vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se v tomto popisu pod označením „atom halogenu“ atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; pod označením „nižší alkylskupina“ alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl nebo hexyl; pod označením „nižší alkylsulfonyloxyskupina“ alkylsulfonylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a pod označením „arylsulfonyloxyskupina“ fenylsulfonyloxyskupina nebo naftylsulfonyloxyskupína.
Chrániči skupiny hydroxylové skupiny v definici symbolu R2 zahrnují konvenční chránící skupiny hydroxylové skupiny. Jako specifické příklady takových skupin je možno uvést chránící skupiny popsané v publikaci „Protective Groups in Organic Synthesis“, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, lne. (1981) a v japonské patentové přihlášce Rokoku č. 60-52 755 apod.
Ještě konkrétněji je možno uvést jako příklady chránících skupin hydroxylové skupiny, substituované methylskupiny, jako je methoxymethyl, terc.butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl apod.; substituované ethylskupiny, jako je 1-ethoxyethyl,
1-methyl-l-methoxyethyl, 2,2,2-trichlorethyl, terc.butyl, allyl, cinnamyl, p-chlorfenyl apod.; substituované benzylskupiny, jako je p-methoxybenzyl, difenylmethyl apod.; silylskupiny, jako je trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, methyldi-terc.butylsilyl apod. atd.
-5CZ 290864 B6
Ve významu R3 je možno jako konkrétní příklady alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány atomy halogenu, uvést methyl, ethyl, propyl, terc.butyl, 2-chlorethyl,
2,2,2-trichlorethyl apod.; jako silylskupiny trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, fenyldimethyl5 silyl apod. a jako nižší alkylthio-nižší-alkylskupiny methylthiomethyl, 2-methylthioethyl apod.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu. V tomto schématu je též znázorněna konverze sloučenin podle vynálezu vzorce 4a nebo 4b na farmakologicky zajímavé deriváty vzorce 6a nebo 6b.
-6CZ 290864 B6
v
OR2a
nebo jeho sůl
v n
OR2a
zR’
--------------------------------- ---------------^R5 '' (5) nebo jeho sůl
V
OR2
R4 Z ^R5 nebo jeho sůl nebo jeho sůl
-7CZ 290864 B6
Ve výše uvedených vzorcích mají R2, R2a, R3, R4, R5 a X shora uvedený význam.
Soli sloučenin obecného vzorce 6a a 6b zahrnují soli s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná apod.; soli 5 s karboxylovými kyselinami, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina aspartová apod.; soli se sulfonovými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalensulfonová apod.; atd.
Soli sloučenin obecného vzorce 3a a 3b, kde R3 představuje atom vodíku, zahrnují soli s alkalickými kovy, jako je lithium, sodík, draslík apod.; soli s kovy alkalických zemin, jako je baryum, vápník apod.; soli s organickými aminy, jako je propylamin, butylamin, izobutylamin, oktylamin, benzylamin, fenethylamin, diethylamin, diizopropylamin, triethylamin, methylpiperidin, methylpiperazin, anilin, leucithydrazid apod.
Soli sloučenin obecného vzorce 5 zahrnují soli s minerálními kyselinami, jako ke kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná apod.
Odštěpitelné skupiny zahrnují například atomy halogenu, nižší alkylsulfonyloxyskupiny a aryl20 sulfonyloxyskupiny.
Výrobní postupy vedoucí k různým sloučeninám podle vynálezu a následující konverze na sloučeniny vzorce 6a nebo 6b jsou dále popsány v pořadí stupňů, které jsou znázorněny ve výše uvedeném reakčním schématu.
1) Způsob výroby sloučeniny vzorce 2a nebo 2b (metoda zahrnující racemizaci a preferenční krystalizaci)
Přesycený roztok sloučeniny vzorce 1 se inokuluje očkovacími krystaly stejné sloučeniny 30 v konfiguraci (+) nebo (-), za přítomnosti racemizačního katalyzátoru, aby přednostně vykrystalovala sloučenina v opticky aktivní formě odpovídající očkovacím krystalům.
Při této reakci se jako rozpouštědel používá takových látek, v nichž má sloučenina vzorce 1 vhodnou rozpustnost, jako jsou například alifatické uhlovodíky, jako je petrolether, ropný benzin, 35 ligroin, n-hexan, cyklohexan apod.; ethery, jako je diethylether, diizopropylether, apod.;
aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen apod.; estery jako je ethylacetát apod.; sekundární alkoholy, jako je izopropylalkohol, cyklohexanol apod.; terciární alkoholy, jako je terc.butanol, terc.amylalkohol apod.; ketony, jako je aceton, methylethylketon, cyklopentanon apod.; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, apod.; nitrily, jako je acetonitril 40 apod.; amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid apod.; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid apod.;
ajejich směsi. Přednost se dává zejména terciárním alkoholům a směsím terciárních alkoholů s některým z výše uvedených rozpouštědel.
Kromě toho se také mohou přidávat rozpouštědla regulující rozpustnost, jako jsou alifatické 45 uhlovodíky, jako je petrolether, hexan, cyklohexan apod.
Racemizační katalyzátory zahrnují organické báze, jako je triethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]7-undecen (DBU), l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, Nmethylpiperazin apod.; a kvatemí amoniové soli, které jsou rozpustné v organických rozpouš50 tědlech, jako je tetrabutylamoniumfluorid apod. atd.
Množství použitého racemizačního katalyzátoru může ležet v rozmezí od 0,001 do 0,10 mol na mol sloučeniny vzorce 1.
-8CZ 290864 B6
Množství použitých očkovacích krystalů a jejich velikost částic nemají rozhodující význam. Přednostně se však očkovacích krystalů používá ve formě samotných krystalů nebo ve formě suspenze ve stejném rozpouštědle, v množství od asi 0,1 do asi 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost sloučeniny vzorce 1.
Pracovní teplota nemá rozhodující význam a může se postupovat při teplotě varu použitého rozpouštědla. Teplotu je však zapotřebí, v závislosti na rozpustnosti sloučeniny v použitém rozpouštědle, nastavit tak, aby bylo možno získat stabilní přesycený roztok sloučeniny vzorce 1.
2) Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 3a nebo 3b
i) Sloučenina obecného vzorce 3a nebo 3b se může připravit alkoholýzou sloučeniny vzorce 2a nebo 2b za přítomnosti kyselého katalyzátoru, po níž se do produktu alkoholýzy o sobě známým způsobem zavede chránící skupina hydroxylové skupiny.
Při výše uvedené alkoholýze se jako alkoholu může například použít alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol apod.; arylkylalkoholu, jako je benzylalkohol apod.; atd.
Kyselé katalyzátory používané při výše uvedené reakci zahrnují například protonické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina dichloroctová apod.; Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, fluorid boritý, chlorid boritý apod.
Alkoholýza se může provádět v rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci, jak je benzen, toluen, methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran apod.
Při alkoholýze se alkoholu přednostně používá v množství 1 mol nebo vyšším, vztaženo na mol sloučeniny vzorce 2a nebo 2b a množství použitého kyselého katalyzátoru přednostně leží v rozmezí od 0,1 do 30 mol, vztaženo na mol sloučeniny vzorce 2a nebo 2b.
Postačuje, když se výše uvedená reakce provádí při teplotě od 0 do 120 °C po dobu 1 až 24 hodin.
Chránící skupinou hydroxylové skupiny, které se používá při následující ochranně hydroxyskupiny, je přednostně skupina, která je stálá vůči alkáliím a kterou je možno odštěpovat za kyselých nebo neutrálních podmínek. Jako příklady takových skupin je možno uvést konvenčním způsobe substituované methyskupiny, jako je methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2trichlorethoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl apod.; konvenčním způsobem substituované ethylskupiny, jako je 1-ethoxyethyl, terc.butyl apod.; konvenčním způsobem substituované benzylskupiny, jako je p-methoxybenzyl, difenylmethyl apod.; konvenční silylové skupiny, jako je terc.butyldimethylsilylskupina, terc.butyldifenylsilylskupina apod.; atd.
ii) Volná karboxylová kyselina obecného vzorce 3a nebo 3b se potom může získat hydrolýzou odpovídající sloučeniny vzorce 2a nebo 2b.
3) Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 4a nebo 4b
Sloučeniny obecného vzorce 4a nebo 4b je možno připravit konvenční redukcí esterových skupin ve sloučeninách obecného vzorce 3a nebo 3b.
Redukce esteru se například může konkrétně provádět způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Kouza, sv. 15, (II), vyd. Chemical Society of Japan, str. 29 až 216 (1977), publ. Maruzen. Jako redukčního činidla se přitom může přednostně používat lithiumborhydridu nebo natriumborhydridu a redukce esteru se může provádět popřípadě za přítomnosti soli kovu, jako je chlorid lithný, bromid lithný, chlorid vápenatý, chlorid kobaltu, chlorid niklu apod.
-9CZ 290864 B6
Tato reakce se obvykle provádí za přítomnosti rozpouštědla, přičemž jako vhodná rozpouštědla přicházejí v úvahu alkoholy, například methanol, ethanol, izopropylalkohol apod.; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, diethylenglykoldimethylether apod.; nitrily, jako je acetonitril apod.; amidy, jako je Ν,Ν-dimethylacetamid apod. Těchto rozpouštědel se může používat jednotlivě nebo ve vzájemných směsích dvou či více rozpouštědel.
Množství redukčního činidla použitého na výše uvedenou reakci přednostně leží v rozmezí od 0,75 do 5 mol, vztaženo na mol sloučeniny obecného vzorce 3a nebo 3b a reakce se může provádět při teplotě od 0 do 60 °C po dobu 1 až 48 hodin.
4) Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 6a nebo 6b
Sloučeniny obecného vzorce 6a nebo 6b nebo jejich soli je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 4a nebo 4b se sloučeninou obecného vzorce 5 nebo její solí, za přítomnosti deacidifikačního činidla, načež se popřípadě odštěpí chránící skupina hydroxyskupiny.
Sloučeniny obecného vzorce 6a nebo 6b je možno konkrétně připravovat například způsobem popsaným vTetrahedron Letters, sv. 38, str. 3 251 až 3 254 (1975) a Shin Jikken Kaguku Kouza, sv. 14, (I), vyd. Chemical Society of Japan, str. 567 až 611 (1977), publ. Maruzen. Jako deacidifikačního činidla se například může použít natriumhydridu, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, terc.butoxidu draselného apod. Jako rozpouštědla, kterých je možno používat při výše uvedené reakci, je možno uvést aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen apod.; ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, diethylenglykoldimethylether apod.; amidy, jako je dimethyiformamid, N-methylpyrrolidon apod.; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, dichlorethan apod.; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid apod. atd. Těchto rozpouštědel je možno použít samotných nebo ve vzájemné kombinaci dvou nebo více látek.
Výše uvedená reakce se může provádět za přítomnosti nebo za nepřítomnosti katalyzátoru a za přítomnosti nebo nepřítomnosti vody. Jako katalyzátoru se může používat konvenčního katalyzátoru fázového přenosu na bázi kvartémí amoniové soli. Jako přednostní příklady takových látek je možno uvést tetra-n-butylamoniumhydrogensulfát, tetra-n-butylamoniumjodid apod.
Množství sloučeniny obecného vzorce 5, použité při výše uvedené reakci, může ležet v rozmezí od 1 mol do vyšších množství, vztaženo na mol sloučeniny obecného vzorce 4a nebo 4b. Množství katalyzátoru může ležet v rozmezí od 0,01 do 0,15 mol, vztaženo na mol sloučeniny obecného vzorce 4a nebo 4b.
Výše uvedená reakce se může provádět při teplotě od 0 do 150 °C po dobu 1 až 24 hodin.
Po reakci se popřípadě může o sobě známým způsobem odštěpit chránící skupina hydroxyskupiny.
-10CZ 290864 B6
Způsob výroby sloučeniny vzorce 1 je blíže popsán v následujícím reakčním schématu.
nebo jeho sůl
Soli sloučeniny vzorce 12 zahrnují soli zmíněné v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce 3a a 3b, kde R3 představuje atom vodíku.
I) Způsob výroby sloučeniny vzorce 12 nebo jejich solí
Sloučenina vzorce 12 nebo její soli se mohou připravovat například způsobem popsaným v J. Org. Chem., sv. 33, str. 2 565 až 2 566 (1968). Konkrétně se (±}-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-
2-hydroxyoctová kyselina (sloučenina vzorce 12) nebo její soli mohou připravovat kondenzací sloučeniny vzorce 11 s bromoformem za přítomnosti báze, jako je hydroxid lithný, načež se produkt kondenzace podrobí hydrolýze.
II) Způsob výroby opticky aktivní formy sloučeniny vzorce 12 nebo jejích solí optickou štěpící metodou za použití optického štěpícího činidla
Při tomto postupu se může použít způsobů popsaných v japonských patentových přihláškách Kokai (zveřejněných) č. 54-24 849 a 55-147 236 apod. Konkrétně se může opticky aktivní sloučenina nebo její sůl připravit tak, že se sloučenina vzorce 12 nebo její sůl podrobí optickému štěpení za použití opticky aktivního aminu, například opticky aktivního 2-aminobutanolu nebo α-fenethylaminu, za vzniku požadované diastereomemí soli, z níž se posléze působením kyseliny uvolní volná kyselina.
III) Způsob výroby sloučeniny vzorce 1
Při tomto způsobu se může například použít postupu popsaného v Bull. Soc. Chim. Fr., str. 332 až 340 (1970). Sloučenina vzorce 1 se konkrétně může připravit reakcí sloučeniny vzorce 12 nebo její soli s acetonem, izopropenylacetátem nebo 2,2-dimethoxypropanem, popřípadě za přítomnosti kyselého katalyzátoru.
-11 CZ 290864 B6
Vynález je blíže popsán v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Pod označením „% e.e.“ se v příkladech rozumí optická čistota, vyjádřená jako enatiomerický nadbytek v procentech.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 100 g benzo[b]thiofen-5-ylkarbaldehydu, 195 g bromoformu a 400 ml dioxanu se přikape k suspenzi 129 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 400 ml vody za míchání při 50 °C v průběhu 4 hodin. Reakční směs se 2 hodiny míchá při stejné teplotě a potom se ochladí na 20 °C. Krystaly se oddělí filtrací a suspendují ve směsi 768 ml toluenu a 256 ml vody. K suspenzi se za míchání přidá 110 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu za míchání vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí na 20 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují a tak se získá 107 g (výtěžek 84%) bezbarvých krystalů (±)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny. Krystaly se překrystalují z izopropylalkoholu a tak se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 151 až 152 °C.
IČ (KBr) cm1: 3242, 1730, 1691.
Příklad 2
1) V 95 ml acetonu se suspenduje 15,78 g (±)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny a ke vzniklé suspenzi se přidá 7,11 ml R-(-)-2-aminobutanolu, načež se vzniklá směs za zahřívání rozpustí. Roztok se postupně za míchání ochladí a vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 16,71 g (výtěžek 74,2%) surových krystalů soli (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2hydroxyoctové kyseliny s R-(-)-2-aminobutanolem. Produkt se podrobí opakované krystalizací z izopropylalkoholu, přičemž se získá 5,58 g (výtěžek 24,8 %) bezbarvých krystalů o teplotě tání 156 až 157 °C.
[a]D = -78,3° (24 °C, c = 1,0, voda).
IČ (KBr) cm·1: 3386, 2970, 1636, 1601.
2) K 5,58 g soli (-)-2-(benzo[b]-thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny s R-(-)-2-aminobutanolem se přidá 56 ml vody a 56 ml ethylacetátu a hodnota pH směsi se nastaví 6N kyselinou chlorovodíkovou na 1,0, načež se organická vrstva oddělí. Oddělená organická vrstva se postupně promyje vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidá diizopropylether. Vyloučené krystaly se odfiltrují a tak se získá 3,78 g (výtěžek 96,8 %) surových krystalů (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny. Získané krystaly se překrystalují ze směsi acetonu a benzenu v objemovém poměru 1:2. Získají se bezbarvé krystaly o teplotě tání 167 až 168 °C.
[a]D = - 142,3° (24 °C, c = 1,0, methanol).
IČ (KBr) cm'1: 3315,1685.
-12CZ 290864 B6
Příklad 3
V 500 ml acetonu se suspenduje 100 g (±)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny a ke vzniklé suspenzi se při -10 °C přikape 5,12 ml koncentrované kyseliny sírové. Suspenze se další hodinu míchá při stejné teplotě a potom se k ní při stejné teplotě přikape 60 ml 3,2N vodného amoniaku. Vyloučené krystaly se odfiltrují a tak se získá 10,25 g (výtěžek 86%) bezbarvých krystalů (±)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu. Tyto krystaly se překrystalují z izopropylalkoholu a tak se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 87 až 88 °C.
IČ (KBr) cm·1: 1790.
Příklad 4
Ve 300 ml terc.amylalkoholu se za zahřívání rozpustí 100 g (±)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu. K výslednému roztoku se přidá 4,6 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu při teplotě 50 °C a vzniklá směs se zaočkuje suspenzí 0,5 g (-)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu v 1,5 ml terc.amylalkoholu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 50 °C, potom se postupně ochladí v průběhu 4 hodin na 25 °C a míchá se dalších 30 minut při stejné teplotě. Vyloučené krystaly se odfiltrují, postupně promyjí 150 ml terc.amylalkoholu a 135 ml izopropylalkoholu a vysuší. Získá se 88 g bezbarvých krystalů.
[a]D = -71,0° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan).
Optická čistota: 96,2 % e.e.
Překrystalováním této látky z izopropylalkoholu se získá 81 g (výtěžek 81 %) (-)-2,2-dimethyl-
5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu v optické čistotě 99 % e.e. nebo vyšší.
Teplota tání: 116 až 117 °C.
[α]ο - -73,8° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan).
IČ (KBr) cm'1: 1790.
Příklad 5
Za použití (+)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu, jako očkovacích krystalů, se 6 g (±)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl-l,3-dioxolan-4-onu převede způsobem popsaným v příkladu 4 na 5,37 g surových krystalů o teplotě tání 114 až 116 ;C.
[a]o ~ +72,0° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan).
Optická čistota: 97,5 % e.e.
Překrystalováním této látky z izopropylalkoholu se získá 5,10 g (výtěžek 85%) bezbarvých krystalů (+)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu s optickou čistotou 99 % e.e. nebo vyšší.
Teplota tání: 116 až 117 °C.
-13CZ 290864 B6 [a]D - +73,8° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan).
IČ (KBr) cm’1: 1790.
Příklad 6
K suspenzi 10 g (-)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu ve 20 ml 10 methanolu se za chlazení ledem přikape 1,07 ml koncentrované kyseliny sírové. Takto získaná směs se 1,5 hodiny míchá při 25 °C, přidá se k ní 50 ml methylenchloridu a 40 ml vody a potom se vzniklá směs neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Vzniklá organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidá n-hexan, načež se vyloučené krystaly odfiltrují.
Získá se 8,77 g (výtěžek 98 %) bezbarvých krystalů methyl (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2hydroxyacetátu o teplotě tání 83 až 84 °C.
Md = -136° (24 °C, c = 1,0, methanol).
IČ (KBr) cm·': 3440, 1726.
Stejným způsobem se také získá methyl (+)-2-(benzo[b]-thiofen-5-yl)-2-hydroxyacetát.
[a]o = +136° (24 °C, c - 1,0, methanol).
Příklad 7
1) K roztoku 10 g methyl (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyacetátu v 50 ml methylen30 chloridu se přidá 4,92 g 3,4-dihydro-2H-pyranu a 1,13 g pyridinium-p-toluensulfonátu a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 28 °C. Potom se reakční směs postupně promyje vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a tak se získá bezbarvý olejovitý methyl (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)acetát.
2) V 41,3 ml ethanolu se rozpustí methyl (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)acetát a ke vzniklému roztoku se přidá 2,90 g natriumborhydridu. Vzniklá směs se 8 hodin míchá při 25 °C. Potom se k ní přidá po kapkách 13,23 ml acetonu (za chlazení ledem), Aby se rozložit nadbytek natriumborhydridu. Dále se přidá 138 ml methylenchloridu a 138 ml vody a hodnota pH se nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 8,5. Vytvořená organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získaný zbytek se promyje petroletherem. Získá se 12,0 g (výtěžek 96%) bezbarvého (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)ethanolu, ve formě diastereomemí směsi.
Teplota tání: 62 až 77 °C.
IČ (KBr) cm1: 3287, 2937, 2862,1128,1079, 1028, 986.
Stejným způsobem se také získají následující sloučeniny:
(+)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)ethanol a (+)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)ethanol.
-14CZ 290864 B6
Příklad 8
Stejným způsobem jako v příkladu 3 se zpracuje 1 g (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl}-2hydroxyoctové kyseliny, přičemž se získá 920 mg (výtěžek 77,2 %) bezbarvých krystalů (-)-2,2dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu o teplotě tání 116 až 117 °C.
[a]D = -73,8° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan).
IČ (KBr) cm’1: 1790
Příklad 9
Z filtrátu ze štěpení racemáty z příkladu 2 (1) se odstraní rozpouštědlo a zbytek se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 2 (2). Získá se 3,02 g (výtěžek 19,1 %) 2-(benzo[b]thiofen-5yl)-2-hydroxyoctové kyseliny, která je bohatá na (+)-formu.
[a]o - +32,5° (24 °C, c = 1,0, methanol).
Optická čistota: 22,8 % e.e.
Výše uvedený produkt se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3. Získá se 2,52 g (výtěžek 70 %) bezbarvých krystalů 2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu.
[a]D = +29,1° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan).
Optická čistota: 39,5 % e.e.
Tato látka se podrobí opakované krystalizací z izopropylalkoholu, přičemž se získají bezbarvé krystaly (+)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu o teplotě tání 116 až 117°C.
[a]D = + 73,8 (24 °C, c = 1,0, trichlomethan).
IČ (KBr) cín1: 1790.
Příklad 10
K roztoku 6,90 g (±)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny v 50 ml methanolu se přidá 6 ml koncentrované kyseliny sírové. Vzniklý roztok se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a potom se k němu přidá 250 ml ethylacetátu a 250 ml vody. Vzniklá směs se zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Vzniklá organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezbarvým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a ke vzniklému zbytku se přidá izopopylalkohol. Vyloučené krystaly se oddělí filtrací a tak se získá 6,25 g (výtěžek 85 %) bezbarvých krystalů methyl (±)-2-(benzo[b]thiofeh-5-yl)-2-karboxyacetátu o teplotě tání 84 až 86 °C.
IČ (KBr) cm’1: 3440, 1726.
-15CZ 290864 B6
Stejným způsobem se také získají následující sloučeniny:
methyl (+)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyacetát a methyl (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyacetát.
Příklad 11
Ve směsi 8,5 ml tetrahydrofuranu a 3 ml vody se suspenduje 2,0 g (-)-2,2-dimethyl-5-(benzo- [b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu a ke vzniklé suspenzi se přikape za chlazení ledem 0,60 g kyseliny sírové, načež se vzniklá směs 24 hodin míchá při 20 °C. K této reakční směsi se přidá 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody a vzniklá organická vrstva se oddělí. Získaná organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Získá se
1,65 g (výtěžek 98,3 %) krystalů (-}-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny. Tyto krystaly se překrystalují z izopropylalkoholu, přičemž se získají bezbarvé jehličkovité krystaly o teplotě tání 167,6 až 168,0 °C.
[a]D = -142,3° (20 °C, c = 1,0, methanol).
IČ (KBr) cm’1: 3315, 2641, 1684.
Příklad 12 (Konverze sloučenin podle vynálezu na farmakologicky zajímavé produkty)
Ke směsi 10 ml toluenu a 100 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá 10 g (-)-2(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)ethanolu, 8,04 g hydrochloridu 2-(N,Ndiethylamino)ethylchloridu a 610 mg tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu, načež se výsledná směs 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na 20 °C, přidá se kní 90 ml toluenu a 150 ml vody a utvořená organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 30 ml toluenu a získaný extrakt se spojí s dříve oddělenou organickou vrstvou, načež se směs promyje vodou. Potom se k organické vrstvě přidá 60 ml vody a její pH se nastaví na 0,5 6N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se 1 hodinu míchá při 25 °C a potom se vodná vrstva oddělí. Tato vrstva se promyje ethylacetátem, přidá se k ní 40 ml ethylacetátu a její pH se nastaví uhličitanem draselným na 10,2. Vzniklá organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v 60 ml ethylacetátu a 40 ml acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 7 ml roztoku chlorovodíku v ethanolu (6,1N). Tento roztok se 2 hodiny míchá při 20 °C a vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 10,7 g (výtěžek 90 %) hydrochloridu (-)-l-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanolu. Tato látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a ethanolu, přičemž se získají bezbarvé jehličkové krystaly o teplotě tání 120 až 121 °C.
[a]D = -26,3° (24 °C, c = 1,0, 0,lN kyselina chlorovodíková).
IČ (KBr) cm’1: 3310,2631, 1127,1100.
Stejným způsobem se také získají následující sloučeniny:
hydrochlorid (+)-l-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanolu a hydrochlorid (±)-l-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanolu.
-16CZ 290864 B6
Příklad 13
V 600 ml terc.amylalkoholu se za zahřívání rozpustí 200 g (±)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu. K výslednému roztoku se přidá 9,2 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu při teplotě 54 °C a směs se zaočkuje suspenzí 1,0 g (-)-2,2-dimethyl-5(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu ve 3,0 ml terc.amylalkoholu. Takto získaná směs se 2 hodiny míchá při stejné teplotě a potom se postupně ochladí v průběhu 4 hodin na 25 °C, načež se dalších 30 minut míchá při stejné teplotě. Vyloučené krystaly se odfiltrují, postupně promyjí 300 ml terc.amylalkoholu a 270 ml izopropanolu a vysuší. Získá se 176 g bezbarvých krystalů.
[a]D = -71,0° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan).
Optická čistota: 96,2 % e.e.
Překrystalováním této látky z izopropylalkoholu se získá 162 g (výtěžek 81%) (-)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu s optickou čistotou 99 % e.e. nebo vyšší.
Teplota tání: 116 až 117 °C.
[a]D = -73,8° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan).
IČ (KBr) cm1:1790.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty obecného vzorce 7 (7), kdeR1 představuje skupinu obecného vzorce-CHCOOR3, 1 2 OR2 nebo-CHCHnOHIOR2 kde R2 představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxymethyl, terc.butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl; 1-ethoxyethyl, 1-methyl-l-methoxyethyl, 2,2,2-trichlorethyl, terc.butyl, allyl, cinnamyl, p-chlorfenyl; p-methoxybenzyl, difenylmethyl; trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, terc.butyldifenylsilyl a methylditerc.butylsilyl;-17CZ 290864 B6 a R3 představuje atom vodíku nebo skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány halogeny; benzylskupiny, difenylmethylskupiny, trifenylmethylskupiny, allylskupiny, cinnamylskupiny, silylskupin, fenacyl5 skupiny, alkylthioalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 4-piperonylskupiny;a jejich opticky aktivní formy nebo soli.10 2. Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty podle nároku 1, kterým jsou (-)-2,2-dimethyl-5-(benzo- [b]thiofen—5—y 1)— 1,3-dioxolan-4-on a (+)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l ,3-dioxolan-4-on.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11974092 | 1992-04-13 | ||
| JP5090934A JP2873898B2 (ja) | 1992-04-13 | 1993-03-25 | ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 |
| CZ1993610A CZ290421B6 (cs) | 1992-04-13 | 1993-04-09 | Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ290864B6 true CZ290864B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=26432339
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1993610A CZ290421B6 (cs) | 1992-04-13 | 1993-04-09 | Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů |
| CZ19941925A CZ290864B6 (cs) | 1992-04-13 | 1994-08-09 | Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1993610A CZ290421B6 (cs) | 1992-04-13 | 1993-04-09 | Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5380878A (cs) |
| EP (1) | EP0565965B1 (cs) |
| JP (1) | JP2873898B2 (cs) |
| KR (1) | KR960005955B1 (cs) |
| AT (1) | ATE145204T1 (cs) |
| AU (1) | AU643634B1 (cs) |
| BE (1) | BE1006403A3 (cs) |
| CA (1) | CA2093048C (cs) |
| CZ (2) | CZ290421B6 (cs) |
| DE (1) | DE69305904T2 (cs) |
| DK (1) | DK0565965T3 (cs) |
| ES (1) | ES2060545B1 (cs) |
| FR (1) | FR2689890B1 (cs) |
| HU (1) | HU213631B (cs) |
| IT (1) | IT1261440B (cs) |
| NZ (1) | NZ247301A (cs) |
| PL (1) | PL172191B1 (cs) |
| RO (1) | RO115445B1 (cs) |
| TW (1) | TW232690B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5606076A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes |
| AU2576797A (en) * | 1996-04-22 | 1997-11-12 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Patch containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof |
| JP4245668B2 (ja) * | 1997-03-31 | 2009-03-25 | 富山化学工業株式会社 | ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩の製造法 |
| DK1186594T3 (da) * | 1999-06-11 | 2009-09-14 | Toyama Chemical Co Ltd | N-alkoxylkyl-N,N-dialkylamin-derivater eller salte deraf og midler mod neurodegenerative sygdomme, som indeholder disse |
| KR100710564B1 (ko) * | 2003-07-30 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | 연속 모사 이동층 흡착분리공정을 이용한 광학활성티오펜계 화합물의 분리방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4372970A (en) * | 1979-11-15 | 1983-02-08 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Benzofuran acetic acid esters and their arthropocidal compositions |
| ATE63903T1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-06-15 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| DK167393B1 (da) * | 1985-12-30 | 1993-10-25 | Roussel Uclaf | 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf |
| IT1204494B (it) * | 1986-03-28 | 1989-03-01 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-stirene solfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| JPH0813741B2 (ja) * | 1987-08-10 | 1996-02-14 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗痴呆剤 |
| US4877790A (en) * | 1987-12-15 | 1989-10-31 | Kanebo Limited | Quinazoline derivative, processes for its production, and cerebral dysfunction remedying agent comprising it as active ingredient |
| US4859666A (en) * | 1988-07-06 | 1989-08-22 | Bristol-Myers Company | THAZ derivatives for enhancement of cerebral function |
| JPH085790B2 (ja) * | 1988-11-11 | 1996-01-24 | 杏林製薬株式会社 | 記憶障害改善薬 |
| NZ232493A (en) * | 1989-02-14 | 1992-06-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions |
| JP3044055B2 (ja) * | 1990-08-09 | 2000-05-22 | 富山化学工業株式会社 | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 |
-
1993
- 1993-03-25 JP JP5090934A patent/JP2873898B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-31 CA CA002093048A patent/CA2093048C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-31 NZ NZ24730193A patent/NZ247301A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 DK DK93105441.5T patent/DK0565965T3/da active
- 1993-04-01 DE DE69305904T patent/DE69305904T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-01 AT AT93105441T patent/ATE145204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 EP EP93105441A patent/EP0565965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-02 AU AU35659/93A patent/AU643634B1/en not_active Ceased
- 1993-04-07 ES ES09300733A patent/ES2060545B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-08 TW TW082102584A patent/TW232690B/zh active
- 1993-04-09 CZ CZ1993610A patent/CZ290421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-09 HU HU9301052A patent/HU213631B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-09 FR FR9304226A patent/FR2689890B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-09 IT ITRM930232A patent/IT1261440B/it active IP Right Grant
- 1993-04-12 RO RO93-00505A patent/RO115445B1/ro unknown
- 1993-04-13 KR KR1019930006106A patent/KR960005955B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-13 BE BE9300363A patent/BE1006403A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-04-13 PL PL93298494A patent/PL172191B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-29 US US08/217,960 patent/US5380878A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-09 CZ CZ19941925A patent/CZ290864B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1006403A3 (fr) | 1994-08-16 |
| HU9301052D0 (en) | 1993-07-28 |
| PL298494A1 (en) | 1993-12-27 |
| RO115445B1 (ro) | 2000-02-28 |
| CZ61093A3 (en) | 1993-12-15 |
| TW232690B (cs) | 1994-10-21 |
| CA2093048A1 (en) | 1993-10-14 |
| NZ247301A (en) | 1994-07-26 |
| FR2689890B1 (fr) | 1995-01-06 |
| CA2093048C (en) | 1996-10-08 |
| ES2060545B1 (es) | 1997-12-01 |
| ES2060545A1 (es) | 1994-11-16 |
| DK0565965T3 (da) | 1997-04-21 |
| US5380878A (en) | 1995-01-10 |
| AU643634B1 (en) | 1993-11-18 |
| KR930021632A (ko) | 1993-11-22 |
| JPH069615A (ja) | 1994-01-18 |
| EP0565965A2 (en) | 1993-10-20 |
| HU213631B (en) | 1997-08-28 |
| EP0565965A3 (cs) | 1994-03-02 |
| DE69305904T2 (de) | 1997-03-13 |
| FR2689890A1 (fr) | 1993-10-15 |
| ITRM930232A0 (it) | 1993-04-09 |
| KR960005955B1 (ko) | 1996-05-06 |
| ITRM930232A1 (it) | 1994-10-09 |
| IT1261440B (it) | 1996-05-23 |
| CZ290421B6 (cs) | 2002-07-17 |
| HUT64319A (en) | 1993-12-28 |
| PL172191B1 (pl) | 1997-08-29 |
| DE69305904D1 (de) | 1996-12-19 |
| EP0565965B1 (en) | 1996-11-13 |
| ATE145204T1 (de) | 1996-11-15 |
| JP2873898B2 (ja) | 1999-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI383975B (zh) | 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法 | |
| CA2815634A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod | |
| CZ290864B6 (cs) | Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty | |
| CZ289428B6 (cs) | Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů | |
| US6956121B2 (en) | Preparation of paroxetine involving novel intermediates | |
| CZ301166B6 (cs) | Zpusob chlormethylace thiofenu | |
| KR100788532B1 (ko) | 항해수성 2,2-이중치환된 1,3-디옥솔란 | |
| EP0125777B1 (en) | Process and intermediates for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles | |
| JPH0637482B2 (ja) | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 | |
| US5166397A (en) | Process for producing optically active cyclobutylamines | |
| HU214106B (en) | Process for producing intermediates of benzo[b]thiophene-5-yl derivatives | |
| KR890001809B1 (ko) | 2,3-시스-1,2,3,4-테트라히드로-5-[(2-히드록시-3-tert-부틸아미노)-프로폭시]-2,3-나프탈렌디올의 제조방법 | |
| KR950013147B1 (ko) | 디옥솔란 유도체의 제조방법 | |
| PL206307B1 (pl) | 2,2-podstawione 1,3-dioksolany, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie | |
| FI75345B (fi) | Nya tertiaera 6,11-dihydro-dibenso/b,e/ -tiepin-11-n-alkyl-norskopinetrar, deras anvaendning som mellanprodukter och foerfaranden foer deras framstaellning. | |
| JP2004002206A (ja) | 光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法 | |
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 | |
| WO2003072104A1 (en) | Preparation of paroxetine involving novel intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070409 |