KR100788532B1 - 항해수성 2,2-이중치환된 1,3-디옥솔란 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (±)3-(4-페닐-1-피페라지닐)-1,2-프로판디올 환형 아세탈, 이들의 광학적 분해를 위한 공정, (-)3-(4-페닐-1-피페라지닐)-1,2-프로판디올(레보드로프로피진)과 이들의 염을 제조하기 위한 중간물질로서 이의 용도에 관한다.
Description
본 발명은 (±)3-(4-페닐-1-피페라지닐)-1,2-프로판디올 환형 아세탈, 이들의 광학적 분해를 위한 공정, (-)3-(4-페닐-1-피페라지닐)-1,2-프로판디올(레보드로프로피진)과 이들의 염을 제조하기 위한 중간물질로서 이의 용도에 관한다.
좀더 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 (±)2,2-치환된-1,3-디옥솔란에 관한다:
여기서, 동일하거나 또는 상이한 Ra와 Rb 각각은 수소, C1-C6-알킬, 페닐 또는 C 원자와 함께 결합하는 경우에 선택적으로 치환된 4- 내지 7-각형 탄소환 고리를 형성한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물에서 Ra와 Rb는 6개이하의 C 원자를 보유하는 알킬 작용기이다. 바람직하게는, Ra와 Rb는 동일하다; 좀더 바람 직하게는, Ra와 Rb는 메틸, 에틸 또는 C 원자와 함께 결합하는 경우에 5 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 고리를 형성한다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 2,2-치환된-1,3-디옥솔란과 광학적으로 수용가능한 키랄산, 예를 들면 L-사과산, D-와 L-주석산, D-와 L-만델산, L-과 D-캄포르설폰산의 거울상이성질적으로 순수한 일가염(monobasic salt)에 관한다.
특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물의 예는 다음과 같다:
1-(1,4)-디옥사스피로[4.4]논-2-yl메틸)-4-페닐피페라진;
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2yl-메틸)-4-페닐피페라진;
1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-yl)메틸]-4-페닐피페라진;
1-[(2,2-디에틸-1,3-디옥소란-4-yl)메틸]-4-페닐피페라진;
1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염;
1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.4]논-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염.
1-(1,4)-디옥사스피로[4.4]논-2-yl메틸)-4-페닐피페라진;
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2yl-메틸)-4-페닐피페라진;
1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-yl)메틸]-4-페닐피페라진;
1-[(2,2-디에틸-1,3-디옥소란-4-yl)메틸]-4-페닐피페라진;
1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염;
1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.4]논-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염.
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본 발명에 따른 화학식 I 화합물은 페닐피페라진과 화학식 Ⅱ의 (±) 1,2-글리세릴-디옥솔란과 반응시켜 수득한다:
여기서, X는 Cl, Br, I, 적절한 설폰산 에스터(R-SO3-)에서 선택되고, R은 C1-C3-알킬(바람직하게는, 메틸), 트리플루오르메틸, 페닐, p-톨릴, p-메톡시 페닐에서 선택된다.
화학식 Ⅱ의 디옥솔란은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법으로 만들 수 있다.
화학식 Ⅱ(X = R-SO3-)의 설폰산 에스터는 무수물 또는 화학식 Ⅲ의 알킬- 및/또는 아릴-설폰산 클로라이드로 화학식 Ⅳ의 (±) 2,2-치환된-1,3-디옥솔란-4-메탄올을 에스터화 반응(esterification)시켜 수득한다:
여기서, Ra와 Rb는 전술한 바와 동일하다.
화학식 Ⅳ 화합물은 공지된 화합물이다. 실제로, 화학식 Ⅳ 화합물의 라셈체는 발효적 분해 과정의 기질로 사용되고 있다[US Pat. 5.190.867(02.03.1993)]. 글리세롤을 출발 물질로 하는 디-이소프로필리덴글리세롤(Merck 12.5232; Beil 19.65)의 제조는 Org. Synth. Coll. Vol Ⅲ에서 기술한다.
X가 Cl. Br 또는 I인 화학식 Ⅱ의 4-할로메틸-디옥솔란은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, C1-C4-알코올, 이들의 혼합물에서 선택되는 불활성 용매에서 알칼리 또는 알칼리-토류 할라이드와의 반응으로, 화학식 Ⅱ(X = R-SO3-, 여기서 R은 전술한 바와 동일하다)의 상응하는 술폰산염을 출발 물질로 하여 만들 수 있다. 상기 화합물의 바람직한 합성 방법은 EP 0.930.311(21.07.1999)에 개시된 바와 같이 상응하는 3-할로-1,2-프로판디올의 디옥솔란화 반응(dioxolanation)으로 구성된다. 특히, 3-클로로-프로판-1,2-디올이 바람직하다; 바람직한 아세탈화 약물은 포름알데하이드, 아세트알데하이드, 벤즈알데하이드, 아세톤, 디에틸 케톤, 벤조페논, 사이클로헥사논, 아세탈 또는 이의 에놀 에테르, 예를 들면 2,2-디메톡시프로판, 2,2-디메톡시에탄, 2-메톡시-프로펜이다.
대안으로, 화학식 Ⅱ(X = Cl 또는 Br)의 디옥솔란은 FR 1.522.153 또는 Blicke FF et al., J. A. C. S, 74, 1735(1972)와 76, 1226(1954)에서 밝힌 (±) 2-클로로메틸-1,4-디옥사스피로[4,5]-데칸의 제조 공정에 따라 사이클로알카논으로 에피클로로하이드린 또는 에피브로모하이드린을 아세탈화 반응(acetalyzation)시켜 수득할 수 있다.
화학식 Ⅱ의 1,2-글리세릴-디옥솔란으로 페닐피페라진의 알킬화 반응(alkylation)은 적어도 1몰 카운터염기의 존재하에, 각 1몰의 화학식 Ⅱ 알킬화 약물에 대하여 적어도 1몰 또는 좀더 과잉몰의 페닐피페라진을 이용한 2차 아민 의 3차 아민으로의 전환에 일반적으로 활용되는 반응 조건에서 실시한다. 카운터염기는 화학식 Ⅱ의 알킬화 약물과 비교하여 적어도 동몰량으로 사용되고, 알칼리 혹은 알칼리-토류(Na, K, Mg, Ca) 탄산염이나 중탄산염, Ca 혹은 Mg 산화물과 같은 미세하게 분쇄된 무기 염기; 트리에틸아민, 디메틸이나 디에틸아닐린과 같은 3차 아민; 피리딘, 피콜린, 콜리딘과 같은 방향족 아민 및 원하는 경우 후속 생산 사이클에서 재생할 수 있는 페닐피페라진 자체에서 선택된다.
알킬화 반응은 톨루엔 또는 자일렌과 같은 불활성 용매의 선택적인 존재하에 고온에서 실시할 수 있는데, 상기 반응동안 이들 용매를 환류시키면 반응 시간이 줄어든다.
알킬화 반응이 완결된 이후, 임의의 불용성 물질은 여과 또는 원심분리하고, 이후 유기상은 물로 반복적으로 세척하여 불순물과 부산물을 제거하고, 용매는 증류시켜 실질적으로 순수한 본 발명에 따른 화학식Ⅰ의 1,3-디옥산으로 구성되는 잔류물을 높은 수율로 수득하는데, 이는 직접 결정화로 또는 몰당량 카복실산과의 염화 과정(salification)이후에 회수한다.
화학식Ⅰ화합물과 이들의 염은 통상적인 용매로부터 매우 쉽게 결정화된다: 따라서, 본 발명의 공정은 잠재적인 불순물인 글리시돌 및/또는 에피할로하이드린 미량성분의 존재로 인한 오염의 위험을 감소시킨다.
화학식Ⅰ화합물의 일가염은 적절한 용매에서 동몰량 소요 산과의 염화 과정 및 생성된 염의 후속적인 결정화와 같은 통상적인 방법으로 수득한다.
키랄산, 특히 L-주석산을 이용한 화학식 Ⅰ 화합물의 염화 과정은 화학식 Ⅰ 화합물의 S-거울상이성질체를 높은 수율로 회수하는데 효과적인 광학 분해 방법으로 확인되었다.
상기 (S)(-)거울상이성질체와 이의 염은 항해수성(antitussive) 약물, 또는 염산과 같은 무기산 또는 아세트산, 말론산 또는 구연산과 같은 카복실산으로 구성되는 희석 수용액의 과잉몰로 촉매되는 화학식Ⅰ의 (-)1,3-디옥솔란 수용액의 고온 가수분해에 의한 (-)3-(4-페닐-1-피페라지닐)-1,2-프로판디올(레보드로프로피진) 합성의 중간물질로 유용하다.
다음의 실시예는 본 발명을 좀더 상세하게 설명하긴 하지만, 이를 제한하지 않는다.
실시예 1
n-부탄올(70 ㎖)에 용해된 11.98 g (±)2,3-O-(3-펜틸리덴)-글리세롤 토실레이트 용액은 강하게 교반하면서 4.5 g 미세하게 분쇄된 탄산나트륨 및 후속으로 6 ㎖ 페닐피페라진을 첨가한다. 혼합물은 교반하에 환류시키고 실온에서 20시간동안 반응시킨다. 이후, 부탄올은 감압하에 증발시키고, 잔류물은 물에 넣고 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출한다. 모아진 유기상은 건조시키고 여과하며, 이후 용매는 진공하에 증발시키고, 생성된 잔류물은 수성 메탄올로부터 결정화시켜 8.95 g의 4-페닐피페라진,1-(2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸)을 수득한다.
실시예 2
4-페닐피페라진,1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸)은 (±)2,3-O-(2-프로필리덴)-글리세롤 토실레이트를 이용하여 실시예 1에서 밝힌 과정에 따라 수득한다.
실시예 3
톨루엔(16 ㎖)에 용해된 3.28 g (±)1,4-디옥사스피로-[4,5]데칸-2-메틸 클로라이드 용액은 불활성 대기 환경하에 5.45 ㎖ 페닐피페라진을 첨가한다. 혼합물은 반응이 완결될 때까지(대략 8시간) 환류시킨다. 반응 혼합물은 대략 50℃로 냉각하고 10 ㎖ 물을 첨가하며 적어도 10분동안 강한 교반하에 유지시킨다. 상은 분리하고, 유기상은 물로 반복적으로 세척한다. 용매는 증발시켜 진한 오일을 얻고, 이는 뜨거운 이소프로판올(15 ㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액은 서서히 냉각시켜 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진을 결정성 고체로 분리한다, m.p. 58-61℃.
1H NMR δ 7.26(t, 2H, J=7.4Hz); δ 6.95(d, 2H, J=8.9Hz); δ 6.85(t, 1H, J=7.28Hz); δ 4.3(m, 1H, J=6.1Hz); δ 4.1(dd, 1H, J1=8.0Hz, J2=6.1Hz); δ 3.65(dd, 1H, J1=8.0Hz, J2=7.1Hz); δ 3.2(t, 4H, J=5.05Hz); δ 2.9-2.55(m, 6H); δ 1.7-1.3(m, 10H).
실시예 4
실시예 1과 3에서 밝힌 과정에 따라,
(±) 1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-메탄올, 메실레이트;
(±) 1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-메틸 클로라이드;
(±) 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-메탄올, 트리플루오르메탄설포네이트;
(±) 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-메탄올, 메실레이트;
(±) 1,3-디옥솔란-4-클로로메틸-2,2-디메틸;
(±) 1,3-디옥솔란-4-브로모-메틸-2,2-디메틸에서 선택되는 1,3-디옥솔란과 페닐피페라진을 반응시켜 다음의 화합물을 수득한다:
1-(1,4)-디옥사스피로[4.4]논-2-yl메틸)-4-페닐피페라진;
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2yl-메틸)-4-페닐피페라진;
1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl)메틸]-4-페닐피페라진;
1-(1,4)-디옥사스피로[4.4]논-2-yl메틸)-4-페닐피페라진;
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2yl-메틸)-4-페닐피페라진;
1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl)메틸]-4-페닐피페라진;
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실시예 5
3 g L-주석산은 절대 에탄올(70 ㎖)에 용해된 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2yl-메틸)-4-페닐피페라진(6.32 g) 용액에 교반하에 첨가한다. 혼합물은 분해가 완결될 때까지 교반하고, 이후 5-8℃로 냉각한다. 4.05 g 결정성 고체가 얻어지는데, 이는 절대 에탄올로부터 재결정화시켜 3.82 g 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염을 수득한다, m.p. 131-132℃, [α]D=-9.6°(c=1% MeOH);
1H NMR δ 7.5(dd, 2H, J1=8.7Hz, J2=7.3Hz); δ 7.2(m, 3H); δ 4.8(m, 1H); δ 4.4(s, 2H); δ 4.35(dd, 1H, J1=8.9Hz, J2=6.7Hz); δ 3.86(dd, 1H, J1=8.9Hz, J2=5.8Hz); δ 3.6-3.4(m, 6H); δ 1.8-1.48(m, 10H).
실시예 6
물에 용해된 2.4 g 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염 용액은 2N NaOH를 첨가하여 알칼리화(pH=8)시키고, 이후 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출한다. 모아진 유기상은 10% 일가 인산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키며 증발 건조시키고, 이후 이소프로판올로부터 결정화시켜 1.5 g 1-(1,4)-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸-4-페닐피페라진을 수득한다, m.p. 63-64℃, [α]D=-7.8°(1% MeOH);
1H NMR δ 7.26(t, 2H, J=7.4Hz); δ 6.95(d, 2H, J=8.9Hz); δ 6.85(t, 1H, J=7.28Hz); δ 4.3(m, 1H, J=6.1Hz); δ 4.1(dd, 1H, J1=8.0Hz, J2=6.1Hz); δ 3.65(dd, 1H, J1=8.0Hz, J2=7.1Hz); δ 3.2(t, 4H, J=5.05Hz); δ 2.9-2.55(m, 6H); δ 1.7-1.3(m, 10H).
실시예 7
L-주석산으로 실시예 1-4의 과정에 따라 만들어진 1,3-디옥솔란을 염화시키고 생성된 염을 분별 재결정하여 다음의 화합물을 수득한다:
1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.4]논-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염;
1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4yl)메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염;
1-[(2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-yl)메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염;
후속으로, 이들 화합물은 실시예 6의 과정에 따라 중화시켜 상응하는 유리 염기를 수득한다.
1-[(2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-yl)메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염;
후속으로, 이들 화합물은 실시예 6의 과정에 따라 중화시켜 상응하는 유리 염기를 수득한다.
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실시예 8
70 ㎖ 수성 아세트산(10% w/v)에 용해된 2.8 g 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.4]논-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진의 현탁액은 2시간동안 환류시키고, 여기에 증기로 거품을 일으켜 사이클로펜타논을 증류시키고, 이후 분리한다. 수상은 10% NaOH 용액을 첨가하여 pH 7.5로 중화시키고, 이후 5-10℃로 냉각시켜 1.97 g (-)3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로판디올을 수득한다, m.p. 102-103℃, [α]D=-23.5°(2.8% CH2Cl2).
실시예 9
대안으로, 0.35 몰당량의 실시예 6과 7에서 밝힌 1,3-디옥솔란 유도체, 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.4]논-2yl-메틸]-4-페닐피페라진; 1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl)메틸]-4-페닐피페라진; 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염 중 한가지는 45 ㎖ 물에 용해된 36% 염산 용액(36 ㎖)에 교반하에 조금씩 첨가한다; 현탁액은 80℃로 가열하여 투명한 용액을 얻고, 이는 추가로 30분동안 상기 온도에 유지시키고, 이후 20-25℃로 냉각하고, 수상은 디클로로메탄(3 x 15 ㎖)으로 반복적으로 추출하고, 이후 n-부탄올(0.5 ℓ)을 첨가한다. 이상성 혼합물은 환류시켜 물-n-부탄올 공비혼합물을 증류하고 대략 300 ㎖의 유분을 회수하며, 이후 냉각시켜 (-)3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로판디올 하이드로클로라이드(85 g)의 결정화를 촉진한다.
125 ㎖ 물에 용해된 하이드로클로라이드 용액은 50℃에서 활성 목탄(2.2 g)과 함께 15분동안 가열하고 여과하며, 이후 수산화암모늄 수용액(30% w/w)을 첨가하여 중화시킨다. 50℃에서 짧게 가열한 후, (-)3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로판디올 결정을 첨가하여 결정화를 시작한다. 현탁액은 방치하여 자발적으로 냉각시키고, 이후 +2 - +4℃에서 2시간동안 유지시키고 최종적으로 여과하여 70-72 g (-)3-(4-페닐-피페라진-1-일)-1,2-프로판디올을 수득한다.
Claims (11)
- 화학식Ⅰ화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 키랄염, 또는 거울상 이성질적으로 순수한 일가염(monobasic salts).화학식 I
여기서, 동일하거나 또는 상이한 Ra와 Rb 각각은 수소, C1-C6-알킬, 페닐 또는 C 원자와 함께 결합하는 경우에 4- 내지 7-각형 탄소환 고리를 형성한다. - 제 1 항에 있어서, Ra와 Rb는 동일한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 키랄염, 또는 거울상 이성질적으로 순수한 일가염.
- 제 2 항에 있어서, Ra와 Rb는 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 키랄염, 또는 거울상 이성질적으로 순수한 일가염.
- 제 1 항에 있어서, 다음의 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 키랄염, 또는 거울상 이성질적으로 순수한 일가염:1-(1,4)-디옥사스피로[4.4]논-2-yl메틸)-4-페닐피페라진;1-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2yl-메틸)-4-페닐피페라진;1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl)메틸]-4-페닐피페라진;1-[(2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-yl)메틸]-4-페닐피페라진;1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염;1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.4]논-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염.
- 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 키랄염, 또는 거울상 이성질적으로 순수한 일가염을 제조하는 방법에 있어서, 페닐피페라진과 화학식 Ⅱ의 (±) 1,2-글리세릴-디옥솔란을 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법:화학식 Ⅰ
화학식 Ⅱ
여기서, X는 Cl, Br, I, 설폰산 에스터(R-SO3-)에서 선택되고, R은 C1-C3-알킬, 트리플루오르메틸, 페닐, p-톨릴, p-메톡시 페닐에서 선택된다. - 제 5 항에 있어서, 반응은 염기의 존재하에 톨루엔 또는 자일렌을 용매로 사용하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- L-주석산과의 염화 과정으로 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 광학적으로 분할(resolution)하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 이에 상응하는 (S) 거울상이성질체의 합성을 위한 중간물질로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 키랄염, 또는 거울상 이성질적으로 순수한 일가염.
- (-)3-(4-페닐-1-피페라지닐)-1,2-프로판디올의 합성 방법에 있어서, 제1항 내지 제4항에 따른 화학식 Ⅰ화합물의 주석산염은 광학적으로 분할(resolution)하여 S(-)-거울상이성질체를 회수하고, 상기 S(-)-거울상이성질체는 과잉몰의 무기산 희석 수용액으로 촉매된 고온 가수분해를 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 무기산은 염산, 아세트산, 말론산 또는 구연산인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 (-)3-(4-페닐-1-피페라지닐)-1,2-프로판디올의 합성을 위한 중간물질로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 키랄염, 또는 거울상 이성질적으로 순수한 일가염.
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