KR960005955B1 - 벤조[b]티오펜-5-일 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

벤조[b]티오펜-5-일 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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도야마카가쿠코교 가부시키가이샤
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Abstract

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Description

벤조[b]티오펜-5-일 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 뇌 기능 향상제로서 유용한 일반식(6)의 화합물 또는 이의 염의 제조방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
상기 식에서, R2는 수소원자 또는 하이드록실 보호 그룹이고, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 저급 알킬 그룹이다.
뇌 기능 향상제로서 유용한 일반식(6)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법은 일본국 공개특허공보 제(평)4-95,070호에 기술되어 있다. 일반식(6a) 및 (6b)의 광학 화성 화합물 및 이들의 염을 수득하고자 하는 경우, 통상적인 분할 방법을 이용하여서는 당해 광학 활성 화합물을 일반식(6)의 화합물로부터 불과 약 30 내지 40%의 수율만으로 제조할 수 있다.
상기 식에서, R2, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다. 또한, 당해 공정은 가격이 비싼 광학 분할제의 사용을 필요로 한다.
이러한 상황하에서, 본 발명자들은 일반식(6)의 화합물 또는 이의 염, 특히 이의 광학 활성 화합물을 낮은 단가로 높은 수율 및 산업적 규모로 제조하는 방법에 대해 광범위한 연구를 수행해왔다. 그 결과, 본 발명자들은 일반식(7)의 벤조[b]티오펜-5-일 유도체, 이의 광학 활성 화합물 또는 이의 염을 이용한 제조방법이 매우 유용하며, 특히 R1이 2,2-디메틸-4-옥소-1,3-디옥솔란-5-일 그룹인 광학 활성 형태의 일반식(7)의 화합물을 전혀 예기치 않았던 라세미화-선택적 결정화 방법에 의해 산업적 규모로 높은 수율로 저렴하게 제조할 수 있음을 밝혀냈다.
상기 식에서, R1은 일반식(8)의 그룹(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같고, R3은 수소원자 또는 카복실 보호 그룹이다), 구조식(9)의 그룹 또는 일반식(10)의 그룹(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
본 발명의 목적은 일반식(6a) 또는 (6b)의 광학 활성 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 순도가 높은 일반식(6a) 또는 (6b)의 광학 활성 화합물 또는 이의 염을 높은 수율로 제조하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 일반식(7)의 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목적과 잇점은 하기 기술내용으로부터 명백해질 것이다.
본 발명에 따르면, 구조식(1)의 화합물의 상응하는 광학 활성 형태를 선택적으로 결정화시키는 라세미화 촉매의 존재하에 구조식(1)의 화합물의 과포화 용액에, 일반식(6a)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 구조식(2a)의 광학 활성 화합물의 씨드(seed) 결정을 도입하고 일반식(6b)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 구조식(2b)의 광학 활성 화합물의 씨드 결정을 도입하여 각각 구조식(2a) 또는 (2b)의 광학 활성 화합물을 수득하고, 수득된 광학 활성 화합물을 산 촉매의 존재하에 가알콜 분해 또는 가수분해시키며, 이어서 생성된 생성물에 그 자체가 공지되어 있는 방법으로 하이드록실 보호 그룹을 도입시켜 각각 일반식(3a) 또는 (3b)의 광학 활성 화합물을 수득한 다음, 당해 일반식(3a) 또는 (3b)의 광학 활성 화합물을 환원시켜 각각 일반식(4a) 또는 (4b)의 광학 활성 화합물을 수득하고, 이어서 이와 같이 수득된 화합물을 탈-산성화제의 존재하에 일반식(5)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킨 다음, 필요할 경우, 하이드록실 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(6a) 또는 (6b)의 광학 활성 벤조[b]티오펜-5-일 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
상기 식에서, R2,R3,R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같고, R2a는 하이드록실 보호 그룹이며, X는 제거가능한 그룹이다.
또한, 본 발명은 일반식(7)의 신규한 중간체를 제공한다.
상기 식에서, R1은 위에서 정의한 바와 같다.
본 명세서에서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고; 용어 "저급 알킬 그룹"은 C1-6알킬 그룹, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타내며; 용어 "저급 알킬설포닐옥시 그룹"은 C1-6알킬설포닐옥시 그룹을 나타내고; 용어 "아릴설포닐옥시 그룹"은 페닐설포닐옥시 또는 나프틸설포닐옥시 그룹을 나타낸다.
R2에 대한 정의에서 하이드록실 보호 그룹 및 R3에 대한 정의에서 카복실 보호 그룹은 각각 통상적인 하이드록실 보호 그룹 및 통상적인 카복실 보호 그룹을 포함한다. 이들의 특정 예에는 문헌[참조:Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene, 출판사:John Wiley & Sons, Inc. (1981)] 및 일본국 특허공보 제(소)60-52,755호 등에 기술되어 있는 보호 그룹이 포함된다.
보다 구체적으로, 하이드록실 보호 그룹에는 치환된 메틸 그룹(예:메톡시메틸, 3급-부톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등), 치환된 에틸 그룹(예:1-에톡시에틸, 1-메틸-1메톡시에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3급-부틸, 알릴, 신나밀, p-클로로페닐 등), 치환된 벤질 그룹(예:p-메톡시벤질, 디페닐메틸 등), 실릴 그룹(예:트리메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 메틸-디-3급-부틸실릴 등) 등이 포함되고, 카복실 보호 그룹에는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬 그룹(예:메틸, 에틸, 프로필, 3급-부틸, 2-클로로 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등), 아르 알킬 그룹(예:벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸 등), 알릴 그룹, 신나밀 그룹, 실릴 그룹(예:트리메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 등), 펜아실 그룹, 저급 알킬티오-저급 알킬 그룹(예:메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸 등), 4-피페로닐 그룹 등이 포함된다.
하기에, 본 발명의 방법 및 중간체의 제조방법을 예시한다.
상술한 일반식에서, R2,R2a,R3,R4,R5및 X는 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(6a) 및 (6b)의 화합물의 염에는 무기산(예:염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등)과의 염, 카복실산(예:포름산, 아세트산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 타르타르산, 아스파르트산 등)과의 염, 설폰산(예:메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등)과의 염이 포함된다.
R3이 수소원자인 일반식(3a) 및 (3b)의 화합물의 염에는 알칼리 금속(예:리튬, 나트륨, 칼륨 등)과의 염, 알칼리 토금속(예:바륨, 칼슘 등)과의 염, 유기 아민(예:프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, 옥틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 메틸피페리딘, 메틸피페라진, 아닐린, 로이신하이드라지드 등)과의 염이 포한된다.
일반식(5)의 화합물의 염에는 무기산(예:염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등)과의 염이 포함된다.
제거가능한 그룹에는, 예를 들어, 할로겐 원자, 저급 알킬설포닐옥시 그룹 및 아릴설포닐옥시 그룹이 포함된다.
제조방법은 위에 기술한 제조경로에 나타낸 단계와 순서로 하기에서 보다 상세하게 기술된다.
(1) 구조식(2a) 또는 (2b)의 화합물의 제조방법(라세미화-선택적 결정화 방법)
구조식(1)의 화합물의 과포화 용액에, 도입된 씨드 결정에 상응하는 광학 활성 형태의 화합물을 선택적으로 결정화시키는 라세미화 촉매의 존재하에 씨드 결정으로서 동일한 화합물의 (+) 또는 (-) 배열 결정을 도입시킨다.
당해 반응에 사용되는 용매에는, 용매중에서의 구조식(1)의 화합물의 용해도가 적절한 용매, 예를 들어, 지반족 탄화수소(예:석유 에테르, 석유 벤진, 리그로인, n-헥산, 사이클로헥산 등), 에테르(예:디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 등), 방향족 탄화수소(예:벤젠, 톨루엔 등), 에스테르(예:에틸 아세테이트 등), 2급 알콜(예:이소프로판올, 사이클로헥산올 등), 3급 알콜(예:3급-부탄올, 3급-아밀 알콜 등), 케톤(예:아세톤, 메틸 에틸 케톤, 사이클로펜타논 등), 할로겐화 탄화수소(예:메틸렌 클로라이드 클로로포름 등), 니트릴(예:아세토니트릴 등), 아미드(예:N,N-디메틸포름아미드 등), 설폭사이드(예:디메틸 설폭사이드 등) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 특히, 3급 알콜 및 3급 알콜과 상술한 용매중의 하나의 혼합물이 바람직하다.
또한, 용해도 조절을 위해 첨가할 수 있는 용매에는 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산 등과 같은 지방족 탄화수소가 포함된다.
라세미화 촉매에는 유기 염기(예:트리에틸아민, 1,3-디아자비사이클러[5.4.0]-7-운데센(DBU), 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, N-메틸피페라진 등) 및 유기 용매-가용성 4급 암모늄 염(예:테트라부틸암모늄 플루오라이드 등)이 포함된다.
라세미화 촉매의 사용량은 구조식(1)의 화합물 1몰당 0.001 내지 0.10몰일 수 있다.
씨드 결정의 도입량 및 결정의 입자 크기는 중요하지 않으나, 결정 형태 또는 동일한 용매중의 현탁액 형태의 씨드 결정을 구조식(1)의 화합물의 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 10중량%의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
공정온도는 중요하지 않으며, 사용된 용매의 비점에서 공정을 수행할 수 있다. 그러나, 용매중에서의 구조식(1)의 화합물의 용해도를 기준으로 당해 화합물의 안정한 과포화 용액을 수득할 수 있도록 온도를 조절할 필요가 있다.
(2) 일반식(3a) 또는 (3b)의 화합물의 제조방법
(i) 일반식(3a) 또는 (3b)의 화합물은 각각 구조식(2a) 또는 (2b)의 화합물을 산 촉매의 존재하에 가알콜 분해시킨 다음, 가알콜 분해 생성물내에 그 자체가 공지되어 있는 방법으로 하이드록실 보호 그룹을 도입시켜 제조할 수 있다.
가알콜 분해에 사용되는 알콜에는, 예를 들어, C1-6알킬 알콜(예:메탄올, 에탄올 등) 및 아르알킬 알콜(예:벤질 알콜 등)이 포함된다.
상기 반응에서 사용되는 산 촉매에는, 예를 들어, 양성자성 산(예:염산, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 디클로로아세트산 등) 및 루이스산(예:염화알루미늄, 삼불화붕소, 삼염화붕소 등)이 포함된다.
가알콜 분해는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매(예:벤셀, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등) 속에서 수행할 수 있다.
가알콜 분해에서, 알콜의 사용량은 구조식(2a) 또는 (2b)의 화합물 1몰당 바람직하게는 1몰 이상이고, 산 촉매의 사용량은 구조식(2a) 또는 (2b)의 화합물 1몰당 바람직하게는 0.1 내지 30몰이다.
상술한 반응은 0 내지 120℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 수행하면 충분하다.
하이드록실 보호 그룹의 후속적인 도입에서 사용된 하이드록실 보호 그룹은 알칼리에 대해 안정하고 산성 또는 중성 조건하에서 제거할 수 있는 그룹이 바람직하며, 예를 들면, 통상적인 치환된 메틸 그룹(예:메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등), 통상적인 치환된 에틸 그룹(예:1-에톡시에틸, 3급-부틸 등), 통상적인 치환된 벤질 그룹(예:p-메톡시벤질, 디페닐메틸 등), 통상적인 실릴 그룹(예:3급-부틸디메틸실릴 그룹, 3급-부틸디페닐실릴 등) 등이 포함된다.
(ii) 또한, 일반식(3a) 또는 (3b)의 유리 카복실산은 각각 구조식(2a) 또는 (2b)의 화합물을 가수분해시켜 수득할 수 있다.
(3) 일반식(4a) 또는 (4b)의 화합물의 제조방법
일반식(4a) 또는 (4b)의 화합물은 각각 일반식(3a) 또는 (3b)의 화합물을 통상적인 에스테르-환원시켜 제조할 수 있다.
구체적으로, 에스테르-환원은, 예를 들어, 문헌[참조:Shin Jikken Kagaku Kouza, Vol. 15(Ⅱ), pages 29-216(1977), 발행인:Chemical Society of Japan, 출판인:Maruzen]에 기술되어 있는 방법에 따라 수행할 수 있다. 당해 반응에서 사용될 수 있는 환원제는 바람직하게는 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨이고, 에스테르-환원은 염화리튬, 브롬화리튬, 염화칼슘, 염화코발트, 염화니켈 등과 같은 금속염의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다.
당해 반응은 통상적으로 용매의 존재하에 수행되며, 용매에는 알콜(예:메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 에테르(예:디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등), 니트릴(예:아세토니트릴 등), 아미드(예:N,N-디메틸아세트아미드 등) 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 2개 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응에서, 환원제의 사용량은 바람직하게는 일반식(3a) 또는 (3b)의 화합물 1몰당 0.75 내지 5몰이고, 반응은 0 내지 60℃에서 1 내지 48시간 동안 수행할 수 있다.
(4) 일반식(6a) 또는 (6b)의 화합물의 제조방법
일반식(6a) 또는 (6b)의 화합물, 또는 이의 염은 각각 탈-산성화제의 존재하에 일반식(4a) 또는 (4b)의 화합물을 일반식(5)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킨 다음, 필요할 경우, 하이드록실 보호 그룹을 제거하여 제조할 수 있다.
특히, 일반식(6a) 또는 (6b)의 화합물은, 예를 들어, 문헌[참조:Tetrahedron Letters, Vol. 38, pages 3251-3254(1975) 및 Shin Jikken Kagaku Kouza, Vol. 14, (Ⅰ), pages 567-611(1977), 발행인:Chemical Society of Japan, 출판인:Maruzen]에 기술되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 탈-산성화제에는, 예를 들어, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드 등이 포함된다. 상기한 반응에 사용될 수 있는 용매에는 방향족 탄화수소(예:벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르(예:테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등), 아미드(예:디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등), 할로겐화 탄화수소(예:메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄 등), 설폭사이드(예:디메틸설폭사이드 등) 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 2개 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기한 반응은 촉매의 존재 또는 부재하에 및 물의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 사용될 수 있는 촉매는 통상적인 4급 암모늄염 상 전지 촉매이고, 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐설페이트, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 등이 바람직하다.
상기한 반응에서, 일반식(5)의 화합물의 사용량은 일반식(4a) 또는 (4b)의 화합물 1몰당 1몰 이상일 수 있고, 촉매의 양은 일반식(4a) 또는 (4b)의 화합물 1몰당 0.01 내지 0.15몰일 수 있다.
상기한 반응은 0 내지 150℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
반응 후, 필요한 경우, 하이드록실 보호 그룹을 그 자체가 공지된 방법으로 제거할 수 있다.
하기에, 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다.
구조식(12)의 화합물의 염은 R3이 수소원자인 일반식(3a) 또는 (3b)의 화합물과 관련하여 언급한 염을 포함한다.
(1) 구조식(12)의 화합물 또는 이의 염의 제조방법
구조식(12)의 화합물 및 이의 염은, 예를 들어, 문헌[참조:J.Org. Chem., Vol. 33, pages 2565-2566(1968)]에 기술되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 특히, (±)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세트산[구조식(12)의 화합물] 또는 이의 염은 수산화리튬과 같은 염기의 존재하에 구조식(11)의 화합물을 브로모포름과 축합시킨 다음, 축합 생성물을 가수분해시켜 제조할 수 있다.
(Ⅱ) 광학 분할제를 사용하는 광학 분할법에 의해 광학 활성 형태의 구조식(12)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법
일본국 공개특허공고 제(소)54-24,849호 및 제(소)55-147,236호에 기술되어 있는 방법 등을 이용할 수 있다. 구체적으로, 광학 활성 화합물 또는 이의 염은 구조식(12)의 화합물 또는 이의 염을 광학 활성 아민, 예를 들어, 광학 활성 2-아미노부탄올 또는 α-펜에틸아민으로 광학 분할시켜 목적하는 부분입체이성체 염을 수득한 다음, 당해 부분입체이성체 염을 산으로 탈염시켜 제조할 수 있다.
(Ⅲ) 구조식(1)의 화합물의 제조방법
예를 들어, 문헌[참조:Bull. Soc. Chim. Fr., pages 332-340(1970)]에 기술되어 있는 방법을 이용할 수 있다. 구체적으로, 구조식(1)의 화합물은 구조식(12)의 화합물 또는 이의 염을 산 촉매의 존재 또는 부재하에 아세톤, 이소프로페닐 아세테이트 또는 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예와 관련하여 보다 상세하게 설명된다. 그러나, 본 실시예는 예시를 위한 것일 뿐 제한적인 목적은 없다.
실시예에서, 광학 순도에 관한 용어 "% e.e."는 과량의 거울상이성질체의 퍼센트(the percentage of enantiomeric excess)를 나타낸다.
[실시예 1]
벤조[b]티오펜-5-일-카브알데히드 100g, 브로모포름 195g 및 디옥산 400ml의 혼합물을 50℃에서 4시간에 걸쳐 교반하면서 물 400ml중의 수산화리륨 1수화물 129g의 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 20℃로 냉각시킨다. 분리된 결정을 여과하여 수집하고 톨루엔 768ml와 물 256ml의 혼합물에 현탁시킨다. 당해 현탁액에 6N 염산 110ml를 교반하에 가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 냉각시킨다. 분리된 결정을 여과하여 수집함으로써 무색 결정의 (±)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세트산을 107g(수율:84%) 수득한다. 결정을 이소프로판올로부터 재결정화하여, 융점이 151 내지 152℃인 무색 결정을 수득한다.
IR(KBr)cm-1:3242, 1730, 1691
[실시예 2]
(1) 아세톤 95ml (±)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세트산 15.78g을 현탁시키고, 여기에 R-(-)-2-아미노부탄올 7.11ml를 가한 다음, 생성된 혼합물을 가열하여 용해시킨다. 당해 용액을 교반하면서 점진적으로 냉각시킨 다음, 분리된 결정을 여과하여 수집하여 (-)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세트산·R-(-)-2-아미노부탄올 염의 조 결정을 16.71g(수율:74.2%) 수득한다. 당해 조 결정을 이소프로판올로부터 반복적으로 재결정화하여, 융점이 156 내지 157℃인 무색 결정을 5.58g(수율:24.8%) 수득한다.
[α]D-78.3°(24℃, C=1,0, H2O)
IR(KBr)cm-1:3386, 2970, 1636, 1601
(2) (-)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세트산·R-(-)-2-아미노부탄올 염 5.58g에 물 56ml와 에틸 아세테이트 56ml를 가하고, 6N 염산을 사용하여 pH를 1.0으로 조절한 다음, 유기 층을 분리한다. 분리된 유기 층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거한 다음, 이와 같이 수득한 잔사에 디이소프로필 에테르를 가한다. 이와 같이 분리된 결정을 여과하여 수집하여 (-)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세트산의 조 결정을 3.78g(수율:96.8%) 수득한다. 결정을 아세톤/벤젠(용적비:1/2)으로부터 재결정화하여, 융점이 167 내지 168℃인 무색 결정을 수득한다.
[α]D-142.3°(24℃, C=1,0, CH2OH)
IR(KBr)cm-1:3315, 1685
[실시예 3]
아세톤 500ml에 (±)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세트산 100g을 현탁시킨 다음, 여기에 -10℃에서 진한 황산 5.12ml를 적가한다. 동일한 온도에서 현탁액을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 동일한 온도에서 여기에 3.2N 수성 암모니아 60ml를 적가한다. 분리된 결정을 여과하여 수집함으로써 무색 결정의 (±)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온을 10.25g(수율:86%) 수득한다. 결정을 이소프로판올로부터 재결정화하여, 융점이 87 내지 88℃인 무색 결정을 수득한다.
IR(KBr)cm-1:1790
[실시예 4]
3급-아밀 알콜 300ml에 (±)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온을 100g을 가열하여 용해시킨다. 생성된 용액에 50℃에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 4.6g을 가한 다음, 여기에 3급-아밀 알콜 1.5ml중의 (-)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온 0.5g의 현탁액을 도입시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 4시간에 걸쳐 점진적으로 25℃로 냉각시킨 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 30분 동안 교반한다. 이렇게 분리된 결정을 여과하여 수집하고, 3급-아밀 알콜 150ml와 이소프로판올 135ml로 순차적으로 세척한 다음, 건조시킨 무색 결정을 88g 수득한다.
[α]D-71.0°(24℃, C=1,0, CHCl3)
광학 순도:96.2%e.e.
상기 결정을 이소프로판올로부터 재결정화하여, 광학 순도가 99%e.e. 이상인 (-)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온을 81g(수율:81%) 수득한다.
융점:116 내지 117℃
[α]D-73.8°(24℃, C=1,0, CHCl3)
IR(KBr)cm-1:1790
[실시예 5]
씨드 결정으로서 (+)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온을 사용하여, (±)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온 6g을 실시예 4에서와 동일한 방법으로 처리하여 융점이 114 내지 116℃인 조 결정을 5.37g 수득한다.
[α]D+72.0°(24℃, C=1,0, CHCl3)
광학 순도:97.5%e.e.
상기 조 결정을 이소프로판올로부터 재결정화하여, 광학 순도가 99%e.e. 이상인 (+)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온의 무색 결정을 5.10g(수율:85%) 수득한다.
융점:116 내지 117℃
[α]D+73.8°(24℃, C=1,0, CHCl3)
IR(KBr)cm-1:1790
[실시예 6]
메탄올 20ml중의 (-)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온 10g의 현탁액에 수-냉각시키면서 진한 황산 1.07ml를 적가한다. 이와 같이 수득한 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 여기에 메틸렌 클로라이드 50ml와 물 40ml를 가한 다음, 생성된 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시킨다. 이와 같이 생성된 유기층을 분리하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 이와 같이 수득된 잔사에 n-헥산을 가한 다음, 분리된 결정을 여과하여 수집함으로써, 융점이 83 내지 84℃인 메틸 (-)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세테이트의 무색 결정을 8.77g(수율:99%) 수득한다.
[α]D-136°(24℃, C=1,0, CH2OH)
IR(KBr)cm-1:3440, 1726
동일한 방법으로, 메틸 (+)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세테이트를 수득한다.
[α]D+136°(24℃, C=1,0, CH2OH)
[실시예 7]
(1) 메틸렌 클로라이드 50ml중에 메틸 (-)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세테이트 10g의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란 4.92g 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 1.13g을 가한 다음, 이를 28℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물의 순서로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 증류시켜 용매를 제거함으로써 오일상의 무색 메틸 (-)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-테트라하이드로피라닐옥시)아세테이트를 수득한다.
(2) 에탄올 41.3ml에 메틸 (-)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-(테트라하이드로피라닐옥시)아세테이트를 용해시키고, 당해 용액에 수소화붕소나트륨 2.90g을 가한 다음, 생성된 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반한다. 후속적으로, 아세톤 13.23ml를 빙냉하에 적가하여 과량의 수소화붕소나트륨을 분해시킨 다음, 여기에 메틸렌 클로라이드 138ml와 물 138ml를 가하고 2N 염산을 사용하여 pH를 8.5로 조절한다. 생성된 유기 층을 분리하고 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하고, 이와 같이 수득된 잔사를 석유 에테르로 세척하여, 무색의 (-)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-(테트라하이드로 피라닐옥시)에탄올을 부분입체이성체 혼합물로서 12.0g(수율:96%) 수득한다.
융점:62 내지 77℃
IR(KBr)cm-1:3287, 2937, 2862, 1128, 1079, 1028, 986
동일한 방법으로, 하기 화합물을 수득한다:
(+)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-(테트라하이드로피라닐옥시)-에탄올
(±)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-(테트라하이드로피라닐옥시)-에탄올
[실시예 8]
실시예 3에서와 동일한 방법으로, (-)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세트산 1g을 처리하여 융점이 116 내지 117℃인 (-)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온의 무색 결정을 920mg(수율:77.2%) 수득한다.
[α]D-73.8°(24℃, C=1,0, CHCl3)
IR(KBr)cm-1:1790
[실시예 9]
실시예 2(1)의 라세미 분할 여액으로부터 용매를 제거한 다음, 실시예 2(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여 (+)형이 풍부한 2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세트산을 3.02g(수율:19.1%) 수득한다.
[α]D+32.5°(24℃, C=1,0, CH3OH)
광학 순도:22.8%e.e.
후속적으로, 상기 화합물을 실시예 3에서와 동일한 방법으로 처리하여 (+)형이 풍부한 2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온의 무색 결정을 2.52g(수율:70%) 수득한다.
[α]D+29.1°(24℃, C=1,0, CHCl3)
광학 순도:39.5%e.e.
상기 무색 결정을 이소프로판올로부터 반복적으로 재결정화하여, 융점이 116 내지 117℃인 (+)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온의 결정을 수득한다.
[α]D+73.8°(24℃, C=1,0, CHCl3)
IR(KBr)cm-1:1790
[실시예 10]
메탄올 50ml중의 (±)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세트산 6.90g의 용액에 진한 황산 6ml를 가한다. 용액을 1시간 동안 환류시킨 다음, 생성된 혼합물에 에틸 아세테이트 250ml와 물 250ml를 가하고, 혼합물을 탄산수소 나트륨을 사용하여 중화시킨다. 생성된 유기 층을 분리하고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고, 이와 같이 수득된 잔사에 이소프로판올을 가한다. 이와 같이 분리된 결정을 여과하여 수집함으로써, 융점이 84 내지 86℃인 메틸 (±)-2-2(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세테이트의 무색 결정을 6.25g(수율:85%) 수득한다.
IR(KBr)cm-1:3440, 1726
동일한 방법으로, 하기 화합물을 수득한다:
메틸 (+)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세테이트
메틸 (-)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세테이트
[실시예 11]
테트라하이드로푸란 8.5ml와 물 3ml의 혼합물에 (-)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온 2.0g을 현탁시키고, 당해 현탁액에 황산 0.60g을 빙냉하에 적가한 다음, 생성된 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 20ml와 물 20ml를 가하고, 생성된 유기층을 분리한다. 수득된 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에서 증류하여 용매를 제거함으로써 (-)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-하이드록시아세트산의 결정을 1.65g(수율:98.3%) 수득한다. 결정을 이소프로판올로부터 재결정화하여, 융점이 167.6 내지 168.0℃인 무색 침상 결정을 수득한다.
[α]D-142.3°(20℃, C=1,0, CH3OH)
IR(KBr)cm-1:3315, 2641, 1684
[실시예 12]
톨루엔 10ml와 50% 수산화나트륨 수용액 100ml의 혼합물에 (-)-2-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-(테트라하이드로피라닐옥시)에탄올 10g, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 8.04g 및 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 610mg을 가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여기에 톨루엔 90ml와 물 150ml을 가한 다음, 생성된 유기층을 분리한다. 수성 층을 톨루엔 30ml로 추출하고, 수득된 추출물을 먼저 분리한 유기 층과 합한 다음, 혼합물을 물로 세척한다. 이어서, 물 60ml를 유기 층에 가하고, 6N 염산을 사용하여 pH를 0.5로 조절한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 여기에 에틸 아세테이트 40ml를 가하고, 탄산칼륨을 사용하여 pH를 10.2로 조절한다. 생성된 유기층을 분리하고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고, 이렇게 수득한 잔사를 에틸 아세테이트 60ml와 아세톤 40ml에 용해시켜 용액을 제조한다. 당해 용액에 에탄올(6.1N)중 염화수소 용액 7ml를 가한다. 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이와 같이 분리된 결정을 여과하여 수집하여 (-)-1-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시)에탄올 하이드로클로라이드를 10.7g(수율:90%) 수득한다. 이를 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화하여, 융점이 120 내지 121℃인 무색 침상 결정을 수득한다.
[α]D-26.3°(24℃, C=1,0, 0.1N 염산)
IR(KBr)cm-1:3310, 2631, 1127, 1100
동일한 방법으로, 하기 화합물을 수득한다:
(+)-1-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디에틸아미노)-에톡시)에탄올 하이드로클로라이드
(±)-1-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디에틸아미노)-에톡시)에탄올 하이드로클로라이드
[실시예 13]
3급-아민 알콜 600ml에 (±)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온 200g을 가열하여 용해시킨다. 생성된 용액에 54℃에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 9.2g을 가한 다음, 여기에 3급-아밀 알콜 3.0ml중의 (-)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온 1.0g의 현탁액을 도입시킨다. 이와 같이 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 4시간에 걸쳐 25℃로 점진적으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 30분 동안 교반한다. 이와 같이 분리한 결정을 여과하여 수집하고, 3급-아밀 알콜 300ml 및 이소프로판올 270ml로 순차적으로 세척한 다음, 건조시켜 무색 결정을 176g 수득한다.
[α]D-71.0°(24℃, C=1,0, CHCl3)
광학 순도:96.2%e.e.
상기 결정을 이소프로판올로부터 재결정화하여, 광학 순도가 99%e.e. 이상인 (-)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온을 162g(수율:81%) 수득한다.
융점:116 내지 117℃
[α]D-73.8°(24℃, C=1,0, CHCl3)
IR(KBr)cm-1:1790

Claims (6)

  1. 구조식(1)의 화합물의 상응하는 광학 활성 형태를 선택적으로 결정화시키는 라세미화 촉매의 존재하에 구조식(1)의 화합물의 과포화 용액에, 일반식(6a)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 구조식(2a)의 광학 활성 화합물의 씨드 결정을 도입하고 일반식(6b)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 구조식(2b)의 광학 활성 화합물의 씨드 결정을 도입하여 각각 구조식(2a) 또는 (2b)의 광학 활성 화합물을 수득하고, 수득된 광학 활성 화합물을 산 촉매의 존재하에 가알콜 분해 또는 가수분해시키며, 이어서 생성된 생성물에 그 자체가 공지된 방법으로 하이드록실 보호 그룹을 도입시켜 각각 일반식(3a) 또는 (3b)의 광학 활성 화합물을 수득한 다음, 당해 일반식(3a) 또는 (3b)의 광학 활성 화합물을 환원시켜 각각 일반식(4a) 또는 (4b)의 광학 활성 화합물을 수득하고, 이어서 이와 같이 수득된 화합물을 탈-산성화제의 존재하에 일반식(5)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킨 다음, 필요할 경우, 하이드록실 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(6a) 또는 (6b)의 광학 활성 벤조[b]티오펜-5-일 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R2는 수소원자 또는 하이드록실 보호 그룹이고, R3은 수소원자 또는 카복실 보호 그룹이며, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 저급 알킬 그룹이며, R2a는 하이드록실 보호 그룹이고, X는 제거가능한 그룹이다.
  2. 탈-산성화제의 존재하에 일반식(4a) 또는 (4b)의 화합물을 일반식(5)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킨 다음, 필요할 경우, 하이드록실 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(6a) 또는 (6b)의 광학 활성 벤조[b]티오펜-5-일 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R2는 수소원자 또는 하이드록실 보호 그룹이고, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 저급 알킬 그룹이고, R2a는 하이드록실 보호 그룹이며, X는 제거가능한 그룹이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 할로겐 원자인 방법.
  4. 제1항에 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 광학 활성 벤조[b]티오펜-5-일 유도체가 (-)-1-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]에탄올인 방법.
  5. 일반식(7)의 화합물, 이의 광학 활성 형태 또는 이의 염.
    상기 식에서, R1은 일반식의 그룹(여기서, R2는 수소원자 또는 하이드록실 보호그룹이고, R3은 수소원자 또는 카복실 보호 그룹이다), 구조식의 그룹 또는 일반식의 그룹(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
  6. (-)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온 또는 (+)-2,2-디메틸-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,3-디옥솔란-4-온.
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