ITRM930232A1 - Derivato di benzo b tiofen-5-ile e procedimento per la sua produzione. - Google Patents

Derivato di benzo b tiofen-5-ile e procedimento per la sua produzione. Download PDF

Info

Publication number
ITRM930232A1
ITRM930232A1 IT000232A ITRM930232A ITRM930232A1 IT RM930232 A1 ITRM930232 A1 IT RM930232A1 IT 000232 A IT000232 A IT 000232A IT RM930232 A ITRM930232 A IT RM930232A IT RM930232 A1 ITRM930232 A1 IT RM930232A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
formula
benzo
optically active
thiophen
compound
Prior art date
Application number
IT000232A
Other languages
English (en)
Inventor
Hisaaki Chaki
Kaishu Momonoi
Joji Nakano
Nobuhisa Taya
Tetsuo Yamafuji
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of ITRM930232A0 publication Critical patent/ITRM930232A0/it
Publication of ITRM930232A1 publication Critical patent/ITRM930232A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1261440B publication Critical patent/IT1261440B/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "DERIVATO DI BENZO [b ]TIOFEN-5 -ILE E PROCEDIMENTO PER LA SUA PRODUZIONE"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per produrre un composto rappresentato dalla formula (6) oppure un sale di esso che ? utile come agente di miglioramento della funzione cerebrale:
in cui R<2 >rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo di protezione di ossidrile ed R ed R , che possono essere gli stessi oppure differenti rappresentano gruppi in f .alchilici, e ad un intermedio per esso.
Un procedimento per produrre un composto di formula (6) oppure un suo sale che ? utile come agente di miglioramento della funzione cerebrale viene reso noto nella domanda di brevetto giapponese Kokai (esposta) n? 4-95.070. Quando si intende produrre composti otticamente attivi rappresentati da formula (6a) e (6b) e loro sali:
(6a)
(6b)
in cui R<2>, R<4 >ed R<5 >sono come definiti sopra, il metodo di risoluzione convenzionale rende possibile produrre i composti attivi ottici dal composto di formula (6) con una resa di solamente circa 30-40%. In aggiunta, esso richiede l'impiego di un agente di risoluzione ottica costoso.
In tali circostanze, i presenti inventori hanno effettuato una estesa ricerca su un procedimento per produrre un composto di formula (6) oppure un suo sale, in particolare il suo composto otticamente attivo, ad un costo basso, con resa elevata e su scala commerciale. Quale risultato, essi hanno trovato che un processo di produzione attraverso un derivato di benzo[b]-tiofen-5-ile rappresentato dalla formula (7), il suo composto otticamente attivo oppure un sale di esso :
in cui R<1 >rappresenta un gruppo indicato dalla formula (8):
in cui R0 ? come definito sopra ed R<3 >rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo di protezione di carbossile, un gruppo rappresentato dalla formula (9):
oppure un gruppo rappresentato dalla formula (10): in cui R ? come definito sopra, ? molto utile, e che, in particolare, una forma otticamente attiva di un composto di formula (7) in cui R<1>? ? un gruppo 2,2-dimetil-4-osso-l ,3-diossolan-5-ile pu? venire prodotto con poca spesa con un rendimento elevato su scala commerciale mediante un metodo di racemizzazione-cristallizzazione preferenziale molto inatteso.
Un obiettivo della presente invenzione consiste nel procurare un nuovo procedimento per produrre un composto otticamente attivo rappresentato dalla formula (6a ) oppure (6b) oppure un suo sale.
Un altro obiettivo della presente invenzione consiste nel procurare un nuovo procedimento per produrre con una resa elevata un composto otticamente attivo rappresentato dalla formula (6a) oppure (6b) oppure un suo sale con elevata purezza .
Un ulteriore obiettivo della presente invenzione consiste nel procurare un nuovo intermedio rappresentato dalla formula (7).
Altri obiettivi e vantaggi della presente invenzione diverranno evidenti dalla seguente descrizione
Secondo la presente invenzione, viene procurato un procedimento per produrre un derivato otticamente attivo di ben zo [b ]tiofen-5-ile rappresentato dalla formula (6a) oppure (6b) oppure un suo sale :
(6a)
oppure
(6b)
in cui R<2>, R<4 >, ed R<5 >sono come definiti sopra, il quale comprende di inoculare in una soluzione soprasatura di un composto rappresentato dalla formula (1):
cristalli di innesco di un composto otticamente attivo di formula (2a) quando si mira ad una produzione del composto di formula (6a) oppure cristalli di innesco di un composto otticamente attivo di formula (2b) quando si intende produrre il composto di formula (6b), in presenza di un catalizzatore di racemizzazione per cristallizzare preferibilmente una forma otticamente attiva corrispondente del composto di formula (1), per ottenere, rispettivamente, un composto otticamente attivo, rappresentato dalla formula (2a):
(2a)
oppure formula (2b):
(2b)
quindi sottoponendo il composto otticamente attivo ottenuto ad alcolisi oppure idrolisi in presenza di un catalizzatore acido, successivamente introducendo nel prodotto risultante un gruppo di protezione di ossidrile in maniera in s? nota per ottenere, rispettivamente, un composto otticamente attivo rappresentato dalla formula
(3a)
oppure formula (3b)
I
(3b)
in cui R<2a >rappresenta un gruppo di protezione di ossidrile ed R ? come definito sopra, e quindi riducendo il composto otticamente attivo di formula (3a) oppure ( 3b ) per ottenere, rispettivamente un composto otticamente attivo rappresentato dalla formula (4a):
(4a)
oppure formula (4b):
in cui R<2a >? come definito sopra, e successivamente facendo reagire il composto cos? ottenuto con un composto rappresentato dalla formula (5) oppure un suo sale:
(5)
in cui R<4 >ed R<5 >sono come definiti sopra ed X rappresenta un gruppo amovibile in presenza di un agente de-acidif icante e quindi, se desiderato rimuovendo il gruppo di protezione di ossidrile.
La presente invenzione procura inoltre un nuovo intermedio rappresentato dalla formula (7):
in cui R ? come definito sopra.
Nella presente descrizione, a meno che diversamente specificato, il termine "atomo di alogeno" significa un atomo di fluoro, cloro, bromo oppure iodio, il termine "gruppo inf .alchilico " significa un gruppo C1-6alchile, per esempio, metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, terz .-butile , pentile oppure esile; il termine "gruppo inf.alchilsolf onilossi " significa un gruppo C1-6alchilsolfonilossi , ed il termine "gruppo arilsolf onilossi " significa un gruppo fenilsolf onilossi oppure naftilsolf onilossi .
Il gruppo di protezione di ossidrile nella definizione di R ed il gruppo di protezione di carbossile nella definizione di R includono gruppi convenzionali di protezione di ossidrile e gruppi convenzionali di protezione di carbossile, rispettivamente. Esempi specifici di essi includono i gruppi di protezione in Protective Groups in organic Synthesis di Theodora W. Greene pubblicato da John Wiley & Sons, Ine. (1981) e domanda di brevetto giapponese Kokoku n? 60-52.755 e simi1i.
Pi? specificamente, il gruppo di protezione di ossidrile include gruppi metilici sostituiti come me tos simet ile , terz.-butossimeti le , 2-metossietossimetile , 2,2,2-tricloroetossimetile , tetraidropiranile , tetraidrotiopiranile , 4-metos sitetraidropirani le , tetraidrof uranile e simili; gruppi etilici sostituiti come 1-etossietile, 1-metil-l-raetossietile, 2,2,2-tricloroetile, terz .-butile, allile, cinnamile, pclorofenile e simili; gruppi benzilici sostituiti come p-metossibenzile , difenilmetile e simili; gruppi sililici come trimetilsilile , terz .-butildimetilsilile , ter z.-butildif enilsilile , metil-di-terz .-butilsilile e simili; ecc., ed il gruppo di protezione di carbossile include gruppi C1-6galchilici che possono essere sostituiti da atomi di alogeno come metile, etile, propile, terz .-butile , 2-cloroetile, 2,2,2-tricloroetile e simili; gruppi aralchilici come benzile, dif enilmetile , trifenilmetile e simili; gruppo allilico; gruppo cinnamile; gruppi sililici come trimetilsilile, terz .-butildimetilsilile , fenildimetilsilile e simili; gruppo fenacile; gruppi inf .alchiltio-inf .-alchilici come metiltiometile , 2-metiltioetile e simili, gruppo 4-piperonile ; ecc .
Di seguito, viene data spiegazione del presente procedimento e di un processo per produrre intermedio .
oppure suo sale oppure suo sale Nelle formule di cui sopra, R<2 >, R<2a>, R<3>, R<4 >, R<4 >ed X sono come definiti sopra.
I sali di composti di formule (6a ) e (6b) includono sali con acidi minerali come acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido fosforico e simili; sali con acidi carbossilici come acido formico, acido acetico, acido ossalico, acido fumarico, acido maleico, acido malico, acido tartarico, acido aspartico e simili; sali con acidi solfonici come acido metansolfonico, acido benzensolfonico, acido ptoluensolfonico, acido naftalensolfonico e simili; ecc.
I sali dei composti di formule (3a) e (3b) in cui ? un atomo di idrogeno includono sali con metalli alcalini come litio, sodio, potassio e simili; sali con metalli alcalino-terossi come bario, calcio e simili; sali con animine organiche come propi lammina , butilammina , isobutilammina , ottilammina, ben zi lammina , fenetilammina , dietilammina , diisopropilammina , trietilammina , metilpiperidina , metilpiperazina , anilina, leucina idrazide e simili.
I sali del composto di formula (5) includono sali con acidi minerali come acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido fosforico e simili.
II gruppo amovibile include, per esempio, atomi di alogeno, gruppi inf.-alchilsolf onilossi e gruppi arilsolfonilossi.
Il processo di produzione viene illustrato in maggior dettaglio di seguito nell'ordine degli stadi mostrati nella via di produzione di cui sopra .
(1) Procedimento per produrre un composto di formula (2a ) oppure (2b) (metodo di racemizzazione-cristallizzazione
preferenziale )
In una soluzione soprasatura di un composto di formula (1) sono stati inoculati cristalli di configurazione (+) oppure (-) dello stesso composto come cristalli di innesco in presenza di un catalizzatore di racemizzazione per cristallizzare preferenzialmente il composto della forma otticamente attiva corrispondente ai cristalli inoculati.
Il solvente da impiegare in detta reazione include solventi in cui si adattano le solubilit? del composto di formula (1), per esempio, idrocarburi alifatici come etere di petrolio, benzina di petrolio, ligroina, n-esano, cicloesano e simili; eteri come etere dietilico, etere diisopropilico e simili; idrocarburi aromatici come benzene, toluene e simili; esteri come acetato etilico e simili; alcoli secondari come isopropanolo, cicloesanolo e simili; alcoli terziari come terz.-butanolo, alcool terz.-amilico e simili; chetoni come acetone, metiletilchetone, eielopentanone e simili; idrocarburi alogenati come cloruro di metilene, cloroformio e simili; nitrili come acetonitrile e simili; ammidi come ?,?-dimetilformammide e simi; solfossidi come dimetilsolfossido e simili; e miscele di essi. In particolare sono preferiti alcool terziario e miscele di un alcool terziario con uno dei sopra menzionati solventi.
Inoltre, un solvente che pu? venire raggiunto allo scopo di controllare la solubilit? include idrocarburi alifatici come etere di petrolio, esano, cicloesano e simili.
Il catalizzatore di racemizzazione include basi organiche come tr iet ilammina , 1,8-dia zabic i clo [5.4 .0]-7-undecene (DBU ), 1,5-dia zabi ci clo [4.3 .0 ]non-5-ene (DBN), 1,4-diazabiciclo [2.2 .2]ottano , N-metilpiperazina e simili; e sali di ammonio quaternari solubili in solvente organico come fluoruro di tetrabutilammonio e simili; ecc.
La quantit? del catalizzatore di racemizzazione impiegata pu? essere 0,001-0,10 moli per mole di composto di formula (1).
L;a quantit? dei cristalli di innesco inoculati e la dimensione delle particelle dei cristalli non sono critiche; tuttavia, ? preferibile impiegare cristalli di innesco nella forma di cristalli oppure nella forma di una sospensione nello stesso solvente, in una quantit? di circa 0,1-10% in peso sulla base del peso del composto di formula (1).
La temperatura di operazione non ? critica, e l'operazione pu? venire condotta al punto di ebollizione del solvente impiegato. Tuttavia, ? necessario regolare la temperatura in maniera che possa venire ottenuta una soluzione soprasatura stabile del composto di formula (1) sulla base della solubilit? del composto nel solvente.
(2) Procedimento per produrre un composto di formula (3a) oppure (3b).
(i) Il composto di formula (3a) oppure (3b) pu? venire preparato, rispettivamente, sottoponendo il composto di formula (2a) oppure (2b) ad alcoolisi in presenza di un catalizzatore acido, quindi introducendo un gruppo di protezione di ossidrile nel prodotto di alcoolisi in maniera in s? nota.
L'alcool da impiegare nell'alcoolisi di cui sopra include, per esempio alcoli C1-6alchilici come metanolo, etanolo, e simili; alcoli aralchilici come alcool benzilico e simili; ecc.
Il catalizzatore acido impiegato nella reazione di cui sopra include, per esempio, acidi protonici come acido cloridrico, acido solforico, acido metansolfonico, acido trifluorometansolfonico, acido p-to1uensolfonico, acido dicloroacetico e simili; e acidi di Lewis come cloruro di alluminio, trifluoruro di boro, tricloruro di boro e simili.
L'alcoolisi pu? venire condotta in un solvente che non influenza sfavorevolmente la reazione, come benzene, toluene, cloruro di metilene, etere dietilico, tetraidrof urano e simili .
Nella alcoolisi, la quantit? dell'alcool impiegato ? preferibilmente 1 mole oppure pi? per mole del composto di formula (2a) oppure (2b) e la quantit? del catalizzatore acido impiegata ? preferibilmente 0,1-30 moli per mole del composto di formula (2a) oppure (2b).
E' sufficiente che la reazione di cui sopra venga condotta ad una temperatura di 0-120?C per un periodo di 1-24 ore.
Il gruppo di protezione di ossidrile impiegato nella introduzione successiva di un gruppo di protezione di ossidrile ? preferibilmente un gruppo che ? stabile contro alcali e pu? venire rimosso sotto condizioni acide oppure neutre, ed include, per esempio, gruppi metilici sostituiti convenzionali come metossimetile , 2-metossi-etossi-metile , 2,2,2-tricloroetossimetile, tetraidropiranile, tetraidrof uranile e simili; gruppi etilici sostituiti convenzionali come 1-etossietile, terz.-butile e simili; gruppi benzilici sostituiti convenzionali come p-metossibenzile, difenilmetile e simili; gruppi sililici convenzionali come gruppo terz .-butildimetilsililico , terz.-butildifenilsililico e simili; ecc.
(ii) Inoltre, l'acido carbossilico libero di formula (3a) oppure (3b) pu? venire ottenuto, rispettivamente, sottoponendo il composto di formula (2a) oppure (2b) ad idrolisi.
(3) Procedimento per produrre un composto di formula (4a) oppure (4b)
Il composto di formula (4a) oppure (4b) pu? venire preparato, rispettivamente, sottoponendo il composto di formula (3a) oppure (3b) a riduzione di estere convenzionale.
Specificamente, la riduzione di estere pu? venire condotta secondo, per esempio, il metodo descritto in Shin Jikken Kagaku Kouza, voi. 15, (II) edito da Chemical Society of Japan, pag.29-216 (1977) pubblicato da Martuzen. L'agente riducente che pu? venire impiegato in questo caso ? preferibilmente boroidruro di litio oppure boroidruro di sodio, e la riduzione di estere pu? venire condotta in presenza oppure assenza di un sale metallico come cloruro di litio, bromuro di litio, cloruro di calcio, cloruro di cobalto, cloruro di nichel oppure simili.
Questa reazione viene usualmente condotta in presenza di un solvente, ed il solvente include alcoli come metanolo, etanolo, isopropanolo , e simili; eteri come etere dietilico, tetraidrof urano , dietilenglicoldimetiletere e simili; nitrili come acetonitrile e simili; ?mmidi come N ,N-dimetilacetammide e simili: Questi solventi possono venire impiegati soli oppure in miscela di 2 due o pi?.
Nella reazione di cui sopra, la quantit? dell'agente riducente impiegato ? preferibilmente 0,75-5 moli per mole del composto di formula (3a) oppure (3b), e la reazione pu? venire condotta a temperatura di 0-60?C per un periodo di 1-48 ore. (4) Procedimento per la produzione di un composto di formula (6a) oppure (6b)
Il composto di formula (6a) oppure (6b) oppure il suo sale possono venire preparati, rispettivamente, facendo reagire il composto di formula ( 4a ) oppure (4b) con un composto di formula (5) oppure un suo sale in presenza di un agente deacidificante e quindi, se desiderato, rimuovendo il gruppo di protezione di ossidrile.
Specificamente, il composto di formula (6a) oppure (6b) pu? venire preparato secondo, il metodo descritto in Tetrahedron Letters, Voi. 38, pagine 3251-3254 (1975) e Shin Jikken Kagaku Kouza, Voi. 14, (I) edito da Chemical Society of Japan, pagine 567-611 (1977) pubblicato da Maruzen. L'agente deacidificante include, per esempio, idruro di sodio, idrossido di sodio, idrossido di potassio, terz.butossido di potassio e simili. Il solvente che pu? venire impiegato nella reazione di cui sopra include idrocarburi aromatici come benzene, toluene, xilene e simili; eteri come tetraidrof urano, diosssano, dietilengl ico1 -dime t i1et ere e simili; ammidi come dimetilf ormammide , N-metilpirrolidone e simili; idrocarburi alogenati come cloruro di metilene, dicloroetano e simili; solfossidi come dimetilsolf ossido e simili; ecc. Questi solventi possono venire impiegati soli oppure in miscela di due o pi?.
La reazione di cui sopra pu? venire condotta in presenza oppure assenza di un catalizzatore e in presenza oppure assenza di acqua. Il catalizzatore che pu? venire impiegato ? un catalizzatore di trasferimento di fase a base di sale di ammonio quaternario, convenzionale, e sono preferiti idrogeno so 1fa to di tetra-nbutilammonio , ioduro di tetra-n-butilammonio e simili .
Nella reazione di cui sopra, la quantit? del composto di formula (5) impiegata pu? essere 1 mole o pi? del composto di formula (4a) oppure (4b), e la quantit? del catalizzatore pu? essere 0,01-0,15 moli per mole del composto di formula (4a ) oppure (4b).
La reazione di cui sopra pu? venire condotta ad una temperatura di 0-150?C per un periodo di 1-24 ore.
Dopo la reazione, se desiderato, il gruppo di protezione di ossidrile pu? venire rimosso in maniera in s? nota.
Di seguito, viene resa una spiegazione del procedimento per produrre un composto di formula (1)?
CHCOOH \
o suo sale
Il sale del composto di formula (12) include i sali menzionati per quanto concerne i composti di formule (3a) e (3b) in cui R<J >? un atomo di idrogeno .
(I) Procedimento per produrre un composto di formula (12) oppure un suo sale
Il composto di formula (12) ed il suo sale possono venire preparati, secondo, il metodo descritto in J. Org. Chem., Voi. 33, pagine 2565-2566 (1968). Specificamente, l'acido (?)-2-(benzofb] tiofen-5-il )-2-idrossiacetico [il composto di formula (12)] oppure il suo sale possono venire preparati condensando un composto di formula (11) con bromoformio in presenza di una base come idrossido di litio e quindi sottoponendo il prodotto di condensazione ad idrolisi.,
(II) Metodo di produzione di una forma otticamente attiva di un composto di formula (12) oppure un suo sale mediante metodo di risoluzione ottica impiegando un agente di risoluzione ottica .
Possono venire impiegati i metodi descritti nella domanda di brevetto giapponese Kokai (esposta) n? 54-24.849 e 55-147.236 e simili. Specificamente, un composto otticamente attivo oppure un suo sale possono venire preparati sottoponendo il composto di formula (12) oppure un suo sale a risoluzione ottica con un'ammina otticamente attiva, per esempio, 2-amminobutanolo oppure ct-fenetilammina otticamente attivi per ottenere un desiderato sale diastereomero e quindi desalificando il sale diastereomero con un acido. (Ili) Procedimento per produrre un composto di formula (1)
Pu? venire impiegato il metodo descritto in, per esempio Bull. Soc. Chim. Fr., pagine 332-340 (1970). Specificamente il composto di formula (1) pu? venire preparato facendo reagire il composto di formula (12) oppure un suo sale con acetone, isopropenilacetato oppure 2,2-dimetossipropano in presenza oppure assenza di un catalizzatore acido. La presente invenzione viene spiegata in maggior dettaglio di seguito con riferimento ad esempi. Tuttavia, gli esempi sono puramente illustrativi e non limitanti.
Negli esempi, il termine "% e.e." per la purezza ottica ? la percentuale di eccesso di enantiomero.
Esempio 1
Una miscela di 100 g di benzofb]tiofen-5-ilcarbaldeide, 195 g di bromoformio e 400 mi di diossano ? stata aggiunta a gocce ad una sospensione di 129 g di idrossido di litio monoidrato e 400 mi di acqua con agitazione a 50?C durante 4 ore. La miscela di reazione ? stata agitata alla stessa temperatura per 2 ore, e quindi raffreddata a 20?C. I cristalli separati sono stati raccolti mediante filtrazione e sospesi in una miscela di 768 mi di toluene e 256 mi di acqua. Alla sospensione sono stati aggiunti 110 mi di acido cloridrico 6 N con agitazione. La miscela risultante ? stata agitata sotto riflusso per 1 ora e quindi raffreddata a 20?C. I cristalli separati sono stati raccolti mediante filtrazione per ottenere 107 g (resa: 84%) di cristalli incolori di acido (?)-2-(benzo [b]tiofen-5-il )-2-idrossiacetico . I cristalli sono stati ricristallizzati da isopropanolo per ottenere cristalli incolori aventi un punto di fusione di 151-152 ?C.
IR (KBr) era<-1>: 3242 , 1730, 1691 Esempio 2
(1) In 95 mi di acetone sono stati sospesi 15,78 g di acido (?)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-idrossiacetico e 7,11 mi di R-(-)-2-amminobutanolo sono stati aggiunti ad esso, dopo di che la miscela risultante ? stata sciolta mediante riscaldamento. La soluzione ? stata gradualmente raffreddata con agitazione ed i cristalli separati sono stati raccolti mediante filtrazione per ottenere 16,71 g (resa: 74,2%) di cristalli greggi di sale di R-(-) -2-amminobutanolo dell'acido (-)-2- (benzo[b ]-tiof en-5-il )-2-idrossiacetico . Questo ? stato sottoposto a ripetuta ricristallizzazione da isopropanolo per ottenere 5,58 g (resa:24,8%) di cristalli incolori aventi un punto di fusione di 156-157?C .
[a]D -78,3? (24?C, C=1,0, H20) IR (HBr) era<"1>: 3386, 2970, 1636, 1601 (2) A 5,58 g di sale di R-(-)-2-amminobutanolo di acido (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-idrossiacetico sono stati aggiunti 56 mi di acqua e 56 mi di acetato etilico, ed il pH ? stato regolato ad 1,0 con acido cloridrico 6N, dopo di che ? stato separato lo strato organico. Lo strato organico separato ? stato lavato successivamente con acqua e con una soluzione di cloruro di sodio satura acquosa, e quindi essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente ? stato allontanato sotto pressione ridotta, ed ? stato aggiunto etere diisopropilico al residuo cos? ottenuto. I cristalli cos? separati sono stati raccolti mediante filtrazione per ottenere 3,78 g (resa: 96,8%) di cristalli greggi di acido (-)-2-(benzo[b]-tiofen-5-il)-2-idrossiacetico. I cristalli sono stati ricristallizzati da acetone/benzene (rapporto di volume: 1/2) per ottenere cristalli incolori aventi un punto di fusione di 167-168?C.
Esempio 3
In 500 mi di acetone sono stati sospesi 100 g di acido (?)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-idrossiacetico e 5,12 mi di acido solforico concentrato sono stati aggiunti a gocce ad esso a -10?C. La sospensione ? stata agitata per un'altra ora alla stessa temperatura, e quindi sono stati aggiunti ad essa a gocce 60 mi di ammoniaca acquosa 3,2 N alla stessa temperatura. I cristalli separati sono stati raccolti mediante filtrazione per ottenere 10,25 g (resa: 86%) di cristalli incolori di (?)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one. I cristalli sono stati ricristallizzati da isopropanolo per ottenere cristalli incolori aventi un punto di fusione di 87-88?C.
Esempio 4
In 300 mi di alcool terz.-amilico sono stati sciolti mediante riscaldamento 100 g di (?)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one.Alla soluzione risultante sono stati aggiunti 4,6 g di 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undecene a 50?C e in essa ? stata quindi inoculata una sospensione di 0,5 g di (-)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one in 1,5 mi di alcool terz.amilico. La miscela cos? ottenuta ? stata agitata a 50?C per 1 ora, e quindi gradualmente raffreddata a 25?C durante 4 ore, dopo di che la miscela ? stata agitata per altri 30 minuti alla stessa temperatura. I cristalli cos? separati sono stati raccolti mediante filtrazione, lavati in successione con 150 mi di alcool terz.-amilico e 135 mi di isopropanolo e quindi essiccati per ottenere 88 g di cristalli incolori.
La loro ricristallizzazione da isopropanolo dava 81 g (resa: 81%) di (-)-2,2-dimetil-5-(benzo-[b]-tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one con una purezza ottica di 99% e.e. o pi?.
Esempio 5
Impiegando (+)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one come cristalli di innesco, 6 g di (?)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one sono stati trattati allo stesso modo come in esempio 4 per ottenere 5,37 g di cristalli greggi aventi un punto di fusione di 114-116?C.
La loro ricristallizzazione da isopropanolo dava 5,10 g (resa: 85%) di cristalli incolori di (+)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-l,3-diossolan-4-one con una purezza ottica di 99% e.e. o pi?.
Esempio 6
Ad una sospensione di 10 g di (?)?2,2? dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one in 20 mi di metanolo sono stati aggiunti a gocce 1,07 mi di acido solforico concentrato con raffreddamento ad acqua. La miscela cos? ottenuta ? stata agitata a 25?C per 1,5 ore e sono stati aggiunti ad essa 50 mi di cloruro di metilene e 40 mi di acqua, dopo di che la miscela risultante ? stata neutralizzata con idrogeno carbonato di sodio. Lo strato organico cosi formato ? stato separato, lavato con acqua e quindi essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente ? stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta, ed ? stato aggiunto n-esano al residuo cos? ottenuto, dopo di che i cristalli separati sono stati raccolti mediante filtrazione per ottenere 8,77 g (resa: 98%) di cristalli incolori di (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-idrossiacetato metilico avente un punto di fusione di 83-84?C.
Allo stesso modo ? stato ottenuto (+)-2-(benzo[b]-tiofen-5-il)-2-idrossiacetato metilico.
Esempio 7
(1) Ad una soluzione di 10 g di (?)?2? (benzo[b]tiofen-5-il)-2-idrossiacetato metilico in 50 mi di cloruro di metilene sono stati aggiunti 4,92 g di 3,4-diidro-2H-pirano e 1,13 g di ptoluensolfonato di piridinio, e questi sono stati agitati a 28?C per 3 ore. La miscela di reazione ? stata lavata in successione con acqua, soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio e acqua e quindi, essiccata su solfato di magnesio anidro. Il solvente ? stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere (-)-2-(benzo[bJtiofen-5-il)-2-(tetraidropiranilossi)acetato metilico oleoso, incolore.
(2) In 41,3 mi di etanolo ? stato disciolto lo (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-(tetraidropiranilossi)-acetato metilico, ed a questa soluzione sono stati aggiunti 2,90 g di boroidruro di sodio e la miscela risultante ? stata agitata a 25?C per 8 ore. Successivamente sono stati aggiunti a gocce 13,23 mi di acetone con raffreddamento al ghiaccio per decomporre l'eccesso di boroidruro di sodio e quindi sono stati aggiunti 138 mi di cloruro di metilene e 138 mi di acqua ad essi, e il pH ? stato regolato a 8,5 con acido cloridrico 2N. Lo strato organico formato ? stato separato, lavato con acqua, e quindi essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente ? stato allontanato sotto pressione ridotta e il residuo ? stato lavato con etere di petrolio per ottenere 12,0 g (resa: 96%) di (-)-2-(benzo[b]tiofen- 5-il)-2-(tetraidro-piranilossi)etanolo incolore, come miscela diastereomera.
Alla stessa maniera, sono stati ottenuti i seguenti composti:
(+)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-(tetraidropiranilossi)-etanolo
(?)-2-(benzo[b]tiofen-5-i1)-2-(tetraidropiranilossi)-etanolo.
Esempio 8
Allo stesso modo come in esempio 3, 1 g di acido (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-idrossiacetico ? stato trattato per ottenere 920 mg (resa: 77,2%) di cristalli incolori di (-)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]-tiofen-5-il)-l,3-diossolan-4-one avente un punto di fusione di 116-117?C.
Esempio 9 Dal filtrato di risoluzione racemica in esempio 2 (1), ? stato allontanato il solvente, e quindi trattato allo stesso modo come in esempio 2 (2) per ottenere 3,02 g (resa: 19,1%) di acido 2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-idrossiaceticoarricchito nella forma (+).
Successivamente, questo ? stato trattato alla stessa maniera come in esempio 3 per ottenere 2,52 g (resa: 70%) di cristalli incolori di 2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossoland -one arricchito nella forma (+).
Questo ? stato sottoposto a ripetuta ricristallizzazione da isopropanolo per ottenere cristalli incolori di (+)-2,2-dimetil-5-(benzofb] tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one avente un punto di fusione di 116-117?C.
Esempio 10 Ad una soluzione di 6,90 g di acido (?-2-(benzo[b]-tiofen-5-il)-2-idrossiacetico in 50 mi di metanolo sono stati aggiunti 6 mi di acido solforico concentrato. La soluzione ? stata fatta rifluire per 1 ora, e quindi sono stati aggiunti 250 mi di acetato etilico e 250 mi di acqua alla miscela risultante e la miscela ? stata neutralizzata con idrogeno carbonato di sodio. Lo strato organico formato ? stato separato, lavato in successione con acqua e con una soluzione acquosa satura di cloruro sodico, e quindi essiccato su solfato di sodio anidro. Il solvente ? stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta, ed ? stato aggiunto isopropanolo al residuo cos? ottenuto. I cristalli cos? separati sono stati raccolti mediante filtrazione per ottenere 6,25 g (resa: 85% di cristalli incolori di (?)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-idrossiacetato metilico avente un punto di fusione di 84-86?C.
Allo stesso modo, sono stati ottenuti i seguenti composti:
{+)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-idrossiacetato metilico
(-)-l-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-idrossiacetato metilico.
Esempio 11 In una miscela di 8,5 mi di tetraidrofurano e 3 mi di acqua sono stati sospesi 2,0 g di (-)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one, ed alla sospensione sono stati aggiunti a gocce 0,60 g di acido solforico con raffreddamento al ghiaccio, dopo di che la miscela risultante ? stata agitata a 20?C per 24 ore. Alla miscela di reazione sono stati aggiunti 20 mi di acetato etilico e 20 mi di acqua, e lo strato organico formato ? stato separato. Lo strato organico ottenuto ? stato essiccato su solfato di magnesio anidro, ed il solvente ? stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere 1,65 g (resa: 98,3%) di cristalli di acido (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-idrossiacetico. I cristalli sono stati ricristallizzato da isopropanolo per ottenere cristalli aghiformi incolori aventi un punto di fusione di 167,6-168,0?C.
Esempio 12
Ad una miscela di 10 mi di toluene e 100 mi di soluzione di idrossido di sodio acquosa al 50% sono stati aggiunti 10 g di (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-(tetraidropiranilossi)etanolo, 8,04 g di cloridrato di 2-(N,N-dietilammino}etilcloruro e 610 mg di idrogeno solfato di tetra-n-butilammonio e la miscela risultante ? stata fatta rifluire per 1,5 ore. La miscela di reazione ? stata raffreddata 20?C, e ad essa sono stati quindi aggiunti 90 mi di toluene e 150 mi di acqua, dopo di che lo strato organico formato ? stato separato. Lo strato acquoso ? stato estratto con 30 mi di toluene, e l'estratto ottenuto ? stato combinato con lo strato organico precedentemente separato, e la miscela ? stata lavata con acqua. Quindi, sono stati aggiunti 60 mi di acqua allo strato organico, ed il pH regolato a 0,5 con acido cloridrico 6N, dopo di che la miscela ? stata agitata a 25?C per 1 ora. Lo strato acquoso ? stato separato e lavato con acetato etilico, e ad esso sono stati aggiunti 40 mi di acetato etilico, dopo di che il pH ? stato regolato a 10,2 con carbonato di potassio. Lo strato organico formato ? stato separato, lavato in successione con acqua e con una soluzione acquosa satura di cloruro sodico, e quindi essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente ? stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta, e il residuo cos? ottenuto ? stato sciolto in 60 mi di acetato etilico e 40 mi di acetone per formare una soluzione. Alla soluzione sono stati aggiunti 7 mi di una soluzione di cloruro di idrogeno in etanolo (6,IN). La soluzione ? stata agitata a 20?C per 2 ore, ed i cristalli cos? separati sono stati raccolti mediante filtrazione per ottenere 10,7 g (resa: 90%) di cloridrato di (-)-l-(benzo-[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilammino)etossi]-etanolo. Questo ? stato ricristallizzato da acetato etilico-etanolo per ottenere cristalli aghiformi incolori aventi un punto di fusione di 120-121?C.
Allo stesso modo, sono stati ottenuti i seguenti composti:
cloridrato di (+-1-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(?,?-dietilaminino)-etossi]etanolo
cloridrato di (?)-1-(benzofb]tiofen-5-il)-2-[2-(?,?-dietilammino)-etossi]etanolo
Esempio 13
In 600 mi di alcool terz.-amilico sono stati sciolti mediante riscaldamento 200 g di (?)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one. Alla soluzione risultante sono stati aggiunti 9,2 g di 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undecene a 54?C, e in essa ? stata quindi inoculata una sospensione di 1,0 g di (-)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one in 3,0 mi di alcool terz.ami1ico. La miscela cos? ottenuta ? stata agitata alla stessa temperatura per 2 ore, e quindi gradualmente raffreddata 25?C durante 4 ore, dopo di che la miscela ? stata agitata per altri 30 minuti alla stessa temperatura. I cristalli cos? separati sono stati raccolti mediante filtrazione, lavati in successione con 300 mi di alcool terz.amilico e 270 mi di isopropanolo e quindi essiccati per ottenere 176 g di cristalli incolori.
La loro ricristallizzazione da isopropanolo dava 162 g (resa: 81%) di (-)-2,2-dimeti1-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one con una purezza ottica di 99% e.e. o pi?.

Claims (5)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per produrre un derivato di benzo[b]tiofen-5-ile otticamente attivo rappresentato dalla formula (6a) oppure (6b) oppure un sale di esso:
    oppure (6b) in cui R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo di protezione di ossidrile ed R<4 >ed R<5>o che possono essere gli stessi o differenti, rappresentano gruppi inf.alchilici, il quale comprende di inoculare in una soluzione soprasatura di un composto rappresentato dalla formula (1): (1) cristalli di innesco di un composto otticamente attivo di formula (2a) quando si intende produrre il composto di formula (6a), oppure cristalli di innesco di un composto otticamente attivo di formula (2b) quando ? richiesta la produzione del composto di formula (6b), in presenza di un catalizzatore di racemizzazione per cristallizzare preferibilmente la forma otticamente attiva corrispondente del composto di formula (1) per ottenere, rispettivamente, un composto otticamente attivo rappresentato dalla formula (2a): (2a) oppure formula (2b) (2b) quindi sottoponendo il composto otticamente attivo ottenuto ad alcoolisi oppure idrolisi in presenza di un catalizzatore acido, successivamente introducendo nel prodotto risultante un gruppo di protezione di ossidrile in maniera in s? nota, per ottenere rispettivamente, un composto otticamente attivo rappresentato dalla formula (3a): (3a) oppure formula (3b): (3b) in cui R<2a >rappresenta un gruppo di protezione di ossidrile ed R<3 >rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo di protezione di carbossile, e quindi riducendo il composto otticamente attivo di formula (3a) oppure (3b ) per ottenere, rispettivamente, un composto otticamente attivo rappresentato dalla formula (4a): (4a) oppure formula (4b): (4b) in cui R<2a >? come definito sopra, e successivamente, facendo reagire il composto cosi ottenuto con un composto rappresentato dalla formula (5) oppure un suo sale: (5) in cui ed sono come definiti sopra ed X rappresenta un gruppo amovibile, in presenza di un agente deacidificante, e quindi, se desiderato, rimuovendo il gruppo di protezione di ossidrile.
  2. 2. Procedimento per la produzione di un derivato di benzo[b]tiofen-5-ile otticamente attivo rappresentato dalla formula (6a) oppure (6b) oppure un sale di esso: (6a) oppure (6b) in cui R<2 >rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo di protezione di ossidrile ed ed R , che possono essere gli stessi o differenti, rappresentano gruppi inf.alchilici, il quale comprende il far reagire un composto rappresentato dalla formula (4a) oppure (4b) (4a) oppure (4b) in cui R<2a >rappresenta un gruppo di protezione di ossidrile, con un composto rappresentato dalla formula (5) oppure un sale di esso:
    in cui ed R sono come definiti sopra e X rappresenta un gruppo amovibile in presenza di un agente deacidificante e quindi, se desiderato, rimuovendo il gruppo di protezione di ossidrile.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui X ? un atomo di alogeno.
  4. 4. Procedimento secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 fino a 3, in cui il derivato di benzo[b]tiofen-5-ile otticamente attivo ? (-)-l-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilammino)-etossi]etanolo.
  5. 5. Composto rappresentato dalla formula (7):
    in cui rappresenta un gruppo indicato dalle formule
    in cui R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo di protezione di ossidrile ed R<3 >rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo di protezione di carbossile, una forma otticamente attiva di esso oppure un sale di esso. 6. (-)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one oppure (+)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-diossolan-4-one.
ITRM930232A 1992-04-13 1993-04-09 Derivato di benzo b tiofen-5-ile e procedimento per la sua produzione. IT1261440B (it)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11974092 1992-04-13
JP5090934A JP2873898B2 (ja) 1992-04-13 1993-03-25 ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ITRM930232A0 ITRM930232A0 (it) 1993-04-09
ITRM930232A1 true ITRM930232A1 (it) 1994-10-09
IT1261440B IT1261440B (it) 1996-05-23

Family

ID=26432339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ITRM930232A IT1261440B (it) 1992-04-13 1993-04-09 Derivato di benzo b tiofen-5-ile e procedimento per la sua produzione.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5380878A (it)
EP (1) EP0565965B1 (it)
JP (1) JP2873898B2 (it)
KR (1) KR960005955B1 (it)
AT (1) ATE145204T1 (it)
AU (1) AU643634B1 (it)
BE (1) BE1006403A3 (it)
CA (1) CA2093048C (it)
CZ (2) CZ290421B6 (it)
DE (1) DE69305904T2 (it)
DK (1) DK0565965T3 (it)
ES (1) ES2060545B1 (it)
FR (1) FR2689890B1 (it)
HU (1) HU213631B (it)
IT (1) IT1261440B (it)
NZ (1) NZ247301A (it)
PL (1) PL172191B1 (it)
RO (1) RO115445B1 (it)
TW (1) TW232690B (it)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5606076A (en) * 1995-06-07 1997-02-25 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
AU2576797A (en) * 1996-04-22 1997-11-12 Toyama Chemical Co. Ltd. Patch containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
JP4245668B2 (ja) * 1997-03-31 2009-03-25 富山化学工業株式会社 ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩の製造法
DK1186594T3 (da) * 1999-06-11 2009-09-14 Toyama Chemical Co Ltd N-alkoxylkyl-N,N-dialkylamin-derivater eller salte deraf og midler mod neurodegenerative sygdomme, som indeholder disse
KR100710564B1 (ko) * 2003-07-30 2007-04-24 에스케이 주식회사 연속 모사 이동층 흡착분리공정을 이용한 광학활성티오펜계 화합물의 분리방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4372970A (en) * 1979-11-15 1983-02-08 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Benzofuran acetic acid esters and their arthropocidal compositions
ATE63903T1 (de) * 1984-10-25 1991-06-15 Hoechst Roussel Pharma 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel.
DK167393B1 (da) * 1985-12-30 1993-10-25 Roussel Uclaf 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf
IT1204494B (it) * 1986-03-28 1989-03-01 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1-stirene solfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
JPH0813741B2 (ja) * 1987-08-10 1996-02-14 協和醗酵工業株式会社 抗痴呆剤
US4877790A (en) * 1987-12-15 1989-10-31 Kanebo Limited Quinazoline derivative, processes for its production, and cerebral dysfunction remedying agent comprising it as active ingredient
US4859666A (en) * 1988-07-06 1989-08-22 Bristol-Myers Company THAZ derivatives for enhancement of cerebral function
JPH085790B2 (ja) * 1988-11-11 1996-01-24 杏林製薬株式会社 記憶障害改善薬
NZ232493A (en) * 1989-02-14 1992-06-25 Toyama Chemical Co Ltd Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
BE1006403A3 (fr) 1994-08-16
HU9301052D0 (en) 1993-07-28
PL298494A1 (en) 1993-12-27
RO115445B1 (ro) 2000-02-28
CZ61093A3 (en) 1993-12-15
TW232690B (it) 1994-10-21
CA2093048A1 (en) 1993-10-14
NZ247301A (en) 1994-07-26
FR2689890B1 (fr) 1995-01-06
CA2093048C (en) 1996-10-08
ES2060545B1 (es) 1997-12-01
CZ290864B6 (cs) 2002-11-13
ES2060545A1 (es) 1994-11-16
DK0565965T3 (da) 1997-04-21
US5380878A (en) 1995-01-10
AU643634B1 (en) 1993-11-18
KR930021632A (ko) 1993-11-22
JPH069615A (ja) 1994-01-18
EP0565965A2 (en) 1993-10-20
HU213631B (en) 1997-08-28
EP0565965A3 (it) 1994-03-02
DE69305904T2 (de) 1997-03-13
FR2689890A1 (fr) 1993-10-15
ITRM930232A0 (it) 1993-04-09
KR960005955B1 (ko) 1996-05-06
IT1261440B (it) 1996-05-23
CZ290421B6 (cs) 2002-07-17
HUT64319A (en) 1993-12-28
PL172191B1 (pl) 1997-08-29
DE69305904D1 (de) 1996-12-19
EP0565965B1 (en) 1996-11-13
ATE145204T1 (de) 1996-11-15
JP2873898B2 (ja) 1999-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6765117B2 (en) Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
JPH08504819A (ja) フロルフェニコール、チアンフェニコール、クロラムフェニコールおよびオキサゾリン中間体の不整製造方法
WO2013014478A1 (en) Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound
KR101488740B1 (ko) 새로운 키랄 중간체, 그 키랄 중간체의 제조방법 및 톨테로딘, 페소테로딘 또는 그 활성대사물질의 제조에서 그키랄 중간체의 사용
ITRM930232A1 (it) Derivato di benzo b tiofen-5-ile e procedimento per la sua produzione.
JP2004500303A (ja) プロスタサイクリン誘導体の立体選択的合成法
WO2009049476A1 (en) Process for the manufacture of (+)-biotin
DE60223227T2 (de) BenzoÄbÄthiophenderivate und Verfahren zu deren Herstellung
CN1073554C (zh) 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法
US4496755A (en) Optically active 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(alkoxycarbonyl) amino-1-propanone, its derivatives and their halo analogs and the methods for their manufacture
Delaunay et al. A new route to oxazolidinones
US20080249312A1 (en) Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3&#39;)quiniclidine
JP4245668B2 (ja) ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩の製造法
JPH0631249B2 (ja) チオフアン誘導体の製造法
JP2003335728A (ja) ４−メチルシクロペンテノン誘導体の製造方法。
EP0915073B1 (en) Process for producing optically active isomers of tricyclic compounds
PL171831B1 (pl) 2,2-Dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-on, jego optycznie aktywna forma i j e g o s ó l PL
KR20010089602A (ko) 알칸디올유도체의 제조방법
JPS6267066A (ja) ２−アルコキシベンゼンチオ−ル系化合物の製造方法
PL117076B1 (en) Process for manufacturing diaromatic o-/aminoalkyl/-oximesimov
JPS60188339A (ja) α−ヒドロキシアリ−ルアルカン酸の製造方法
JPH0119392B2 (it)
JPS58170775A (ja) 光学活性な（ｓ）−（−）−２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベンゾフラン塩酸塩の製造法
JPH05301879A (ja) 新規ウィッティヒ塩
ITMI20131820A1 (it) Procedimento per la preparazione di olopatadina

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted
TA Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001

Effective date: 19970222