JPH05301879A - 新規ウィッティヒ塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】Ｄ−ビオチンの中間原料として有用な新規ウィ
ッティヒ塩を提供する。 【構成】一般式 【化１】 （式中、Phはフェニル基、Ｘはハロゲンを各々示す。）
で表される化合物、その製造法およびその用途。 【効果】本発明によれば、Ｄ−ビオチンおよびその類縁
体が高収率、高純度かつ容易に製造される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規ウィッティヒ塩に関
する。詳しくは、Ｄ−ビオチン製造の中間原料として有
用な新規ウィッティヒ塩に関する。Ｄ−ビオチンは下式
で表されるビタミンの一種で、成長促進，皮膚疾患予防
効果等を有している。

【化８】

【０００２】

【従来の技術】Ｄ−ビオチンの製造法としては、例え
ば、下図式で表されるチオラクトン体にグリニャール反
応を用いて側鎖を導入する方法が知られている。（ＵＳ
Ｐ．２,４８９,２３２、薬学雑誌，８８，１０６８(１
９６８)、特開昭６２−４８６８６号公報、特開昭６１
−１５１１９４号公報等）

【化９】 しかしながら、これらの製造法では、厳密な無水条件お
よび低温を要し、またグリニャール試薬の調製が困難で
あり、さらにエステル基あるいはカルボキシル基を持つ
アルデヒドを直接グリニャール反応に付すことができ
ず、反応工程も多くなり、工業的製法としては適当では
ない。また、ウィッティヒ反応を用いる方法として、例
えば、下図式の方法が報告されている。（特開昭５８−
１２４７９１号公報、特開昭５８−２２５０８８号公
報）

【化１０】 しかしながら、上記の製造法ではホスフォニウム塩の調
製が困難であることや、イリドの生成のためにブチルリ
チウムやジムシルナトリウムなどの高価で取扱の困難な
強塩基を必要とするため、やはり工業的製造法としては
適当ではない。かかる状況下、本発明者らは全く新しい
側鎖導入法を鋭意検討した。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、Ｄ−ビオチン
の中間原料として有用な新規化合物を提供するものであ
る。

【０００４】すなわち、本発明は (１)一般式

【化１１】 （式中、Ｐhはフェニル基、Ｘはハロゲンを各々示
す。）で表される化合物、

【０００５】(２)一般式

【化１２】 （式中、Ｘはハロゲンを各々示す。）で表される化合物
をトリフェニルホスフィンと反応させることを特徴とす
る一般式

【化１３】 （式中、Ｐhはフェニル基、Ｘはハロゲンを各々示
す。）で表される化合物の製造法および

【０００６】(３)一般式

【化１４】 （式中、Ｐhはフェニル基、Ｘはハロゲンを各々示
す。）で表される化合物と塩基とを反応させ、一般式

【化１５】 （式中、Ｐhは上記と同意義）で表される化合物とし、
さらにこの化合物をアルデヒドと反応させることを特徴
とする一般式

【化１６】 （式中、Ｒは使用したアルデヒドから−ＣＨＯを除いた
基を示す）で表される化合物の製造法である。

【０００７】本発明の化合物〔Ｉ〕は、文献未載の新規
化合物である。この化合物はウィッティヒ反応により種
々のアルデヒドと反応して、Ｄ−ビオチンをはじめその
類縁体の中間体を与える有用な化合物である。なお、化
合物〔Ｉ〕は３個の不斉炭素を有するため８種の光学異
性体が存在するが、本発明はこれらをすべて包含する。
また、一般式〔Ｉ〕，〔II〕，〔III〕において、Ｘで
表されるハロゲンとしては塩素、臭素，ヨウ素，フッ素
である。好ましくは臭素が使用される。

【０００８】化合物〔Ｉ〕は自体公知の方法、例えばオ
ーガニック・シンセシス，５，７５１(１９７３)に記載
の方法にしたがって製造することができる。さらに、化
合物〔II〕をトリフェニルホスフィンと反応させること
により、化合物〔Ｉ〕を製造することができる。トリフ
ェニルホスフィンの使用量は化合物〔II〕に対し、約１
モル以上である。好ましくは約１ないし３モル程度であ
る。

【０００９】本反応は反応を阻害しない溶媒中、あるい
は溶媒の非存在下に行われる。反応を阻害しない溶媒と
して、例えば、アセトン，メチルエチルケトン等のケト
ン類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキ
サン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、
ベンゼン，キシレン，トルエン，ヘキサン等の炭化水素
類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタ
ン，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノー
ル，エタノール等のアルコール類等が挙げられる。これ
らは一種のみ、あるいは二種以上混合して用いてもよ
い。反応温度は特に制限されないが、通常約０℃から１
５０℃程度である。好ましくは約５０℃から１００℃程
度である。反応時間は数分から、数十時間程度である。
好ましくは約５〜４０時間である。化合物〔Ｉ〕の単離
・精製には例えば濃縮、ろ過、晶出、再結晶、クロマト
グラフィー等通常の手段が用いられる。特に、化合物
〔Ｉ〕は反応混合物中晶出することもあり、例えば、こ
れをろ過することによっても化合物〔Ｉ〕を取得するこ
とができる。また、アセトン等のケトン類から再結晶す
ることも可能である。化合物〔II〕は、例えば、ジャー
ナル オブ オーガニック ケミストリー，５１，３４
４７(１９８６)に記載の方法により製造することができ
る。

【００１０】かくして得られる化合物〔Ｉ〕は、例えば
アナーレン，５８０，４４(１９５３)に記載の自体公知
の方法にしたがって、化合物〔IV〕を製造することがで
きる。例えば、化合物〔Ｉ〕を塩基と反応させ、式〔Ｉ
ＩＩ〕の化合物とし、これにアルデヒドを反応させるこ
とにより化合物〔IV〕を製造することができる。塩基
は、例えばアンモニア、トリエチルアミン等の脂肪族３
級アミン類、ピリジン，ジメチルアニリン等の芳香族３
級アミン類、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物類、水酸化マグネシウム等のアルカ
リ土類水酸化物類，炭酸ナトリウム，炭酸水素化ナトリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩類、ナトリウムメトキシ
ド，ナトリウムエトキシド，カリウムブトキサイド等の
アルカリ金属アルコラート類、ブチルリチウム，メチル
リチウム等のアルキルリチウム類、フェニルリチウム等
のアリールリチウム類、水素化ナトリウム，水素化カリ
ウム等のアルカリ金属水素化物類、カリウム，ナトリウ
ム等のアルカリ金属類、Ｎ−ソジオヘキサメチルジシラ
ザン等のシラザン類、臭化メチルマグネシウム等のグリ
ニャール試薬類等が挙げられる。該塩基の使用量は化合
物〔Ｉ〕に対して、約１から５倍モルである。好ましく
は約１から３倍モルである。

【００１１】アルデヒドは、一般式 Ｒ−ＣＨＯ〔式中
Ｒは、水素または置換炭化水素基を示す。〕で表わされ
る。Ｒで示される置換されていてもよい炭化水素基は、
好ましくは次に述べるものが使用され得る。 (１)置換されていてもよい、例えばメチル，エチル，ｎ
−プロピル，iso−プロピル，iso−ブチル，ｔ−ブチル
等の炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝のアルキル
基、(２)置換されていてもよい、例えばビニル，アリ
ル，イソブテニル等の炭素数２から１０のアルケニル
基、(３)置換されていてもよい、例えばプロパルギル，
ブチニル等の炭素数２から１０のアルキニル基、(４)置
換されていてもよいフェニル，ナフチル，ビフェニル等
のアリール基。アリキル、アルケニル、アルキニル基上
の置換基としては、ニトロ基，ハロゲン，ヒドロキシル
基，メルカプト基，アミノ基，アルコキシ基，カルボキ
シル基，ホルミル基，アルコキシカルボニル基，アルコ
キシイミノ基，ホスフィントリイル基，ホスホロソ基等
が挙げられ、置換基の数は、１〜４個、好ましくは１〜
３個である。該アルデヒドの使用量は、化合物〔Ｉ〕に
対して、約１から５倍モルである。好ましくは約１から
３倍モルである。上述の化合物〔Ｉ〕を、化合物〔II
I〕を経て化合物〔IV〕に変換する反応は、反応を阻害
しない溶媒中、あるいは溶媒の非存在下に行われる。反
応を阻害しない溶媒としては例えば、ジエチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、
アセトニトリル等のニトリル類、ベンゼン，キシレン，
トルエン，ヘキサン等の炭化水素類、ジメチルホルムア
ミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメ
タン，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、メタノー
ル，エタノール，イソプロパノール等のアルコール類、
ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が挙げられ
る。これらは一種のみ、あるいは二種以上を混合して用
いてもよい。反応温度は特に制限されないが、通常約−
５０℃から１００℃である。好ましくは、約−２０℃か
ら５０℃である。反応時間は数分から、数十時間程度で
ある。

【００１２】本反応は、化合物〔Ｉ〕を塩基と反応させ
た後、アルデヒドを加えて行うか、化合物〔Ｉ〕、塩基
およびアルデヒドの三者を同時に加えても差し仕えな
い。かくして得られた化合物〔IV〕の単離・精製には濃
縮、ろ過、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等通常の
手段が用いられる。なお、この化合物〔IV〕はＥ体、Ｚ
体の幾何異性体の混合物であるが、いずれもビオチンお
よびその類縁体の原料として用いることができる。上記
反応により得られた化合物〔IV〕は、下図式に示したよ
うに公知のビオチン中間体（Ａ）に転換し、Ｄ−ビオチ
ンおよびビオチン類縁体に誘導できる。例えば、下記化
合物〔IVａ〕（式中、Ｒは４−アルコキシカルボニルブ
チルまたは４−カルボキシブチルを示す）を特公昭４６
−３５８０号公報に記載の方法に準じて水素添加して中
間体（Ａ）とし、さらに、特公昭２８−４４８１号公報
に記載の方法に準じて脱ベンジル化することによりＤ−
ビオチンに変換することができる。

【化１７】

【００１３】

【発明の効果】本発明の化合物〔Ｉ〕を原料としてＤ−
ビオチンおよびその類縁体が高収率、高純度でかつ容易
に製造される。Ｄ−ビオチンおよびその類緑体は種々の
二酸化炭素固定化反応や、成長促進に関与するビタミン
として重要である。

【００１４】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。ＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメ
チルシランを用いて、日立Ｒ−９０Ｈ(９０ＭＨz)ある
いは日本分光ＪＮＭ−ＧＳＸ２７０(２７０ＭＨz)で測
定し、全δ値をppmで示した。実施例中の記号は次のよ
うな意味を有する。 s：シングレット，d：タブレット，t：トリプレット，d
d：ダブルダブレット，m：マルチプレット，J：カップ
リング定数，br：幅広い，Ph：フェニル，Ｍe： メチ
ル，Bu：ブチル

【００１５】実施例１

【化１８】 (±)−(３ａα，６ａα)−テトラヒドロ−４−ブロモ−
１,３−ジベンジル−１Ｈ−チエノ〔３,４−ｄ〕イミダ
ゾール−２(３Ｈ)−オン(１０.７ｇ，２６.５mmol)をベ
ンゼン(１００ml)に溶解し、これにトリフェニルホスフ
ィン(１０.５ｇ，４０.０mmol)を加え、還流下１０時間
撹はんした。冷却後生成した結晶を濾取し、(±)−(３
ａα，６ａα)−テトラヒドロ−１,３−ジベンジル−１
Ｈ−チエノ〔３,４−ｄ〕イミダゾール−２(３Ｈ)−オ
ン−４−トリフェニルフォスフォニウ ム ブロマイド
(１４.１ｇ，収率８０％)を得た。構造確認は核磁気共
鳴スペク トル(ＮＭＲ)、赤外吸収スペクトル(ＩＲ)お
よび元素分析(ＥＡ)により行った。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.7−8.0(15H,m,Ph₃P), 7.1−7.3(1
0H,m,Ph), 6.29(1H,d,J＝7,CHP), 5.27,4.74(each 1H,
d,J＝17,PhCH₂), 4.51,4.25(each 1H,d,J＝16,PhCH₂),
4.98(1H,t,J＝8,C(3a)−H), 3.97(1H,m,C(6a)−H), 2.5
0(1H,d,J＝13,CH₂S), 1.42(1H,d,J＝13.6,CH₂S). ＩＲ(ＫＢr，cm^-1)：2800, 1710, 1440, 1240, 1110. ＥＡ： Ｃ₃₇Ｈ₃₄Ｎ₂ＯＳＢrＰとして：計算値 C，6
6.76; H，5.15; N，4.21; S, 4.82; Br, 12.00;
P, 4.65. 測定値 C, 66.47; H, 5.17; N, 4.22; S, 4.82; B
r, 11.91; P, 4.66.

【００１６】実施例２

【化１９】 (±)−(３ａα，６ａα)−テトラヒドロ−１,３−ジベ
ンジル−１Ｈ−チエノ〔３,４−ｄ〕イミダゾール−２
(３Ｈ)−オン−４−トリフェニルフォスフォニウム
ブロマイド(１.５０ｇ，２.２６mmol)をテトラヒドロフ
ラン(３８ml)中で撹はんした。これにカリウムｔ−ブト
キシド(０.３００ｇ，２.６８mmol)を加え、室温で４０
分撹はんした。この後、この反応液に５−オキソ−ペン
タン酸メチルエステル(０.５００ml)を加え、還流下３
時間撹はんした。次いで反応液を減圧下 濃縮し、油状
物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：２(v/v)）で精製して、(±)−
(３ａα，６ａα)−テトラヒドロ− １,３−ジベンジル
−４−(５'−メトキシカルボニルペンチリデン)−１Ｈ
−チエノ〔３,４−ｄ〕イミダゾール−２(３Ｈ)−オン
(７１２mg，収率７２％)を得た。構造確認は核磁気共鳴
スペクトル(ＮＭＲ)およびマススペクトル(ＭＳ)により
行った。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.2−7.4(10H,m,Ph), 5.63(1H,t,CH
＝C), 4.9,4.8,4.2,4.0(each 1H,d,J＝15,PHCH₂), 4.6
(1H,d,J＝8.2,C(3a)−H), 4.1(1H,m,C(6a)−H), 3.6(3
H,s,COOCH₃), 2.9(2H,m,C(6)−H), 1.5−2.6(6H,m,C
H₂). ＭＳ(ＥＩ)：Ｍ⁺＝４３６

【００１７】次にこの生成物をメタノール(６.０ml)に
溶解し、５％(w/w)水酸化カリウム(２.０ml)を加えて、
室温で２時間撹はんした。この後、反応液を減圧下濃縮
し、得られた油状物に水を加えた。これを１規定塩酸水
で酸性とし、クロロホルムで抽出した。このクロロホル
ム抽出液を減圧下濃縮し、(±)−(３ａα，６ａα)−テ
トラヒドロ−１,３−ジベンジル−４−(４−カルボキシ
ブチリデン)−１Ｈ−チ エノ〔３,４−ｄ〕イミダゾー
ル−２(３Ｈ)−オン(６３４mg，収率６６％)を得 た。
構造確認は核磁気共鳴スペクトル(ＮＭＲ)および赤外吸
収スペクトル(ＩＲ)より行った。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.1−7.4(10H,m,Ph), 5.64,5.42(1
H,t,J＝8,C＝CH), 4.94,4.00(each 1H,d,J＝17,PhCH₂),
4.87,4.21(each 1H,d,J＝16,PhCH₂), 4.64(1H,d,J＝8,
C(3a)−H), 4.18(1H,m,C(6a)−H), 2.92(1H,dd,J＝2,1
2,C(6)−H), 2.86(1H,dd,J＝5,12,C(6)−H), 2.10(2H,
t,J＝7,CH₂COO), 1.83,1.52(2H,m,CH₂CH₂). ＩＲ(ＫＢr，cm^-1)：3000(br), 1730, 1670, 1490, 146
0, 1245.

【００１８】実施例３

【化２０】 (±)−(３ａα，６ａα)−テトラヒドロ−１,３−ジベ
ンジル−１Ｈ−チエノ〔３,４−ｄ〕イミダゾール−２
(３Ｈ)−オン−４−トリフェニルフォスフォニウム
ブロマイド(２００mg，０.３００mmol)をテトラヒドロ
フラン(５ml)中、０℃ で撹はんした。これにカリウム
ｔ−ブトキシド(４０mg，０.３６mmol)を加え、 室温で
２０分撹はんした。この後、この反応液にメチル ３−
メチル−４−オキソクロトン酸(０.０６４ml)を加え、
５時間反応を行った。次いで反応液を減圧 下濃縮し、
油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２(v/v)）で精製して、
(±)−(３ａα，６ａα)−テトラヒドロ −１,３−ジベ
ンジル−４−(３−エトキシカルボニル−２−メチル−
２−プロペニリデン)−１Ｈ−チエノ〔３,４−ｄ〕イミ
ダゾール−２(３Ｈ)−オン(８３mg，収率６２％)を得
た。構造確認は核磁気共鳴スペクトル(ＮＭＲ)およびマ
ススペ クトル(ＭＳ)により行った。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.1−7.4(10H,m,Ph), 6.23(1H,s,C
(3')−H), 5.54(1H,m,C＝CH), 4.9,4.8,4.2,4(each 1H,
d,PhCH₂), 5.1(1H,d,J＝7,C(3a)−H), 4.2(2H,q,COOC
H₂), 3.0(2H,d,J＝4CH₂S), 2.06(3H,d,J＝1,C＝C(C
H₂)), 1.21(3H,t,J＝7,CH₃). ＭＳ(ＳＩＭＳ)：ＭＨ⁺＝４４９

【００１９】実施例４

【化２１】 (±)−(３ａα，６ａα)−テトラヒドロ−１,３−ジベ
ンジル−１Ｈ−チエノ〔３,４−ｄ〕イミダゾール−２
(３Ｈ)−オン−４−トリフェニルフォスフォニウム
ブロマイド(５００mg，０.７５２mmol)をテトラヒドロ
フラン(１２.５ml)中、０℃で撹はんした。これにカリ
ウムｔ−ブトキシド(９３mg，０.７７mmol)を加 え、室
温で２０分間撹はんした。この後、この反応液に３,３
−ジメトキシプロ パナール(０.１１４ml)を加え、一夜
反応を行った。次いで反応液を減圧下濃縮 し、油状物
を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：２(v/v)）で精製して、(±)−(３
ａα，６ａα)−テトラヒドロ−１,３−ジベンジル−４
−(３，３−ジメトキシ−プロピリデン)−１Ｈ−チエノ
〔３, ４− ｄ〕イミダゾール−２(３Ｈ)−オン(１６８
mg，５２％)を得た。構造確認 は核磁気共鳴スペクトル
(ＮＭＲ)およびマススペクトル(ＭＳ)により行った。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.2−7.4(10H,m,Ph), 5.68(1H,t,CH
＝C), 4.93(1H,d,J＝17,PhCH₂), 4.89(1H,d,J＝15,PhCH
₂), 4.64(1H,d,J＝8,C(3a)−H), 4.20(1H,d,J＝15,PhCH
₂), 4.17(1H,m,C(6a)−H), 4.09(1H,d,J＝17,CH₂Ph),
3.36,3.35(6H,s,OCH₃), 2.93(1H,dd,J=2,12,C(6)−H),
2.88(1H,dd,J=6,12,C(6)−H), 2.1−2.2(2H,m,C＝CC
H₂), 4.17(1H,m,CH(OMe)₂). ＭＳ(ＥＩ)：Ｍ⁺＝４２４

【００２０】実施例５

【化２２】 (＋)−(３ａα，４α，６ａα)−テトラヒドロ−１,３
−ジベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−チエノ〔３,４
−ｄ〕イミダゾール−２(３Ｈ)−オン（３００mg，０.
８８２mmol）をジクロロメタン（７.５ml）に溶解し
た。これに０℃で三臭化リン（０.０４９mmol）を滴下
した。室温で３０分間撹はんした後、溶媒を減圧 下留
去した。ベンゼン（３.０ml）およびトリフェニルホス
フィン（３４８mg） を加え、室温で３０分間撹はんし
た。析出した黄色結晶をろ別し、ろ液にトリフェニルホ
スフィン（３４８mg）を加え、還流温度で２６時間撹は
んした。析出した白色結晶をろ取して(＋)−(３ａα，
６ａα)−テトラヒドロ−１,３−ジベン ジル−１Ｈ−
チエノ〔３,４−ｄ〕イミダゾール−２(３Ｈ)−オン−
４−トリフ ェニルフォスフォニウム ブロマイド(５４
３mg，収率９３％)を得た。この（＋）体の核磁気共鳴
スペクトル（ＮＭＲ）および赤外吸収スペクトル（Ｉ
Ｒ）は実施例１に記載の（±）−体と完全に一致した。
融点、元素分析（ＥＡ）および比旋光度を以下に示す。 融点： ２２７℃（分解） ＥＡ： Ｃ₃₇Ｈ₃₄Ｎ₂ＯＳＢｒＰとして 計算値 Ｃ, 66.76； Ｈ, 5.15； Ｎ, 4.21； Ｓ,
4.82； Ｐ, 4.65 実測値 Ｃ, 66.83； Ｈ, 5.15； Ｎ, 4.41； Ｓ,
4.83； Ｐ, 4.55 比旋光度：〔α〕_D ²⁶ ＝＋８７.１（ｃ＝０.７９０，
クロロホルム）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｐhはフェニル基、Ｘはハロゲンを各々示
   す。）で表される化合物。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 （式中、Ｐhはフェニル基、Ｘはハロゲンを各々示
   す。）で表される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】一般式 【化３】 （式中、Ｘはハロゲンを示す。）で表される化合物をト
   リフェニルホスフィンと反応させることを特徴とする一
   般式 【化４】 （式中、Ｐhはフェニル基、Ｘはハロゲンを各々示
   す。）で表される化合物の製造法。
4. 【請求項４】一般式 【化５】 （式中、Ｐhはフェニル基、Ｘはハロゲンを各々示
   す。）で表される化合物と塩基とを反応させ、一般式 【化６】 （式中、Ｐhは上記と同意義）で表される化合物とし、
   さらにこの化合物をアルデヒドと反応させることを特徴
   とする一般式 【化７】 （式中、Ｒは使用したアルデヒドから−ＣＨＯを除いた
   基を示す）で表される化合物の製造法。