FI79832C - A-bromdietylkarbonat och dess anvaendning vid framstaellning av etoxikarbonyloxietylestern av penicillin g. - Google Patents
A-bromdietylkarbonat och dess anvaendning vid framstaellning av etoxikarbonyloxietylestern av penicillin g. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79832C FI79832C FI873710A FI873710A FI79832C FI 79832 C FI79832 C FI 79832C FI 873710 A FI873710 A FI 873710A FI 873710 A FI873710 A FI 873710A FI 79832 C FI79832 C FI 79832C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- penicillin
- mixture
- bromide
- reaction
- carbonate
- Prior art date
Links
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 title claims description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- -1 ethoxycarbonyloxyethyl ester Chemical class 0.000 claims description 40
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Br RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 4
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- SNDGLCYYBKJSOT-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetrabutylurea Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)N(CCCC)CCCC SNDGLCYYBKJSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJWNPIWPCSJFLP-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(O)=O OJWNPIWPCSJFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L dithionate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical group [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003513 tertiary aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJUDRCHTXVXOSE-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(Br)OC(O)=O NJUDRCHTXVXOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YHJBOBCSVCSJLV-UHFFFAOYSA-N C(OCCBr)(O)=O.C(C)(=O)OCC Chemical compound C(OCCBr)(O)=O.C(C)(=O)OCC YHJBOBCSVCSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YRRFBANPGRXQNJ-UHFFFAOYSA-M acetyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)[N+](C)(C)C YRRFBANPGRXQNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GUPWNYUKYICHQX-UHFFFAOYSA-N carbonobromidic acid Chemical class OC(Br)=O GUPWNYUKYICHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001509 metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i 79832 α-bromi-dietyylikarbonaatti ja sen käyttö välituotteena penisilliini G:n etoksikarbonyylioksietyyliesterin valmistuksessa
Esillä oleva keksintö koskee uutta yhdistettä a-bromi-di-etyylikarbonaatti ja sen käyttöä penisilliini G:n etoksi-karbonyylioksietyyliesterin valmistuksessa.
Penisilliini G:n etoksikarbonyylioksietyyli on lähtöaine valmistettaessa mm. bakampisilliinia, joka on ampisilliini-esteri, joka on erittäin tärkeä terapeuttiselta kannalta katsottuna, koska se absorboituu hyvin annosteltuna oraalisesti ja aikaansaa paljon korkeampia ampisilliinin pitoisuuksia veressä kuin itse ampisilliini. a-bromi-dietyylikar-bonaatilla on kaava
Br O
I I
CHa-CH-O-C-O-CzHs I
α-bromi-dietyylikarbonaattia käytetään erittäin edullisesti reagoivana aineena penisilliini G:n esteröinnissä. Käytettäessä α-bromi-dietyylikarbonaattia saadaan erittäin suuri saanto ja myös lopputuotteiden, kuten bakampisilliinin, erittäin suuri puhtaus.
Keksinnön mukainen yhdiste a-bromi-dietyylikarbonaatti voidaan valmistaa seuraavasti: A. saattamalla vastaava α-kloori-dietyylikarbonaatti reagoimaan natriumbromidin kanssa. Tämä menetelmä on kuvattu esimerkissä 1.
B. (a) saattamalla aldehydi, jolla on kaava
CHaCHO II
2 79332 reagoimaan karbonyylibromidin kanssa
COBr2 III
jolloin saadaan α-bromi-bromiformiaatti, jolla on kaava
Br
CHa-CH.O.CO.Br IV
(b) saattamalla kaavan IV mukainen a-bromi-bromiformiaatti reagoimaan kaavan C2H5-OH mukaisen alkoholin kanssa, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen a-bromi-dietyylikarbonaat-ti.
Menetelmä B voidaan siten esittää reaktiokaaviolla:
Br +C2H5OH Br
I I
CHaCHO+COBra -> CHa-CH.O.CO.Br -> CHa-CH.O.CO.CaHs+HBr
Kaavan IV mukainen α-bromi-bromiformiaatti on sinänsä uusi yhdiste.
Reaktio aldehydin CH3CHO ja karbonyylibromidin välillä toteutetaan sopivimmin katalyytin läsnäollessa, joka voi olla esimerkiksi tertiäärinen amiini (esimerkiksi tertiääri-nen alifaattinen amiini, tertiäärinen sekoitettu alkyyli/-aryyliamiini tai tertiäärinen aromaattinen amiini), tertiäärinen fosfiini, amidi, substituoitu urea tai tiourea, fosfo-rihappoamidi, tertiäärinen oksonium- tai sulfoniumsuola tai kvaternäärinen ammonium- tai fosfoniumsuola. Edullisia esimerkkejä katalyyteistä, joita voidaan käyttää menetelmässä B, ovat pyridiini, dimetyyliformamidi, tetra-n-butyyli-urea, heksametyyli-fosforihappotriamidi ja bentsyylitrimet-yyliammoniumbromidi.
Katalyyttiä käytetään sopivasti määrissä 0,05-0,5, edullisesti 0,05-0,15 moolia 1 moolia kohden aldehydiä.
3 79332
Reaktio aldehydin ja karbonyylibromidin välillä toteutetaan sopivasti liuottimen läsnäollessa, jona voi olla esimerkiksi aromaattinen hiilivety, kuten tolueeni, tai halo-genoitu hiilivety, kuten dikloorimetaani, hiilitetrakloridi tai klooribentseeni. Reaktio aldehydin ja karbonyylibromidin välillä toteutetaan sopivasti lämpötilassa välillä -40 ja +120°C, edullisesti 0-40°C. Karbonyylibromidia käytetään tavallisesti molaarisessa ylimäärässä aldehydiin verrattuna, sopivan molaarisen ylimäärän ollessa 10-100 %, edullisesti 20-50 %.
Kaavan IV mukaista välituotetta, α-bromi-bromiformiaattia, joka saadaan menetelmän B vaiheessa (a), ei tarvitse erottaa ennen reaktiota alkoholin C2Hs0H kanssa, ja yleensä on edullista ettei näin tehdä. Täten erään edullisen toteuttamismuodon mukaisesti vapautetaan vaiheessa (a) saatu reak-tioseos ylimääräisestä karbonyylibromidista esimerkiksi lämmittämällä alipaineessa tai huuhtomalla typen avulla. Raaka α-bromi-bromiformiaattipitoinen reaktioseos saatetaan sitten reagoimaan alkoholiylimäärän kanssa. Reaktio voidaan sopivasti aikaansaada kuumentamalla seosta palautusjäähdyttäen siksi, kunnes bromivedyn erottuminen päättyy, tai lisäämällä seokseen tertiääristä emästä ja mikäli välttämätöntä, lämmittämällä sitä. Mahdollinen vaiheesta (a) peräisin oleva katalyyttijäännös tai sen kompleksi karbonyylibromidin kanssa ei näytä vaikuttavan häiritsevästi seuraavaan reaktioon ja eräissä tapauksissa näyttää olevan edullinen.
Saatu raaka α-bromikarbonaatti voidaan sopivasti erottaa reaktioseoksesta fraktiokiteytyksen avulla alipaineessa.
Menetelmä B kuvataan esimerkeissä 2 ja 3.
C. Seuraavassa kuvataan kolmas menetelmä, menetelmä C, jolla valmistetaan α-bromi-dietyylikarbonaattia. Menetelmä C ilmenee esimerkistä 4.
4 79332
Menetelmä C koskee α-bromi-dietyylikarbonaatin valmistusta Finkelstein-reaktion muunnelmalla, so. käyttäen alkyyliklo-ridin tai aryylialkyylikloridin (tai tällaisen ryhmän sisältävän yhdisteen) reaktiota alkalimetallibromidin tai alkali-metalli jodidin kanssa niin, että kloorisubstituentti korvataan vastaavasti bromi- tai jodisubstituentilla, tai käyttäen alkyylibromidin tai aryylialkyylibromidin (tai tällaisen ryhmän sisältävän yhdisteen) reaktiota alkalimetallijodidin kanssa niin, että bromisubstituentti korvataan jodisubstituentilla .
Kaikissa mahdollisesti substituoiduissa alkyyliklorideissa tai aryylialkyyliklorideissa ei tapahdu tätä reaktiota, ja erikoisesti on todettu vaikeaksi suorittaa tämä reaktio käyttäen α-klooriestereitä ja α-kloorikarbonaatteja, so. yhdisteitä, joissa klooriatomi on kiinnittynyt hiiliatomiin, joka vuorostaan on kiinnittynyt ryhmän -C(0)-0- jompaan kumpaan päähän. Eräs esimerkki tällaisesta a-kloorikarbo-naatista on α-kloori-dietyylikarbonaatti, joka on tunnettu välituote valmistettaessa 6-aminopenisillaanihapon ja penisilliinien etoksikarbonyylioksietyyliestereitä.
Keksinnön mukaisesti on nyt todettu, että tämä probleema voidaan välttää suorittamalla reaktio menetelmän C mukaisesti .
Menetelmän C mukaan a-bromi-dietyylikarbonaatti valmistetaan saattamalla α-kloori-dietyylikarbonaatti reagoimaan alkalimetallibromidin kanssa, jolloin reaktio suoritetaan kaksi-faasisessa liuotinjärjestelmässä, joka käsittää veden ja veteen sekoittumattoman orgaanisen liuottimen, faasinsiirto-katalyytin läsnäollessa.
Sopivia veteen sekoittumattomia orgaanisia liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi halogenoidut parafiinit, kuten dikloorimetaani, ja aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni. Sopivia faasinsiirtokata-lyyttejä ovat kvaternääriset ammoniumsuolat, esimerkiksi 5 79332 tetra-alkyyliammoniumsuokat, kuten setyylitrimetyyliammo-niuxnbromidi ja tetra-n-butyyliammoniumvetysulfaatti. Alkali-metal libromidi voi olla esimerkiksi natrium-, kalium- tai litiumbromidi, joista litiumbromidi on edullisin.
Täten menetelmässä C saatetaan α-kloori-dietyylikarbonaatti, jolla on kaava
Cl 0
I II
CHa-CH-O-C-O-CaHs V
reagoimaan kaksifaasisessa liuotinjärjestelmässä, joista toinen faasi on vesi ja toinen on veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin, aikaiimetällibromidin kanssa, jolla on kaava
R-Br VI
jossa kaavassa R on alkalimetalli, kuten Na, K ja Li niin, että muodostuu sellainen yhdiste, jolla on kaava
Br 0
I II
CHa-CH-O-C-O-CaHs I
Kuten edellä mainittiin, niin edullisin alkalimetalli R on Li, joten LiBr on edullisin kaavan VI mukainen reagenssi.
Menetelmän C yhteydessä on todettu, että litiumbromidia voidaan käyttää edullisesti tavanomaisessa Finkelstein-reaktiossa (so. käytettäessä yksifaasista orgaanista liuotin jär jestelmää) , esimerkiksi halogenoitaessa os-kloorikar-bonaatti.
Menetelmän C eräässä toteuttamismuodossa valmistetaan siten α-bromi-dietyylikarbonaattia saattamalla a-kloori-dietyyli-karbonaatti reagoimaan litiumbromidin kanssa. Tämä menetelmä kuvataan esimerkissä 5.
6 79832
Sopivia liuottimia tällaisessa menetelmässä ovat alemmat alifaattiset alkoholit, alemmat alifaattiset ketonit, alemmat alifaattiset eetterit ja alemmat alifaattiset muurahais-happoamidit.
Keksintö koske myös uuden yhdisteen, a-bromietyylikarbonaa-tin, käyttöä penisilliini G:n etoksikarbonyylioksietyylies-terin valmistamiseksi. Tällöin penisilliini G tai sen suola saatetaan reagoimaan a-bromi-dietyylikarbonaatin kanssa niin, että muodostuu penisilliini G:n etoksikarbonyyliok-sietyyliesteri.
Kvaternääristä ammoniumyhdistettä voidaan käyttää katalyyttinä esteröimisvaiheessa, jolloin kvaternääristä ammoniumyhdistettä on läsnä määrässä 1-25 %, edullisesti 1-10 %, ekvimolaarisesta määrästä penisilliini Gsstä laskettuna.
Näin ollen ei ole välttämätöntä käyttää kvaternääristä ammoniumyhdistettä stökiometrisessä määrässä penisilliini G:n määrän suhteen, vaan pienempi kuin stökiometrinen määrä on riittävä.
Sopivia penisilliini G:n metallisuoloja, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisesti (joko penisilliini G:n kvater-näärisen ammoniumsuolan esituotteina tai sellaisenaan), ovat alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium-, litium-, magnesium- ja kalsiumsuolat. Muiden kuin penisilliini Gsn sopivia kvaternäärisiä ammoniumsuoloja (joita voidaan käyttää joko penisilliini G:n kvaternääristen ammoniumsuolojen esituotteena tai sellaisenaan) ovat esimerkiksi tetra-alkyyli-ammoniumsuolat, kuten tetra-n-butyyli-ammoniumbromidi ja setyylitrimetyyli-ammoniumbromidi, ja kvaternääriset pyridiniumsuolat, kuten setyylipyridiniumbro-midi.
α-bromi-dietyylikarbonaatin käyttö keksinnön tämän toteuttamismuodon mukaisesti voi tapahtua liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat 7 79332 alifaattiset alkoholit, alemmat alifaattiset ketonit, muurahaishapon alemmat alifaattiset amidit ja dimetyylisulfoksi-di. Vaihtoehtoisesti silloin, kun liuotinta ei käytetä, voidaan käyttää ylimäärin esterinmuodostushalidia, erikoisesti jos tämä on neste reaktiolämpötilassa.
Käytettäessä a-bromi-dietyylikarbonaattia penisilliini G:n etoksikarbonyylioksietyyliesterin valmistuksessa, on katalyytin käyttö valinnainen. Reaktiossa voidaan käyttää suunnilleen ekvimolaarisia määriä penisilliini G:n kvaternääris-tä ammoniumsuolaa ja esterin muodostavaa halidia, eli a-bromi-dietyylikarbonaattia. Edullisesti käytetään 5-100 % ylimäärin esterin muodostavaa halidia kutakin ekvivalenttia kohden karboksyylihapposuolaa ja vielä edullisemmin tämä ylimäärä on 20-60 %.
Erään edullisen toteuttamismuodon mukaisesti on käytettävä kvaternäärinen ammoniumsuola tetra-n-butyyliammoniumbromidi.
a-bromi-dietyylikarbonaatin käyttö penisilliini G:n etoksi-karbonyylioksietyyliesterin valmistuksessa kuvataan esimerkeissä 7, 8 ja 9.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavilla esimerkeillä. Esimerkki 1 α-bromi-dietwlikarbonaatin valmistus asetoni
NaBr + Cl-CH-OCOOCaHs -> Br-CH-OCOOCaHs + NaCl
I I
ch3 ch3
Natriumbromidi (101,9 g) liuotettuna asetoniin (600 ml) saatettiin reagoimaan 2-3 tuntia ympäristön lämpötilassa (20-25°C) a-kloori-dietyylikarbonaatin (152,6 g) kanssa, joka oli liuotettu 100 ml:aan asetonia. Seos väkevöitiin sitten tyhjössä alhaisessa lämpötilassa, maks. 35°C, siksi, kunnes saatiin puolikiinteä massa. Reaktioseos jaettiin sitten H20:n ja etyylieetterin kesken. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin sitten kahdesti 400 ml:11a etyylieetteriä.
8 79332
Yhdistetyt orgaaniset faasit, jotka sisälsivät a-bromi-dietyylikarbonaattia, pestiin: 800 ml:lla H20, 1000 ml:11a l-%:ta natriummetabisulfaatin vesiliuosta, 1000 ml:11a NaCl:n kyllästettyä liuosta.
Orgaaninen faasi kuivattiin Mg-sulfaatin avulla ja väkevöi-tiin sitten tyhjössä alhaisessa lämpötilassa, maks. 35°C, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (60 %) nesteen muodossa, joka oli aluksi väritöntä tai hieman kellertävänruskeaa .
Esimerkki 2
Seos, jossa oli asetaldehydiä (44 g; 1 mooli), hiilitetra-kloridia (300 ml) ja juuri tislattua karbonyylibromidia (235 g; 1,25 moolia), jäähdytettiin lämpötilaan 0°C ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa ulkopuolisesta jäähdyttäen samalla kun pyridiiniä (11,9 g; 0,15 moolia) lisättiin 1 tunnin kuluessa.
Seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja se kuumennettiin sitten lämpötilaan 50°C ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 3 tuntia, jonka ajan kuluessa muodostui sakka.
Haihdutettaessa reaktioseos alipaineessa lämpötilassa 50°C saatiin puolikiinteä, öljymäinen massa, joka liukeni helposti etanoliin (92 g; 2 moolia) lämmitettäessä ja kuumennettaessa palautusjäähdyttäen. Kun oli vielä kuumennettu palautus jäähdyttäen 2 tuntia, poistettiin ylimäräinen etanoli tyhjössä ja jäännöstä hangattin veden (100 ml) ja metyleeni-dikloridin (200 ml) kanssa.
9 79832
Erotettaessa orgaaninen kerros ja fraktiotislattaessa saatiin puhdasta etyyli-a-bromi-etyyli-karbonaattia (130 g; saanto 66 %), jonka kp. oli 90-92°C paineeessa 60 kPa ja joka oli identtistä kaikissa suhteissa autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki 3
Seos, jossa oli asetaldehydiä (44 g; 1 mooli), dikloorime-taania (300 ml) ja heksametyylifosforihappo-tri-amidia (17,9 g; 0,1 moolia), jäähdytettiin lämpötilaan -10°C ja siihen lisättiin vähitelleen juuri tislattua karbonyylibromidia (207 g; 1,1 moolia) 4 tunnin kuluessa, jonka ajan kuluessa lämpötilan annettiin nousta arvoon 10°C.
Seosta kuumennettiin sitten samalla varovasti palautusjäähdyttäen (noin 40°C) 4 tuntia. Yhä palautusjäähdyttäen lisättiin varovasti etanolia (69 g; 1,5 moolia) 1 tunnin kuluessa ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 1 tunti.
Suoritettaessa saadun seoksen fraktiotislaus saatiin puhdasta etyyli-a-bromietyylikarbonaattia (114 g; saanto 58 %).
Muodostuneen etyyli-a-bromietyylikarbonaatin autenttisuus vahvistettiin analyysin ja erillisen synteesin avulla seuraavasti.
Dietyylikarbonaattia (118 g; 1,0 moolia) sekoitettiin ja kuumennettiin lämpötilaan välille 110 ja 120°C ja säteily-tettiin 150 watin volframilankalampulla. Bromia (96 g; 0,6 moolia) lisättiin tipoittain 3-4 tunnin kuluessa sellaisella nopeudella, ettei seos saanut tummempaa kuin vaaleanoranssin värin.
Kun bromin lisääminen oli päättynyt, jäähdytettiin seos ympäristön lämpötilaan ja lisättiin natriumbikarbonaattia (20 g).
Tislattaessa ja fraktioitaessa saatu seos saatiin autenttis ta etyyli-a-bromi-etyylikarbonaattia (84,2 g; saanto 70 %), jonka kp. oli 87-88°C paineessa 5,3 kPa.
10 79332
Esimerkki 4
Seosta, jossa oli litiumbromidia (43 g; 0,5 moolia), etyyli-a-kloorietyylikarbonaattia (15,3 g; 0,1 moolia), vettä (100 ml), dikloorimetaania (100 ml) ja setyylitrimetyyliammonium-bromidia (1,5 g), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Vesipitoinen kerros poistettiin ja korvattiin li-tiumbromidin tuoreella liuoksella (26 g; 0,3 moolia) vedessä (40 ml), joka sisälsi setyylitrimetyyliammoniumbromidia (1 g). Kun oli sekoitettu vielä 24 tuntia, jonka ajan kuluessa lämpötila nousi arvoon 35°C, erotettiin orgaaninen kerros, kuivattiin ja tislattiin tyhjössä, jolloin saatiin toistetun fraktioimisen jälkeen uusi yhdiste, etyyli-a-bromietyylikarbonaatti (15,0 g; saanto 76 %), jonka kp. oli 90-92°C paineessa 4,7 kPa.
Todettu: C 30,7, H 4,8, Br 40,1 %
Laskettu: C 30,5, H 4,6, Br 40,6 % NMR-spektrissä oli seuraavat huiput: 1,2-1,6 (3H, kolmoisjuova) -CHa.CHa 2.0- 2,2 (3H, kaksoisjuova) -CH.CH3 4.1- 4,5 (2H, nelijuova) -CH2.CH3 6,5-6,8 (1H, neli juova) -CH.CHa
Esimerkki 5
Litiumbromidia (17,4 g; 0,2 moolia) liuotettiin dimetyyli-formamidiin (150 ml) ja seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan. Lisättiin etyyli-a-kloorietyylikarbonaattia (30,5 g; 0,2 moolia) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Saostunut litiumkloridi erotettiin suodattamalla ja suodos tislattiin tyhjössä, jolloin huolellisen uudelleen fraktioinnin jälkeen saatiin etyyli-a-bromietyyli-karbonaattia 76 %:n saannolla laskettuna talteenotetusta etyyli-a-kloorietyylikarbonaatista.
11 79332
Esimerkki 6
Edellä mainitun uuden yhdisteen, etyyli-a-bromietyylikar-bonaatin, autenttisuus vahvistettiin erikseen synteesin avulla seuraavasti:
Seosta, jossa oli dietyylikarbonaattia (35 g; 0,3 moolia) hiilitetrakloridissa (50 ml) ja a-atso-isobutyronitriiliä (AIBN) (0,1 g), kuumennettiin varovasti palautus jäähdyttäen, ja dibromidimetyylihydantoiinia (28,6 g; 0,1 moolia) lisättiin pienissä erissä 8 tunnin kuluessa yhdessä AIBN:n lisämäärän kanssa (8 x 0,05 g). Pidettiin huolta siitä, ettei vapaata bromia kerääntynyt reaktioseokseen. Reaktion lopussa seokseen kohdistettiin tyhjöfraktiotislaus puhtaan etyyli-a-bromietyylikarbonaatin (32,3 g; saanto 82 %) saamiseksi, joka oli identtistä kaikissa suhteissa esimerkkien 4 ja 5 mukaisten tuotteiden kanssa.
Esimerkki 7
Bentswlipenisilliini-etoksikarbonwlioksietwliesteri Kaliumbentsyylipenisillanaattia (25,08 g; 66,7 mmoolia), natriumbikarbonaattia (0,50 g; 6,0 mmoolia) ja tetrabutyy-liammoniumbromidia (2,15 g; 6,67 mmoolia) sekoitettiin huolellisesti metyleenikloridissa (41 ml) ja lämmitettiin lämpötilaan 40°C. Kun tämä lämpötila oli saavutettu, lisättiin a-bromi-dietyylikarbonaattia (17,16 g; 86,7 mmoolia) ja lietettä sekoitettiin 4,0 tuntia. Sitten lisättiin vettä (30 ml) ja tämän jälkeen mineraalihappoa noin pH-arvoon 5. Seosta sekoitettiin noin 4 tuntia, jonka ajan kuluessa lisättiin natriumhydroksidia (4 %) tarkoituksella pitää pH-arvossa välillä 2,5-3,0. Sitten lisättiin metyleeniklori-dia (50 ml) ja seoksen annettiin erottua muutamia minuutteja. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (65 ml) ja haihdutettiin sitten alipaineessa. Täten saatu öljymäinen tuote liuotettiin metyleenikloridiin (100 ml) ja haihdutettiin jälleen. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin metyleenikloridiin kokonaistilavuuteen 100 ml.
12 79832
Metyleenikloridiliuoksen HPLC-analyysi osoitti, että bent-syyli-penisilliini-etoksikarbonyylioksietyyliesterin saanto oli 96-97 %.
Esimerkki 8
Bentswlipenisilliini-etoksikarbonwlioksietwliesteri Kaliumbentsyylipenisillanaattia (5,02 g; 13,3 mmoolia) ja kaliumbikarbonaattia (2,99 g; 38,3 mmoolia) dimetyylisulf-oksidissa (13,5 ml) sekoitettiin huolellisesti jääkylvyllä. Sitten lisättiin a-bromi-dietyylikarbonaattia (3,70 g; 18,6 mmoolia) 30-40 minuutin kuluessa neulapumpun avulla. Sekoittamista jatkettiin samalla kun reaktioseosta pidettiin jääkylvyllä. HPLC-analyysi osoitti, että bentsyylipenisilliini-etoksikarbonyylioksietyyliesterin saanto oli noin 70 % 5-10 minuutin kuluessa.
Esimerkki 9
Bentswlipenisilliini-etoksikarbonwlioksietwliesteri Kaliumbentsyylipenisillanaattia (47,03 g; 125 mmoolia), natriumbikarbonaattia (0,94 g; 11 mmoolia) ja tetrabutyy-liammoniumbromidia (2,01 g; 6,25 mmoolia) sekoitettiin huolellisesti asetonissa (77 ml) ja lämmitettiin lämpötilaan 40°C. Kun tämä lämpötila oli saavutettu, lisättiin a-bromi-dietyylikarbonaattia (26,06 g; 131 mmoolia) ja lietettä sekoitettiin 4,5 tuntia. Sitten lisättiin vettä (56 ml) ja tämän jälkeen mineraalihappoa pH-arvoon noin 5. Seosta sekoitettiin noin 3 tuntia, jonka ajan kuluessa lisättiin natriumhydroksidia (4 %) tarkoituksella pitää pH välillä 4,5-4,8. Butyyliasetaattia (100 ml) lisättiin sitten ja seoksen annettiin erottua muutamia minuutteja. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (80 ml) ja haihdutettiin sitten alipaineessa. Jäljelle jäänyt öljymäinen tuote liuotettiin metyleenikloridiin kokonaistilavuuteen 250 ml.
Metyleenikloridiliuoksen HPLC-analyysi osoitti, että bent-syyli-penisilliini-etoksikarbonyylioksietyyliesterin saanto oli 98-99 %.
13 79832
α-bromodietylkarbonat och dess användning som mellanprodukt vid framställning av etoxikarbonyloxietylestern av penicillin G
Föreliggande uppfinning avser den nya föreningen α-bromodietylkarbonat samt dess användning vid framställning av etoxikarbonyloxietylestern av penicillin G.
Etoxikarbonyloxietylestern av penicillin G är utgängsmate-rial vid framställning av bl.a. bacampicillin, en ampicil-linester som är extremt viktig fr£n terapeutisk synpunkt eftersom den absorberas väl vid oral administration och ger mycket högre halter av ampicillin i blodet än ampicillin självt. α-bromodietylkarbonat har formeln
Br 0 I 1
CH3-CH-0-C-0-CaH5 I
α-bromodietylkarbonat användes med fördel som reaktionskom-ponent vid forestring av penicillin G. Användningen av α-bromodietylkarbonat leder till speciellt högt utbyte och hög renhet, även av slutprodukterna säsom bacampicillin.
Föreningen α-bromodietylkarbonat enligt uppfinningen kan framställas pä följande sätt: A. genom reaktion mellan motsvarande a-bromodietylkarbonat och natriumbromid. Denna metod exemplifieras i exempel 1.
B. (a) reaktion mellan en aldehyd med formeln
CHaCHO II
och karbonylbromid
COBra III
14 79832 för framställning av ett α-bromo-bromo-formiat med formeln:
Br
CHa-CH.O.CO.Br IV
(b) reaktion mellan a-bromo-bromoformiatet med formeln IV och en alkohol med formeln C2H5-OH för framställning av önskat α-bromodietylkarbonat med formeln I.
Förfarande B kan säledes sammanfattas med hjälp av reaktiona schemat :
Br +C2H5OH Br
I I
CH3CHO+COBr2 -> CHa-CH.O.CO.Br -> CHa-CH.0.CO.C2H5+HBr α-bromo-bromoformiatet med formeln IV är i sig en ny för-ening.
Reaktionen mellan aldehyden, CH3CHO, och karboxylbromiden utföres lämpligen i närvaro av en katalysator som tili exempel kan vara en tertiär amin (tili exempel en tertiär alifatisk amin, en tertiär blandad alkyl/aryl-amin eller en tertiär aromatisk amin), tertiär fosfin, amid, substi-tuerad karbamid eller tiokarbamid, fosforsyraamid, tertiärt oxonium- eller sulfoniumsalt, eller ett kvaternärt ammonium-eller fosfoniumsalt. Föredragna exempel pä katalysatorer som kan användas vid förfarande B omfattar pyridin, dimetyl-formamid, tetra-n-butylkarbamid, hexametylfosfortriamid och bensyltrimetylammoniumbromid.
Katalysatorn användes lämpligen i en mängd av frän 0,05 tili 0,5, lämpligen frän 0,05 tili 0,15 mol katalysator per mol aldehyd.
Reaktionen mellan aldehyd och karbonylbromid utföres lämpligen i närvaro av ett lösningsmedel som exempelvis kan vara is 79332 ett aroxnatiskt kolväte säsom toluen eller ett halogenerat kolväte säsom diklorometan, koltetraklorid eller kloroben-sen. Reaktionen melian aldehyd och karbonylbromid utföres lampiigen vid en temperatur frän -40 tili 120°C, lämpligen 0-40°C. Karbonylbromiden användes vanligen i ett molärt överskott i förhällande tili aldehyden, lämpligen i ett molärt överskott frän 10 tili 100 %, lämpligen frän 20 tili 50 %.
Det som mellanprodukt erhälinä α-bromo-bromoformiatet med formeln IV som erhälles i steg (a) av förfarandet B behöver ej isoleras före reaktionen med alkholen CaHsOH och det är i själva verket i allmänhet lämpligt att inte göra det. Enligt en föredragen utföringsform befrias säledes reak-tionsblandningen som erhälles vid steg (a) frän överskott av karbonylbromid, till exempel genom upphettning under reducerat tryck eller genom spolning med kväve. Den räa reaktionsblandningen som innehäller a-bromo-bromoformiat bringas därefter att reagera med ett överskott av alkoholen. Reaktionen kan lämpligen ästadkommas genom upphettning av blandningen under äterflöde tills utvecklingen av vätebromid upphör eller genom tillsats av en tertiär bas tili blandningen, och om sä erfordras, uppvärmning därav. Eventuell rest-katalysator frän steg (a) eller ett komplex därav med karbonylbromid synes ej ha nägon störande inverkan pä den efterföljande reaktionen och kan, i vissa fall, vara tili fördel.
Det erhällna räa α-bromokarbonatet kan lämpligen isoleras frän reaktionsblandningen genom fraktionerad destination under reducerat tryck.
Förfarandet B äskädliggöres i exemplen 2 och 3.
C. Ett tredje förfarande C, för framställning av a-bromo-dietylkarbonat beskrives i det följande. Metod C exempli-fieras i exempel 4.
16 79332 Förfarande C avser framställning av a-bromodietylkarbonat enligt en modifiering av Finkelsteins reaktion, det vill säga genom reaktion mellan en alkylklorid eller arylalkyl-klorid (eller en förening som innehäller en sädan grupp) och en aikaiimetällbromid eller alkalimetalljodid för att ersätta klorsubstituenten med en brom- respektive jodsubsti-tuent; eller genom reaktion mellan en alkylbromid eller arylalkylbromid (eller en förening som innehäller en sädan grupp) med en alkalimetalljodid för att ersätta bromsubsti-tuenten med en jodsubstituent.
Inte alla eventuellt substituerade alkylklorider eller arylalkylklorider reagerar och det har speciellt visat sig vara svärt att utföra reaktionen med α-kloroestrar och a-klorokarbonat, det vill säga föreningar väri kloratom är bunden tili en kolatom som i sin tur är bunden tili den ena eller andra änden i gruppen -C(0)-0-. Ett exempel pä ett sädant α-klorokarbonat är α-kloridietylkarbonat, som är en känd mellanprodukt vid framställning av etoxikarbonyl-oxietylestrar av 6-aminopenicillinsyra och av penicilliner.
Det har nu, i enlighet med föreliggande uppfinning, visat sig att detta problem kan övervinnas genom att reaktionen utföres enligt förfarande C.
Enligt förfarande C framställes α-bromodietylkarbonat genom reaktion mellan α-klorodietylkarbonat och en alkalimetall-bromid, varvid reaktionen utföres i ett lösningsmedelssystem med tvä faser omfattande vatten och ett med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel i närvaro av en fasöverfö-ringskatalysator.
Lämpliga med vatten icke blandbara organiska lösningsmedel som kan användas omfattar halogenerade kolväten, tili exempel halogenerade paraffinkolväten säsom diklorometan; och aromatiska kolväten säsom toluen. Lämpliga fasöverföringska-talysatorer omfattar kvaternära ammoniumsalter, tili exempel tetraalkylammoniumsalter säsom cetyltrimetylammoniumbromid 17 79332 och tetra-n-butylammoniumvätesulfat. Alkalimetallbromiden kan till exempel utgöras av natrium-, kalium- eller litium-bromid, varvid litiumbromid föredrages.
Vid förfarandet C bringas säledes ett a-klorodietylkarbonat med formeln:
Cl 0
I II
CH3-CH-0-C-0-C2Hs V
i ett lösningsmedelsystem med tvä faser, varav den ena fasen är vatten och den andra ett med vatten icke blandbart or-ganiskt lösningsmedel, att reagera med en aikaiimetällbromid med formeln
R-Br VI
väri R betecknar en alkalimetall säsom Na, K och Li, för framstälining av en förening med formeln
Br 0 I 1
CH3-CH-0-C-0-C2H5 I
Säsom angivits ovan är den föredragna alkalimetallen R Li varför LiBr är ett föredraget reagens med formeln VI.
I samband med förfarande C har det visat sig att litiumbromid med fördel kan användas vid en konventionell Finkel-stein-reaktion (det vill säga där ett organiskt lösningsme-delssystem med en enda fas användes), exempelvis för att halogenera ett α-klorokarbonat.
I en utföringsform av metod C framställes säledes a-bromo-dietylkarbonat genom reaktion mellan a-klorodietylkarbonat och litiumbromid. Detta förfarande exempelifieras i exempel 5.
ib 79832 Lämpliga lösningsmedel för ett sädant förfarande omfattar lägalifatiska alkoholer, lägalifatiska ketoner, lägalifatis-ka etrar och lägalifatiska amider av myrsyra.
Uppfinningen hänför sig även tili användningen av den nya föreningen α-bromodietylkarbonat för framställning av etoxi-karbonyloxietylestern av penicillin G. Härvid bringas pen-cillin G eller ett sait därav, att reagera med a-bromodi-etylkarbonat tili bildning av etoxikarbnyloxietylestern av penicillin G.
En kvaternär ammoniumförening kan användas sorti katalysator vid förestringssteget, varvid den kvaternära ammoniumför-eningen finns närvarande i en mängd av 1-25 %, lämpligen 1-10 % av den ekvimolära mängden i förhällande tili mängden penicillin G.
Det är säledes ej nödvändigt att använda den kvaternära ammoniumföreningen i stökiometrisk mängd i förhällande tili mängden penicillin G utan en mindre mängd än den stö-kiometriska är tillräcklig.
Lämpliga metallsalter av penicillin G som kan användas enligt föreliggande aspekt av uppfinningen (antingen som utgängsföreningar för det kvaternära ammoniumsaltet av penicillin G eller i sig) är alkalimetallsalter eller alka-liska jordartsmetallsalter säsom natrium-, kalium-, litium-, magnesium- och kalciumsalter. Lämpliga kvaternära ammo-niumsalter av andra syror än penicillin G (för användning antingen som utgängsföreningar för kvaternära ammoniumsalter av penicillin G eller i sig) omfattar tili exempel tetraal-kylammoniumsalter säsom tetra-n-butylammoniumbromid och cetyltrimetylammoniumbromid och kvaternära pyridiniumsalter säsom cetylpyridiniumbromid.
is 79332
Användningen av α-bromodietylkarbonat enligt denna aspekt av uppfinningen kan ske i närvaro eller fränvaro av ett lös-ningsmedel. Lämpliga lösningsmedel omfattar lägalifatiska alkoholer, lägalifatiska ketoner, lägalifatiska amider av myrsyra och dimetylsulfoxid. Alternativt kan, dä inget lösningsmedel användes, ett överskott av den esterbildande haliden användas, speciellt om denna är en vätska vid reak-tionstemperaturen.
Vid användning av α-bromodietylkarbonat vid framstälining av etoxikarbonyloxietylestern av penicillin G är användningen av katalysator valfri. Ungefär ekvimolära mängder av det kvaternära ammoniumsaltet av penicillin G och den esterbildande haliden, dvs. α-bromodietylkarbonatet, kan användas vid reaktionen. Lämpligen användes ett överskott av mellan 5 och 100 % av den esterbildande haliden för varje ekviva-lent av saltet av karboxylsyran som användes och företrädes-vis användes ett överskott av mellan 20 och 60 % av den esterbildande haliden.
Enligt en föredragen utföringsform är det använda kvaternära ammoniumsaltet tetra-n-butylammoniumbromid.
Användning av α-bromodietylkarbonat vid framställning av etoxikarbonyloxietylestern av penicillin G exemplifieras i exemplen 7, 8 och 9.
Uppfinningen äskädliggöres närmare med följande exempel. Exemoel 1
Framställning av a-bromodietvlkarbonat aceton
NaBr + Cl-CH-OCOOCaHs -> Br-CH-OCOOCaH5 + NaCl
I I
ch3 ch3 20 79332 102,9 g natriumbromid lost i 600 ml aceton bringades att reagera i 2-3 timmar vid rumstemperatur (20-25°C) med 152,6 g α-klorodietylkarbonat löst i 100 ml aceton. Bland-ningen koncentrerades därefter under vakuum vid läg tempera-tur, max. 35°C, tills en halvfast massa erhällits. Reak-tionsblandningen fälldes därefter med HaO/etyleter. Vatten-fasen separerades och extraherades därefter tvä gänger med 400 ml etyleter.
De sammanslagna organiska faserna som innehäller a-bromo-dietylkarbonat tvättades med 800 ml H30 1 000 ml 1 %-ig vattenlösning av natriummetabisulfat 1 000 ml mättad lösning av NaCl
Den organiska fasen torkades över Mg-sulfat och koncentrerades därefter under vakuum vid l&g temperatur, max. 35°C, varvid titelprodukten erhölls (60 %) i form av en vätska som frän början var färglös eller svagt gulbrun.
Exempel 2
En blandning av 44 g acetaldehyd (1 mol), 300 ml koltetra-klorid och 235 g nydestillerad karbonylbromid (1,25 mol) kyldes tili 0°C och hölls vid denna temperatur genom yttre kylning under tillsats under en tid av 1 timme av 11,9 g pyridin (0,15 mol).
Blandningen fick anta rumstemperatur och upphettades därefter tili 50°C och hölls vid denna temperatur under en tid av 3 timmar varunder en fällning bildades.
Indunstning av reaktionsblandningen under reducerat tryck vid 50°C gav en halvfast och oljig massa som lätt löstes i 92 g etanol (2 mol) vid värmning och upphettning under äterflöde. Efter upphettning under äterflöde i ytterligare 2 timmar avlägsnades överskott av etanol i vakuum och äter 2i 79832 stoden triturerades med 100 ml vatten och 200 ml metylenklo- rid.
Separering av det organiska skiktet och fraktionerad destil-lation gav 130 g rent etyl-a-bromoetylkarbonat (utbyte 66 %) med en kokpunkt av 90-92°C vid ett tryck av 6,0 kPa och i alla avseenden identiskt med ett autentiskt prov.
Exempel 3
En blandning av 44 g acetaldehyd (1 mol), 300 ml diklorme-tan och 17,9 g hexametylfosfortriamid (0,1 mol) kyldes till -10°C och försattes gradvis med 207 g nydestillerad kar-bonylbromid (1,1 mol) under en tid av 4 timmar varunder temperaturen fick stiga till 10°C.
Blandningen upphettades därefter under svagt äterflode (cirka 40°C) i 4 timmar. Fortfarande under äterflöde till-sattes försiktigt 69 g etanol (1,5 mol) under en tid av 1 timme och äterflödet fortsatte i ytterligare 1 timme.
Fraktionerad destination av den erhällna blandningen gav direkt rent etyl-a-bromoetylkarbonat i en mängd av 114 g (utbyte 58 %).
Att det bildade etyl-a-bromoetylkarbonatet var autentiskt bekräftades genom analys och oberoende syntes enligt följan-de.
118 g dietylkarbonat (1,0 mol) omrördes och upphettades till mellan 110°C och 120°C och belystes med hjälp av en volframlampa pä 150 W. 96 g brom (0,6 mol) tillsattes dropp-vis under tid av 3-4 timmar och med en sädan hastighet att blandningen ej antog en djupare färg än blekt orange.
DÄ tillsatsen av brom avslutades kyldes blandningen till rumstemperatur och försattes med 20 g natriumbikarbonat.
22 79832
Destination och fraktionering av den erhällna blandningen gav 84,2 g autentiskt etyl-a-bromoetylkarbonat med en kok-punkt av 87-88°C vid ett tryck av 5,3 kPa.
Exempel 4
En blandning av 43 g litiumbromid (0,5 mol), 15,3 g a-kloro-etylkarbonat (0,1 mol), 100 ml vatten, 100 ml diklorometan och 1,5 g cetyltrimetylammoniumbromid omrördes vid rumstem-peratur i 24 timmar. Vattenskiktet avlägsnades och ersattes med en nygjord lösning av 26 g litiumbromid (0,3 mol) i 40 ml vatten som innehäller 1 g cetyltrimetylammoniumbromid. Efter omröring i ytterligare 24 timmar varunder temperaturen steg till 35°C separerades det organiska skiktet, torkades och vakuumdestillerades för att efter upprepad fraktionering ge den nya föreningen, etyl-a-bromoetylkarbonat i en mängd av 15,0 g (utbyte 75 %) med en kokpunkt av 90-92°C vid ett tryck av 4,7 kPa.
Funnet: C 30,7, H 4,8, Br 40,1 %
Beräknat: C 30,5, H 4,6, Br 40,6 % NMR-spektrum visade följande toppar: 1,2-1,6 (3H, triplett) -CH2.CH3 2.0- 2,2 (3H, dubblett) -CH.CH3 4.1- 4,5 (2H, kvartett) -CH2.CH3 6,5-6,8 (1H, kvartett) -CH.CH3
Exempel 5 17,4 g litiumbromid (0,2 mol) löstes i 150 ml dimetylform-amid och blandningen kyldes till rumstemperatur. 30,5 g etyl-a-kloroetylkarbonat (0,2 mol) tillsattes och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Den utfällda litiumkloriden avfiltrerades och filtratet vakuumdistillera-des sä att efter noggrann refraktionering etyl-a-bromoetyl-karbonat erhölls i ett utbyte av 76 % baserat pä ätervunnet etyl-a-kloroetylkarbonat.
23 79832
Exempel 6
Att ovanstMende nya förening etyl-a-bromoetylkarbonat Mr autentisk bekräftades genom en oberoende syntes enligt följande:
En blandning av 35 g dietylkarbonat (0,3 mol) i 50 ml kol-tetraklorid och 0,1 g α-azoisobutyronitril (AIBN) upphetta-des till ett svagt Mterflöde och 28,6 g dibromodimetylhydan-toin (0,1 mol) tillsattes i smM portioner under en tid av 8 timmar tillsammans med ytterligare tillsatser av AIBN (8 x 0,05 g): härvid tillses att fritt brom ej ansamlas i reaktionsblandningen. Vid slutet av reaktionen utsattes blandningen för en fraktionerad distillation i vakuum varvid erhölls 32,3 g rent etyl-a-bromoetylkarbonat (utbyte 82 %) som i alia avseenden Mr identiskt med produkten enligt exemplen 4 och 5.
Exempel 7
Bensvlpenicillin-etoxikarbonvloxietvlester 25,08 g kaliumbensylpenicillinat (66,7 mmol), 0,50 g nat-riumbikarbonat (6,0 mmol) och 2,15 g tetrabutylammoniumbro-mid (6,67 mmol) omrördes noggrant i 41 ml metylenklorid och värmdes till 40°C. DM denna temperatur uppnMtts tillsattes 17,16 g α-bromodietylkarbonat (86,7 mmol) och upp-slamningen omrördes i 4,0 timmar. 30 ml vatten tillsattes, följt av en mineralsyra till ett pH av cirka 5. Blandningen omrördes i cirka 4 timmar varunder 4 % natriumhydroxid tillsattes för att bibehMlla pH-vMrdet mellan 2,5 och 3,0 50 ml metylenklorid tillsattes dMrefter och blandningen fick separera under nMgra fM minuter. Den organiska fasen tvMttades med 65 ml vatten och indunstades dMrefter under reducerat tryck. Den sä erhMllna oljiga produkten löstes i 100 ml metylenklorid och indunstades Mnyo. Den MterstMende oljan löstes i metylenklorid till en total volym av 100 ml.
HPLC-analys av metylenkloridlösningen visade ett utbyte av bensylpenicillin-etoxikarbonyloxietylestern pM 96-97 %.
24 79832
Exempel 8
Bensvlpenicillin-etoxikarbonvloxietvlester 5,02 g kalium-bensylpenicillinat (13,3 mmol) och 2,99 g kaliumbikarbonat (38,3 mmol) i 13,5 ml dimetylsulfoxid omrördes noggrant i ett isbad. 3,70 g a-bromodietylkarbonat (18,6 mmol) tillsattes under en tid av 30-40 minuter med hjälp av en injektionspump. Omrörningen fortsattes under det att reaktionsblandningen hölls i isbadet. HPLC-analys visade att ett utbyte av cirka 70 % av bensylpenicillin-etoxikarbonyloxietylestern erhölls inom 5-10 minuter.
Exempel 9
Bensvlpenicillin-etoxikarbonvloxietvlester 47,03 g kalium-bensylpenicillinat (125 mmol), 0,94 g nat-riumbikarbonat (11 mol) och 2,01 g tetra-butylammoniumbromid (6,25 mmol) omrördes noggrant i 77 ml aceton och värmdes till 40°C. D& denna temperatur uppnätts tillsattes 26,06 g a-bromodietylkarbonat (131 mmol) och uppslamningen omrördes i 4,5 timmar. 56 ml vatten tillsattes, följt av en mineral-syra till ett pH av cirka 5. Blandningen omrördes i cirka 3 timmar varunder 4 % natriumhydroxid tillsattes sä att pH-värdet hölls mellan 4,5 och 4,8. 100 ml butylacetat tillsattes därefter och blandningen fick separera under nägra minuter. Den organiska fasen tvättades med 80 ml vatten och indunstades därefter under reducerat tryck. Den äterstäende oljiga produkten löstes i metylenklorid till en total volym av 250 ml. HPLC-analys av metylenkloridlös-ningen visade ett utbyte av bensylpenicillin-etoxikarbonyl-oxietylestern av 98-99 %.
Claims (2)
1. Förening med formeln 0 II Br-CH-O-C-O-C2H5 CH3
1. Yhdiste, jolla on kaava 0 Br-CH-O-C-O-C 2H3 CH3
2. Alfa-bromi-dietyylikarbonaatin käyttö penisilliini G:n etoksikarbonyylioksietyyliesterin valmistuksessa.
2. Användning av α-bromodietylkarbonat vid framställning av etoxikarbonyloxietylestern av penicillin G.
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2214182 | 1982-06-29 | ||
| IT22141/82A IT1190897B (it) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| GB8226751 | 1982-09-20 | ||
| GB8228622 | 1982-10-06 | ||
| GB8232629 | 1982-11-16 | ||
| GB8232629 | 1983-01-07 | ||
| GB8228622 | 1983-01-07 | ||
| GB8300331 | 1983-01-07 | ||
| GB8226751 | 1983-01-07 | ||
| GB838300331A GB8300331D0 (en) | 1983-01-07 | 1983-01-07 | Preparation of bromo carbonates |
| FI832363A FI79115C (fi) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Foerfarande foer framstaellning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(d-(-)- -amino- -fenylacetamido) penicillansyra. |
| FI832363 | 1983-06-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873710A0 FI873710A0 (fi) | 1987-08-26 |
| FI873710L FI873710L (fi) | 1987-08-26 |
| FI79832B FI79832B (fi) | 1989-11-30 |
| FI79832C true FI79832C (fi) | 1990-03-12 |
Family
ID=27545946
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873710A FI79832C (fi) | 1982-06-29 | 1987-08-26 | A-bromdietylkarbonat och dess anvaendning vid framstaellning av etoxikarbonyloxietylestern av penicillin g. |
| FI885863A FI86182C (fi) | 1982-06-29 | 1988-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(d-(-)- -amino- -fenylacetamido) penicillansyra. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885863A FI86182C (fi) | 1982-06-29 | 1988-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(d-(-)- -amino- -fenylacetamido) penicillansyra. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI79832C (fi) |
-
1987
- 1987-08-26 FI FI873710A patent/FI79832C/fi not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-19 FI FI885863A patent/FI86182C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI79832B (fi) | 1989-11-30 |
| FI873710A0 (fi) | 1987-08-26 |
| FI86182B (fi) | 1992-04-15 |
| FI86182C (fi) | 1992-07-27 |
| FI885863A0 (fi) | 1988-12-19 |
| FI885863L (fi) | 1988-12-19 |
| FI873710L (fi) | 1987-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0452143B1 (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives | |
| KR20090066910A (ko) | Ｌ-3-ｏ-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법 | |
| CN112062712A (zh) | 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法 | |
| FI79832C (fi) | A-bromdietylkarbonat och dess anvaendning vid framstaellning av etoxikarbonyloxietylestern av penicillin g. | |
| US4851588A (en) | Novel process for the preparation of bronopol | |
| JP4833419B2 (ja) | 環式酸の製造 | |
| CN109942397B (zh) | 一种王浆酸的制备方法 | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| WO2013062294A2 (ko) | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
| CA1283120C (en) | Intermediates and improvements in the preparation of antibiotics | |
| WO1988000190A1 (en) | Optically active derivatives of glycidol | |
| JP2002536426A (ja) | 対称及び非対称の炭酸エステルの製造方法 | |
| KR900003532B1 (ko) | 알킬 2-카보알콕시-3,4-디알콕시벤젠카바메이트의 제조방법 | |
| SE454879B (sv) | Alfa-bromodietylkarbonat samt dess anvendning som mellanprodukt vid framstellning av penicillin g | |
| EP3950659B1 (en) | Method for preparing 2-arylmalonic acid derivative, intermediate, and application thereof | |
| US6274732B1 (en) | Process for the preparation of 1-[(cyclopent-3-en-1-yl)-methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidinedione | |
| JP2680683B2 (ja) | ソラネシルアミン誘導体の製造方法 | |
| CA1339620C (en) | The preparation of an ester of penicilling. | |
| KR830002203B1 (ko) | 이소프로필 4, 10-디하이드로-10-옥소티에노[3, 2-c][1] 벤즈옥세핀-8-아세테이트의 제조방법 | |
| JPH05301879A (ja) | 新規ウィッティヒ塩 | |
| JP2685896B2 (ja) | シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体およびその製法 | |
| JPH05286975A (ja) | １−アザビシクロ［３．３．０オクタン誘導体の製法 | |
| KR890002163B1 (ko) | 1-p-카르바모일메틸페녹시-3-이소프로필아미노-2-프로판올의 제조방법 | |
| KR0150292B1 (ko) | 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 신규한 제조방법 | |
| CN117843564A (zh) | 一种联吡啶二羧酸类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: ASTRA LAEKEMEDEL AKTIEBOLAG |