JPH05286975A - １−アザビシクロ［３．３．０オクタン誘導体の製法 - Google Patents
１−アザビシクロ［３．３．０オクタン誘導体の製法Info
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- JPH05286975A JPH05286975A JP11671992A JP11671992A JPH05286975A JP H05286975 A JPH05286975 A JP H05286975A JP 11671992 A JP11671992 A JP 11671992A JP 11671992 A JP11671992 A JP 11671992A JP H05286975 A JPH05286975 A JP H05286975A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、各種医薬品等の中間原料として有
用である1ーアザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体(I)およ
び(II)の製造において、反応操作が容易であり、爆発な
どの危険性がなく、かつ高価な試薬を必要としない経済
的に非常に有利な工業的製法を提供することにある。 【構成】 アンモニウム塩の存在下に、1,7ージ置換ー4ー
ヘプタノンとアンモニアとを水ーnーヘキサン中0〜5℃で
攪拌することにより化合物(I)を製造する。さらに、化
合物(I)をシアノ酢酸ナトリウムと1,4ージオキサン中で
加熱することにより、化合物(II)を製造する。 【化１】
用である1ーアザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体(I)およ
び(II)の製造において、反応操作が容易であり、爆発な
どの危険性がなく、かつ高価な試薬を必要としない経済
的に非常に有利な工業的製法を提供することにある。 【構成】 アンモニウム塩の存在下に、1,7ージ置換ー4ー
ヘプタノンとアンモニアとを水ーnーヘキサン中0〜5℃で
攪拌することにより化合物(I)を製造する。さらに、化
合物(I)をシアノ酢酸ナトリウムと1,4ージオキサン中で
加熱することにより、化合物(II)を製造する。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は 、1-アザビシクロ[3.3.
0]オクタン誘導体の製法に係るもであり、特に5-シアノ
メチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタンの製法並びにそ
の合成中間体である1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-
1(5)-エン塩の製法に係るものである。 この一般式(I-
B)で示される5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オ
クタンとその合成中間体である一般式(I-A)で示される1
-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン塩は、自体
公知の化合物であり、アルカロイドの基本骨格を有して
いるために各種の医薬品、農薬などの中間原料として有
用な物質である。なお、上記の両化合物は、本発明者ら
が先に発明した新規な2-オキソピロリジン化合物及びそ
の塩(特開昭61-254587号)、有機白金錯体(特開昭61-229
893号)並びにセファロスポリン誘導体及びその塩(特開
昭62-16487号)の合成原料としても用いることができ
る。
0]オクタン誘導体の製法に係るもであり、特に5-シアノ
メチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタンの製法並びにそ
の合成中間体である1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-
1(5)-エン塩の製法に係るものである。 この一般式(I-
B)で示される5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オ
クタンとその合成中間体である一般式(I-A)で示される1
-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン塩は、自体
公知の化合物であり、アルカロイドの基本骨格を有して
いるために各種の医薬品、農薬などの中間原料として有
用な物質である。なお、上記の両化合物は、本発明者ら
が先に発明した新規な2-オキソピロリジン化合物及びそ
の塩(特開昭61-254587号)、有機白金錯体(特開昭61-229
893号)並びにセファロスポリン誘導体及びその塩(特開
昭62-16487号)の合成原料としても用いることができ
る。
【０００２】
【従来の技術】5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタン及び1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-
エン塩の合成法として従来から知られている方法は、γ
-ブチロラクトンとシアン酸カリウムとを反応させて γ
-(N-2-ピロリジノニル)酪酸となし、これをソーダライ
ムの存在下に加熱して 1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-4
-エンとなした後に、過塩素酸と反応させることによ
り、1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン パー
クロレートに変換し、次いで、水酸化カリウムと反応さ
せて再び1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-4-エンに戻した
後、シアノ酢酸と反応させることにより合成される[宮
野等 "Synthesis" 第 701 頁 (1978)]。なお、上記のγ
-(N-2-ピロリジノニル)酪酸の合成法としては、2-ピロ
リドンにナトリウムを作用させた後に γ-ブチロラクト
ンを反応させる方法も提案されている [宮野等 "J. Het
erocyclic Chem.," 第 19 巻 第 1465 頁 (1982)]。
オクタン及び1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-
エン塩の合成法として従来から知られている方法は、γ
-ブチロラクトンとシアン酸カリウムとを反応させて γ
-(N-2-ピロリジノニル)酪酸となし、これをソーダライ
ムの存在下に加熱して 1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-4
-エンとなした後に、過塩素酸と反応させることによ
り、1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン パー
クロレートに変換し、次いで、水酸化カリウムと反応さ
せて再び1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-4-エンに戻した
後、シアノ酢酸と反応させることにより合成される[宮
野等 "Synthesis" 第 701 頁 (1978)]。なお、上記のγ
-(N-2-ピロリジノニル)酪酸の合成法としては、2-ピロ
リドンにナトリウムを作用させた後に γ-ブチロラクト
ンを反応させる方法も提案されている [宮野等 "J. Het
erocyclic Chem.," 第 19 巻 第 1465 頁 (1982)]。
【０００３】上記の従来法(以下従来法１という)を反応
式で示せば、下記の通りである。
式で示せば、下記の通りである。
【化５】
【０００４】さらに1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-
1(5)-エン塩の別の合成法として、ジシクロプロピルケ
トンに四塩化チタン存在下にアンモニアを反応させ、次
いで塩化水素と反応させてジシクロプロピルメタンイミ
ン塩酸塩に変換し、アンモニウム塩存在下に加熱するこ
とによって合成する方法がある(特願平2-275216号)。
1(5)-エン塩の別の合成法として、ジシクロプロピルケ
トンに四塩化チタン存在下にアンモニアを反応させ、次
いで塩化水素と反応させてジシクロプロピルメタンイミ
ン塩酸塩に変換し、アンモニウム塩存在下に加熱するこ
とによって合成する方法がある(特願平2-275216号)。
【０００５】上記の従来法(以下従来法２という)を反応
式で示せば、下記の通りである。
式で示せば、下記の通りである。
【化６】
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記の従来法１におけ
る反応工程の第１工程であって、γ-ブチロラクトンと
シアン酸カリウムとを作用させて γ-(N-2-ピロリジノ
ニル)酪酸を合成する工程は、所要反応温度が高い点
(約 200℃) 及び収率が低い点(約 40%)に問題を有して
いる。一方、別法として開発された方法、即ち、2ーピロ
リドンにナトリウムを反応させた後に γーブチロラクト
ンを添加して合成する方法も、爆発等の異常反応が生じ
る可能性がある点に問題がある。
る反応工程の第１工程であって、γ-ブチロラクトンと
シアン酸カリウムとを作用させて γ-(N-2-ピロリジノ
ニル)酪酸を合成する工程は、所要反応温度が高い点
(約 200℃) 及び収率が低い点(約 40%)に問題を有して
いる。一方、別法として開発された方法、即ち、2ーピロ
リドンにナトリウムを反応させた後に γーブチロラクト
ンを添加して合成する方法も、爆発等の異常反応が生じ
る可能性がある点に問題がある。
【０００７】そして第２工程であって、γ-(N-2ーピロリ
ジノニル)酪酸をソーダライムの存在下に加熱して、1-
アザビシクロ[3.3.0]オクタ-4-エンを合成する工程も、
所要反応温度が高い点(250 - 300℃)及び生成する化合
物自体が不安定な化合物である点に問題を有している。
ジノニル)酪酸をソーダライムの存在下に加熱して、1-
アザビシクロ[3.3.0]オクタ-4-エンを合成する工程も、
所要反応温度が高い点(250 - 300℃)及び生成する化合
物自体が不安定な化合物である点に問題を有している。
【０００８】更に、最終工程であって、1-アゾニアビシ
クロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エンパークロレートを水酸化
カリウムと反応させて1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-4-
エンに変換し、次いでシアノ酢酸と反応させることによ
り5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタンを合
成する工程も、非常に不安定な1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタ-4-エンを経由するために問題がある。
クロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エンパークロレートを水酸化
カリウムと反応させて1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-4-
エンに変換し、次いでシアノ酢酸と反応させることによ
り5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタンを合
成する工程も、非常に不安定な1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタ-4-エンを経由するために問題がある。
【０００９】つぎに、上記の従来法２による反応工程に
おける第２工程であって、ジシクロプロピルメタンイミ
ン塩酸塩を、アンモニウム塩存在下に加熱することによ
って1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン塩を
合成する工程は、反応系内の水分量に比例して収率が低
下する問題を有している。そのために、充分に乾燥した
非プロトン性極性溶媒を使用することが必須であるとい
う工業的製造上の問題がある。
おける第２工程であって、ジシクロプロピルメタンイミ
ン塩酸塩を、アンモニウム塩存在下に加熱することによ
って1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン塩を
合成する工程は、反応系内の水分量に比例して収率が低
下する問題を有している。そのために、充分に乾燥した
非プロトン性極性溶媒を使用することが必須であるとい
う工業的製造上の問題がある。
【００１０】従って、本発明の第１の目的は、反応操作
が容易であって爆発などの危険性がなく、しかも高価な
試薬を必要とせず、従って工業的規模での生産に好適な
1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン塩の新た
な合成法を提供することにある。そして本発明の第２の
目的は、この化合物を5-シアノメチル-1-アザビシクロ
[3.3.0]オクタンに導く経済的に有利な方法を提供する
ことである。
が容易であって爆発などの危険性がなく、しかも高価な
試薬を必要とせず、従って工業的規模での生産に好適な
1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン塩の新た
な合成法を提供することにある。そして本発明の第２の
目的は、この化合物を5-シアノメチル-1-アザビシクロ
[3.3.0]オクタンに導く経済的に有利な方法を提供する
ことである。
【００１１】
【課題を解決し、目的を達成する手段及び作用】本発明
によれば、上記の第 1 の目的は、一般式(II)
によれば、上記の第 1 の目的は、一般式(II)
【化７】 [式中Yは、ハロゲン又は基R1-SO3を意味し、R1は炭化水
素基を意味する]にて示される1,7-ジ置換-4-ヘプタノン
とアンモニアとを、一般式NH4 +Xー [式中Xは、ハロゲン、ClO4、BF4、又は基R2-SO3を意味
し、R2は炭化水素基を意味する]にて示されるアンモニ
ウム塩存在下に反応させること(但し、上記のXとYが同
一の基を意味するときは、一般式NH4 +Xーのアンモニウム
塩は存在しなくてよい)によって達成され、また第２の
目的は、上記のようにして得られる一般式(IーA)
素基を意味する]にて示される1,7-ジ置換-4-ヘプタノン
とアンモニアとを、一般式NH4 +Xー [式中Xは、ハロゲン、ClO4、BF4、又は基R2-SO3を意味
し、R2は炭化水素基を意味する]にて示されるアンモニ
ウム塩存在下に反応させること(但し、上記のXとYが同
一の基を意味するときは、一般式NH4 +Xーのアンモニウム
塩は存在しなくてよい)によって達成され、また第２の
目的は、上記のようにして得られる一般式(IーA)
【化８】 [式中Xは、ハロゲン、ClO4、BF4、又は基R2-SO3を意味
し、R2は炭化水素基を意味する]にて示される1-アゾニ
アビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン塩をシアノ酢酸塩
と反応させることによって、一般式(IーB)
し、R2は炭化水素基を意味する]にて示される1-アゾニ
アビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン塩をシアノ酢酸塩
と反応させることによって、一般式(IーB)
【化９】 にて示される5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オ
クタンの製法により達成されると共に、従来技術におけ
る既述の課題が解決される。
クタンの製法により達成されると共に、従来技術におけ
る既述の課題が解決される。
【００１２】一般式(II)にて示される化合物において、
ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子および沃素原子
を挙げることができる。R1の炭化水素基とは、アルキル
基及びアリール基であることができ、直鎖状アルキル基
としては炭素数 1 - 10 のもの、例えばメチル、エチ
ル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、
n-デシル基等を例示することができ、枝鎖状アルキル基
としては i-プロピル、i-ブチル、sec-ブチル、tert-ブ
チル、i-ペンチル基等を挙げることができ、環状アルキ
ル基としては、炭素数 3 以上のもの、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシ
ル基等を挙げることができる。また、アリール基として
は、フェニル、トリルおよびメシル基等を例示すること
ができる。
ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子および沃素原子
を挙げることができる。R1の炭化水素基とは、アルキル
基及びアリール基であることができ、直鎖状アルキル基
としては炭素数 1 - 10 のもの、例えばメチル、エチ
ル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、
n-デシル基等を例示することができ、枝鎖状アルキル基
としては i-プロピル、i-ブチル、sec-ブチル、tert-ブ
チル、i-ペンチル基等を挙げることができ、環状アルキ
ル基としては、炭素数 3 以上のもの、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシ
ル基等を挙げることができる。また、アリール基として
は、フェニル、トリルおよびメシル基等を例示すること
ができる。
【００１３】一般式 (I-A) にて示される化合物の合成
において、一般式 (II) の化合物1当量に対して、一般
式 NH4 +Xー の化合物1〜10当量とアンモニア10〜250当量
を添加し、溶媒の存在下に又は無溶媒下で0〜30℃の温
度条件下に攪拌することにより5〜80時間で終了する。
得られた反応混合物を有機溶媒で抽出し、水層を減圧濃
縮して、得られた残渣を適当な溶媒にて再結晶精製する
ことにより、所望の一般式(I-A)にて示される1-アゾニ
アビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エンを得ることができ
る。
において、一般式 (II) の化合物1当量に対して、一般
式 NH4 +Xー の化合物1〜10当量とアンモニア10〜250当量
を添加し、溶媒の存在下に又は無溶媒下で0〜30℃の温
度条件下に攪拌することにより5〜80時間で終了する。
得られた反応混合物を有機溶媒で抽出し、水層を減圧濃
縮して、得られた残渣を適当な溶媒にて再結晶精製する
ことにより、所望の一般式(I-A)にて示される1-アゾニ
アビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エンを得ることができ
る。
【００１４】上記の反応操作において、溶媒としては、
水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロ
パノール等のアルコール類、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルム等の塩素系溶媒およびn-ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン等の炭化水素系溶媒を用いることができ
る。また、抽出溶媒としては、塩化メチレン、クロロホ
ルム、エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ベンゼン、
トルエン等の有機溶媒を用いることができる。
水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロ
パノール等のアルコール類、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルム等の塩素系溶媒およびn-ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン等の炭化水素系溶媒を用いることができ
る。また、抽出溶媒としては、塩化メチレン、クロロホ
ルム、エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ベンゼン、
トルエン等の有機溶媒を用いることができる。
【００１５】一般式 (I-B) にて示される化合物の合成
において、一般式 (I-A) の化合物１当量に対して、シ
アノ酢酸1〜2当量を添加し、溶媒の存在下に20〜100℃
の温度条件下に攪拌することにより1〜3時間で終了す
る。得られた反応混合物にアルカリ溶液を加えて塩基性
とし、有機溶媒により抽出し、溶媒を留去させた後、得
られた残渣を減圧蒸留することにより、所望の一般式(I
-B)にて示される5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.
0]オクタンを得ることができる。
において、一般式 (I-A) の化合物１当量に対して、シ
アノ酢酸1〜2当量を添加し、溶媒の存在下に20〜100℃
の温度条件下に攪拌することにより1〜3時間で終了す
る。得られた反応混合物にアルカリ溶液を加えて塩基性
とし、有機溶媒により抽出し、溶媒を留去させた後、得
られた残渣を減圧蒸留することにより、所望の一般式(I
-B)にて示される5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.
0]オクタンを得ることができる。
【００１６】上記の反応操作において、溶媒としては、
エーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエ
ーテル類を用いることができ、シアノ酢酸塩としては、
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等を用いること
ができる。また、抽出溶媒としては、塩化メチレン、ク
ロロホルム、エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ベン
ゼン、トルエン等の有機溶媒を用いることができる。
エーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエ
ーテル類を用いることができ、シアノ酢酸塩としては、
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等を用いること
ができる。また、抽出溶媒としては、塩化メチレン、ク
ロロホルム、エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ベン
ゼン、トルエン等の有機溶媒を用いることができる。
【００１７】なお、原料化合物に関して言及すれば、上
記の一般式(II)で示される1,7-ジ置換-4-ヘプタノン
は、H.Hart等の方法[J. Am. Chm. Soc., 78巻, 第112頁
(1956年)]に従って、γ-ブチロラクトンから容易に合
成することができる。
記の一般式(II)で示される1,7-ジ置換-4-ヘプタノン
は、H.Hart等の方法[J. Am. Chm. Soc., 78巻, 第112頁
(1956年)]に従って、γ-ブチロラクトンから容易に合
成することができる。
【００１８】
【実施例】次に、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。 製造例１1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン テトラ
フルオロボレート
する。 製造例１1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン テトラ
フルオロボレート
【００１９】アンモニア1600g(94mol)を0〜5℃に冷却し
た蒸留水2000mlに溶解し、これに四フッ化ほう酸アンモ
ニウム172g(1.64mol)および1,7-ジクロロ-4-ヘプタノン
200g(1.09mol)のnーヘキサン(200ml)溶液を加えて、0〜5
℃にて72時間攪拌した。反応混合物にnーヘキサン800ml
を加えて抽出し、水層を減圧下に濃縮した。得られた残
渣に塩化メチレン650ｍｌを加え、不溶物を濾別し、濾
液を減圧下に濃縮した。得られた粗結晶をイソプロパノ
ール600mlから再結晶して、無色の表題化合物を132g(収
率61.4%)を得た。
た蒸留水2000mlに溶解し、これに四フッ化ほう酸アンモ
ニウム172g(1.64mol)および1,7-ジクロロ-4-ヘプタノン
200g(1.09mol)のnーヘキサン(200ml)溶液を加えて、0〜5
℃にて72時間攪拌した。反応混合物にnーヘキサン800ml
を加えて抽出し、水層を減圧下に濃縮した。得られた残
渣に塩化メチレン650ｍｌを加え、不溶物を濾別し、濾
液を減圧下に濃縮した。得られた粗結晶をイソプロパノ
ール600mlから再結晶して、無色の表題化合物を132g(収
率61.4%)を得た。
【００２０】融点: 212 ー 216℃(分解) 元素分析:Ｃ7Ｈ12Ｎ・ＢＦ4 計算値 C;42.68, H;6.1
4, N;7.11 実測値 C;42.61, H;5.94，N;7.18
4, N;7.11 実測値 C;42.61, H;5.94，N;7.18
【００２１】1H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 2.4 - 2.6 (4H, m,
【化１０】 ) 2.9 - 3.0 (4H, m,
【化１１】 ) 3.8 - 4.0 (4H, m,
【化１２】 ) IRスペクトル(KBr) cm-1:1667(C=N+)
【００２２】製造例２1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン テトラ
フルオロボレート (別法)アンモニア160g(9.4mol)を0〜5℃に冷却した蒸留
水200mlに溶解し、これに四フッ化ほう酸アンモニウム1
7.2g(0.164mol)および1,7-ジクロロ-4-ヘプタノン20g
(0.109mol)のメタノール(200ml)溶液を加えて、0〜5℃に
て47時間攪拌した。反応混合物をnーヘキサン100mlで抽
出し、水層を減圧下に濃縮した。得られた残渣に塩化メ
チレン60ｍｌを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下に
濃縮した。得られた粗結晶をイソプロパノール60mlから
再結晶して、無色の表題化合物を13.4g(収率62.2%)を得
た。 融点: 212 ー 216℃(分解)
フルオロボレート (別法)アンモニア160g(9.4mol)を0〜5℃に冷却した蒸留
水200mlに溶解し、これに四フッ化ほう酸アンモニウム1
7.2g(0.164mol)および1,7-ジクロロ-4-ヘプタノン20g
(0.109mol)のメタノール(200ml)溶液を加えて、0〜5℃に
て47時間攪拌した。反応混合物をnーヘキサン100mlで抽
出し、水層を減圧下に濃縮した。得られた残渣に塩化メ
チレン60ｍｌを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下に
濃縮した。得られた粗結晶をイソプロパノール60mlから
再結晶して、無色の表題化合物を13.4g(収率62.2%)を得
た。 融点: 212 ー 216℃(分解)
【００２３】製造例３1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン パーク
ロレイト アンモニア16g(0.94mol)を0〜5℃に冷却した蒸留水20ml
に溶解し、これに過塩素酸アンモニウム1.89g(1.64mmo
l)および1,7-ジクロロ-4-ヘプタノン2.0g(10.9mmol)のn
ーヘキサン(2ml)溶液を加えて、0〜5℃にて47時間攪拌し
た。反応混合物にnーヘキサン20mlを加えて抽出し、水層
を減圧下に濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから
再結晶して、無色の表題化合物を1.31g(収率57.2%)を得
た。
ロレイト アンモニア16g(0.94mol)を0〜5℃に冷却した蒸留水20ml
に溶解し、これに過塩素酸アンモニウム1.89g(1.64mmo
l)および1,7-ジクロロ-4-ヘプタノン2.0g(10.9mmol)のn
ーヘキサン(2ml)溶液を加えて、0〜5℃にて47時間攪拌し
た。反応混合物にnーヘキサン20mlを加えて抽出し、水層
を減圧下に濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから
再結晶して、無色の表題化合物を1.31g(収率57.2%)を得
た。
【００２４】融点: 240 ー 244℃1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 2.4 - 2.6 (4H, m,
【化１３】 ) 2.9 - 3.0 (4H, m,
【化１４】 ) 3.8 - 3.9 (4H, m,
【化１５】 ) IRスペクトル(KBr) cm-1:1695(C=N+)
【００２５】製造例４1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン p-トル
エンスルフォネート アンモニア16g(0.94mol)を0〜5℃に冷却した蒸留水20ml
に溶解し、これにP-トルエンスルフォン酸3.12g(1.64mm
ol)および1,7-ジクロロ-4-ヘプタノン2.0g(10.9mmol)の
nーヘキサン(2ml)溶液を加えて、0〜5℃にて47時間攪拌し
た。反応混合物にnーヘキサン20mlを加えて抽出し、水層
を減圧下に濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン10ｍ
ｌを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、
無色油状物の表題化合物を1.64g(収率53.5%)を得た。
エンスルフォネート アンモニア16g(0.94mol)を0〜5℃に冷却した蒸留水20ml
に溶解し、これにP-トルエンスルフォン酸3.12g(1.64mm
ol)および1,7-ジクロロ-4-ヘプタノン2.0g(10.9mmol)の
nーヘキサン(2ml)溶液を加えて、0〜5℃にて47時間攪拌し
た。反応混合物にnーヘキサン20mlを加えて抽出し、水層
を減圧下に濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン10ｍ
ｌを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、
無色油状物の表題化合物を1.64g(収率53.5%)を得た。
【００２６】1H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 2.4 - 2.6 (4H, m,
【化１６】 ) 2.9 - 3.0 (4H, m,
【化１７】 ) 3.8 - 3.9 (4H, m,
【化１８】 )
【００２７】製造例５1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン クロラ
イド アンモニア16g(0.94mol)を0〜5℃に冷却した蒸留水20ml
に溶解し、これに1,7-ジクロロ-4-ヘプタノン2.0g(10.9
mmol)のnーヘキサン(2ml)溶液を加えて、0〜5℃にて47時
間攪拌した。反応混合物にnーヘキサン20mlを加えて抽出
し、水層を減圧下に濃縮した。得られた残渣に塩化メチ
レン10ｍｌを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃
縮して、無色油状物の表題化合物を0.679g(収率42.8%)
を得た。
イド アンモニア16g(0.94mol)を0〜5℃に冷却した蒸留水20ml
に溶解し、これに1,7-ジクロロ-4-ヘプタノン2.0g(10.9
mmol)のnーヘキサン(2ml)溶液を加えて、0〜5℃にて47時
間攪拌した。反応混合物にnーヘキサン20mlを加えて抽出
し、水層を減圧下に濃縮した。得られた残渣に塩化メチ
レン10ｍｌを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃
縮して、無色油状物の表題化合物を0.679g(収率42.8%)
を得た。
【００２８】1H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 2.4 - 2.6 (4H, m,
【化１９】 ) 2.9 - 3.0 (4H, m,
【化２０】 ) 3.8 - 3.9 (4H, m,
【化２１】 )
【００２９】製造例６5ーシアノメチルー1ーアザビシクロ[3.3.0]オクタン 1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン テトラ
フルオロボレート39.2g(0.199mol)を無水1,4ージオキサ
ン400mlに懸濁し、アルゴン気流下に加熱還流しながら
シアノ酢酸ナトリウム36.2g(0.304mol)を約10分間で加
えた後、さらに1.5時間加熱還流した。反応混合物に3％
水酸化ナトリウム水溶液400mlおよび塩化ナトリウム100
gを加えて、ジエチルエーテル(500ml×3回)で抽出し
た。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去して、粗油状物を得た。得られ
た粗油状物を減圧蒸留により精製し、無色の表題化合物
を30.4g(収率95.0％)を得た。
フルオロボレート39.2g(0.199mol)を無水1,4ージオキサ
ン400mlに懸濁し、アルゴン気流下に加熱還流しながら
シアノ酢酸ナトリウム36.2g(0.304mol)を約10分間で加
えた後、さらに1.5時間加熱還流した。反応混合物に3％
水酸化ナトリウム水溶液400mlおよび塩化ナトリウム100
gを加えて、ジエチルエーテル(500ml×3回)で抽出し
た。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去して、粗油状物を得た。得られ
た粗油状物を減圧蒸留により精製し、無色の表題化合物
を30.4g(収率95.0％)を得た。
【００３０】沸点: 120 - 122℃ (1.5mmHg)1 H-NMR スペクトル (CDC13) δppm : 1.7 - 2.0 (8H, m,
【化２２】 ) 2.40 (2H, s, -CH2 CN), 2.6 (2H, m,
【化２３】 ) 3.1 (2H, m,
【化２４】 )
【００３１】
【発明の効果】本発明によれば、1-アザビシクロ[3.3.
0]オクタン誘導体の製法が提供される。即ち、本発明の
製法は、反応操作が容易であって爆発などの危険性がな
く、しかも高価な試薬を必要とせず、従って工業的規模
での生産に好適な1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1
(5)-エン塩の新たな合成法を提供することができ、この
化合物を5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
ンに導く経済的に有利な方法を提供することができる。
そしてこの化合物は医薬品、農薬等の原料として応用性
が高い重要な物質であり、本発明方法に使用される原料
は容易に合成し得且つ廉価であるので、本発明は上記有
用化合物の有利な工業的生産を可能にするものであり、
その製品コストの低減をもたらす。
0]オクタン誘導体の製法が提供される。即ち、本発明の
製法は、反応操作が容易であって爆発などの危険性がな
く、しかも高価な試薬を必要とせず、従って工業的規模
での生産に好適な1-アゾニアビシクロ[3.3.0]オクタ-1
(5)-エン塩の新たな合成法を提供することができ、この
化合物を5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
ンに導く経済的に有利な方法を提供することができる。
そしてこの化合物は医薬品、農薬等の原料として応用性
が高い重要な物質であり、本発明方法に使用される原料
は容易に合成し得且つ廉価であるので、本発明は上記有
用化合物の有利な工業的生産を可能にするものであり、
その製品コストの低減をもたらす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 馬場 豊 名古屋市東区東外堀町35 株式会社三和化 学研究所内 (72)発明者 澤井 喜一 名古屋市東区東外堀町35 株式会社三和化 学研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式(II) 【化１】 [式中Yは、ハロゲン又は基R1-SO3を意味し、R1は炭化水
素基を意味する]にて示される1,7-ジ置換-4-ヘプタノン
とアンモニアとを、一般式NH4 +Xー[式中Xは、ハロゲン、
ClO4、BF4、又は基R2-SO3を意味し、R2は炭化水素基を
意味する]にて示されるアンモニウム塩存在下に反応さ
せること(但し、上記のXとYが同一の基を意味するとき
は、一般式NH4 +Xーのアンモニウム塩は存在しなくてよ
い)を特徴とする、一般式(I-A) 【化２】 [式中Xは、ハロゲン、ClO4、BF4、又は基R2-SO3を意味
し、R2は炭化水素基を意味する]にて示される1-アゾニ
アビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン誘導体の製法。 - 【請求項２】 一般式(I-A) 【化３】 [式中Xは、ハロゲン、ClO4、BF4、又は基R2-SO3を意味
し、R2は炭化水素基を意味する]にて示される1-アゾニ
アビシクロ[3.3.0]オクタ-1(5)-エン塩をシアノ酢酸塩
と反応させることを特徴とする、一般式(1-B) 【化４】 にて示される5-シアノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オ
クタンの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11671992A JPH05286975A (ja) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | １−アザビシクロ［３．３．０オクタン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11671992A JPH05286975A (ja) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | １−アザビシクロ［３．３．０オクタン誘導体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05286975A true JPH05286975A (ja) | 1993-11-02 |
Family
ID=14694118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11671992A Pending JPH05286975A (ja) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | １−アザビシクロ［３．３．０オクタン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05286975A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0703233A2 (en) * | 1994-07-29 | 1996-03-27 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Process for the preparation of 5-substituted-1-azabicyclo (3.3.0) octanes |
| CN101914101A (zh) * | 2010-08-05 | 2010-12-15 | 苏州永拓医药科技有限公司 | 双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法 |
| CN104311561A (zh) * | 2014-09-22 | 2015-01-28 | 苏州卡耐博生物技术有限公司 | 一种7a-双稠吡咯啶-乙腈的制备方法 |
| CN112174966A (zh) * | 2019-07-03 | 2021-01-05 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种制备盐酸吡西卡尼的新方法 |
-
1992
- 1992-04-10 JP JP11671992A patent/JPH05286975A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0703233A2 (en) * | 1994-07-29 | 1996-03-27 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Process for the preparation of 5-substituted-1-azabicyclo (3.3.0) octanes |
| EP0703233A3 (en) * | 1994-07-29 | 1996-09-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | Process for the preparation of 5-substituted 1-azabicyclo (3.3.0) octanes |
| CN101914101A (zh) * | 2010-08-05 | 2010-12-15 | 苏州永拓医药科技有限公司 | 双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法 |
| CN104311561A (zh) * | 2014-09-22 | 2015-01-28 | 苏州卡耐博生物技术有限公司 | 一种7a-双稠吡咯啶-乙腈的制备方法 |
| CN112174966A (zh) * | 2019-07-03 | 2021-01-05 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种制备盐酸吡西卡尼的新方法 |
| CN112174966B (zh) * | 2019-07-03 | 2024-05-14 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种制备盐酸吡西卡尼的新方法 |
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