JP3056875B2 - Ｄ−（＋）−ビオチンの調製法およびこの調製法における新規の中間体 - Google Patents

Ｄ−（＋）−ビオチンの調製法およびこの調製法における新規の中間体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｄ−（＋）−ビオチン
の調製のための中間体として適する複素環式化合物の新
規の調製法およびＤ−（＋）−ビオチンそれ自体の調製
法に関する。さらに、本発明はこの調製法における新規
の中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｄ−（＋）−ビオチンは長年知られた物
質であり、したがってその調製のための多くの方法が既
に知られている。工業的に重要な方法の共通点は、いず
れかの段階でカルボキシブチル側鎖を環構造に加えなく
てはならないことである。このための種々の解決方法、
例えば、結合式Ｃ4＋Ｃ1→Ｃ5 または別の（Ｃ3＋Ｃ3−
Ｃ1＝Ｃ2）→Ｃ5（スイス特許556、867など）による側鎖
の合成などが知られている。 また、ウィッティヒ反応
によるワンステップにおける側鎖と環構造との結合も知
られている（ＥＰ−Ａ−0 084 377）。しかし、これら
の方法の全ては、比較的多くの反応ステップを経て進行
するか、そうでなければ所望の最終産物の分離に比較的
多大の費用を要するという欠点を有している。
【０００３】さらに、一般式Ｉのチオラクトンと臭化４
−（２、４、１０−トリオキサアダマンチル）ブチルマ
グネシウムとの反応による側鎖の導入がＥＰ−Ａ−0 15
4 225から知られる。
【０００４】しかし、この方法は工業的適用の場合に不
適当と思われる種々の欠点を有している。グリニャール
試薬の調製に必要なｃｉｓ−１、３、５−シクロヘキサ
ントリオールは、入手が容易ではなく、反応終了後に技
術的に複雑な方法によって再び回収しなければならな
い。さらに、この方法における収率は、工業的適用に適
していない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】したがって、側鎖を好
収率でかつできればワンステップ反応で環構造に付加す
ることができるような技術的に簡単な方法が必要とされ
た。これはいま、本発明の方法によって可能となった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、一般式
Ｉのチオラクトン
【０００７】
【化６】 （式中、Ｒは置換されないまたは１〜５個のＣ原子を有
する一つまたは二つのアルキル基によって置換されてい
るベンジル基である）を一般式ＩＩの有機金属化合物 Ｍｅｔ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＯＲ1）3 ＩＩ （式中、ＭｅｔはＬｉ、ＭｇＣｌまたはＭｇＢｒ、Ｒ1
は１〜３個のＣ原子を有するアルキル基である）と反応
させること、このようにして得られる一般式ＩＩＩの化
合物
【０００８】
【化７】 （式中、ＲおよびＲ1 は上記の意味を有する）を脱水す
ること、このようにして得られる一般式ＩＶの化合物
【０００９】
【化８】 （式中、ＲおよびＲ1 は上記の意味を有する）において
側鎖のカルボキシル基をアルカリ加水分解によって遊離
させること、およびこのようにして得られる一般式Ｖの
化合物
【００１０】
【化９】 （式中、Ｒは上記の意味を有する）を既知の方法によっ
てＤ−（＋）−ビオチンに変換させること、を特徴とす
る。
【００１１】出発物質として用いられる一般式Ｉの化合
物および本発明によって調製される一般式ＩＶおよびＶ
の化合物は、既知の化合物である（ＥＰ 0 084 377（Ｒ
＝ベンジル）またはＥＰ 0 273 270（Ｒ＝１−フェニル
エチル）など）。しかし、一般式ＩＩおよびＩＩＩの化
合物は新規のもので、同様に本発明の対象となる。
【００１２】一般式ＩＩの化合物の調製は、既知の方法
と同様にして以下の化学式に従って行うことができる。
【００１３】
【化１０】 （例えば、G. Caby ら: Org. Synth. 67、 193-201、 198
8）一般式Ｉ〜Ｖの化合物において、Ｒは好ましくは置
換されないベンジル基または（ＲまたはＳ）−（１−フ
ェニルエチル）基、Ｒ1 はメチル、エチルまたはプロピ
ル、とくにメチル基である。
【００１４】
【化１１】 一般式Ｉのチオラクトンと一般式ＩＩの有機金属化合物
との反応は、既知の方法で、すなわちそのような反応の
ための通常の条件下で行うことができる。便宜的に、こ
の反応は、反応条件下で不活性である有機溶媒中、例え
ばジエチルエーテルなどの低級アルカリエーテルまたは
テトラヒドロフランなど環状エーテル、ジオキサンなど
の中で、約−７８℃から使用溶媒の沸点までの温度で、
好ましくは約０℃から約５０℃の間、とくに室温で行わ
れる。
【００１５】オルトエステル基は、水性処理で加水分解
される。一般式ＩＩＩの化合物は追加の切断ステップを
必要とすることなく得られる。
【００１６】一般式ＩＩＩの化合物の脱水は、既知の方
法によって行うことができる。便宜的に、この反応は、
例えば硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸を
用いる処理によって行われる。使用される溶媒は、便宜
的に、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素など、形成される水と共沸混合物を形成する
ものの一つがあげられる。脱水はまた、温度を上げて、
好ましくは反応混合物の還流温度で、有利に行われる。
【００１７】脱水後に得られる一般式ＩＶの化合物は、
既述したように、既知の化合物（例えばＥＰ−Ａ 084 3
77）であって、既知の方法、すなわちアルカリ加水分
解、二重結合の水素添加および窒素原子上の保護基の除
去によって、容易にＤ−（＋）−ビオチンに変換するこ
とができる（例えばスイス特許556867）。
【００１８】
【実施例】以下の実施例によって本発明を説明する。 ［実施例１］５−クロロイミド吉草酸メチル（methyl
5-chloroimidopentanoate ）塩酸塩の合成 ２４．９４ｇ（２１０mmol）の５−クロロバレロニトリ
ル（ 5-chlorovaleronitrile）を２１０ｍｌの無水ジエ
チルエーテルおよび８．０８ｇ（２５２mmol）の無水メ
タノール中に溶解する。１９．２ｇ（５２５mmol）の乾
燥ＨＣｌガスを室温で４時間かけて通す。反応溶液を冷
却して、１２０時間放置する。
【００１９】沈澱した結晶を窒素下で吸引によって濾過
して、２×１００ｍｌのジエチルエーテルおよび１５０
ｍｌのｎ−ヘキサンで洗浄する。
【００２０】同様にして次の化合物を調製する。 ５−クロロイミド吉草酸エチル塩酸塩 ５−クロロイミド吉草酸プロピル塩酸塩 ［実施例２］５−クロロオルト吉草酸トリメチルの合成 ３５．３６ｇ（１９０mmol）の５−クロロイミド吉草酸
メチル塩酸塩を４７０ｍｌのｎ−ヘキサン中に窒素下で
懸濁させる。１８．３ｇ（５７０mmol）のメタノールを
次いで加えて、懸濁液を室温で４８時間激しく攪拌す
る。
【００２１】反応液を沈澱した塩化アンモニウムと吸引
によって濾別して、濃縮して、残渣を０．３ｇの炭酸カ
リウムを加えてから真空中で蒸留する。
【００２２】沸点： ５８〜５９℃（１．１Torr） 同様にして次の化合物を調製する。 ５−クロロオルト吉草酸トリエチル ５−クロロオルト吉草酸トリプロピル ［実施例３］シス−２−オキソ−１、３−ジベンジル−
４−ヒドロキシヘキサヒドロキシ−１Ｈ−チエノ［３、
４−ｄ］イミダゾール−４−イル吉草酸メチルの合成 ３９０ｍｇ（１５．９mmol）の削り屑にしたマグネシウ
ムを窒素下で５ｍｌのＴＨＦに懸濁させて、７８℃に加
熱する。３．０ｇ（１５mmol）の５−クロロオルト吉草
酸トリメチルの１０ｍｌのＴＨＦ溶液の３ｍｌおよび１
００μｌの１、２−ジブロモエタンを滴下して加える。
【００２３】反応開始の後に、溶液の残りを５分間かけ
て滴下して加える。１５分間還流した後に、反応液を１
０ｍｌのＴＨＦで希釈して、次いでさらに１５分間攪拌
する。
【００２４】反応溶液を２．５９ｇ（７．８mmol）の
（＋）−シス−１、３−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ
−チエノ［３、４−ｄ］イミダゾール−２、４−ジオン
の１５ｍｌＴＨＦ溶液に滴下して加えて、温度をこの間
に３８℃にまで上げる。反応液を次いで３時間攪拌す
る。
【００２５】通常の精製処理およびクロマトグラフィー
によって、３．１９ｇ（理論値の９０％）のシス−２−
オキソ−１、３−ジベンジル−４−ヒドロキシヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−チエノ［３、４−ｄ］イミダゾール−４−
イル吉草酸メチルが得られる。
【００２６】同様にして次の化合物が調製される。 シス−２−オキソ−１、３−ジベンジル−４−ヒドロキ
シヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３、４−ｄ］イミダゾ
ール−４−イル吉草酸エチル シス−２−オキソ−１、３−ジベンジル−４−ヒドロキ
シヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３、４−ｄ］イミダゾ
ール−４−イル吉草酸プロピル シス−２−オキソ−１−［（Ｒ）−（１−フェニルエチ
ル）］−３−ベンジル−４−ヒドロキシヘキサヒドロ−
１Ｈ−チエノ［３、４−ｄ］イミダゾール−４−イル吉
草酸プロピル ［実施例４］シス−２−オキソ−１、３−ジベンジルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３、４−ｄ］イミダゾール
−４−イリデン吉草酸メチルの合成 １５ｍｌの３０％硫酸を３．４１ｇ（７．５mmol）のシ
ス−２−オキソ−１、３−ジベンジル−４−ヒドロキシ
ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３、４−ｄ］イミダゾー
ル−４−イル吉草酸メチル（実施例３により調製され
た）および４０ｍｌのＴＨＦとの混合物に滴下して加え
て、混合物を５５℃で３０分間加熱する。
【００２７】通常の精製処理およびトルエン／酢酸エチ
ル比７：３を用いるカラムクロマトグラフィーによっ
て、２．９４ｇのシス−２−オキソ−１、３−ジベンジ
ルヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３、４−ｄ］イミダゾ
ール−４−イリデン吉草酸メチル（理論値の９０％）、
［α］D 25 ＝＋２３０．４（ｃ＝１、ベンゼン）、が得
られる。
【００２８】同様にして次の化合物が調製される。 シス−２−オキソ−１、３−ジベンジルヘキサヒドロ−
１Ｈ−チエノ［３、４−ｄ］イミダゾール−４−イリデ
ン吉草酸エチル シス−２−オキソ−１、３−ジベンジルヘキサヒドロ−
１Ｈ−チエノ［３、４−ｄ］イミダゾール−４−イリデ
ン吉草酸プロピル シス−２−オキソ−１−［（Ｒ）−（１−フェニルエチ
ル）］−３−ベンジル−４−ヒドロキシヘキサヒドロ−
１Ｈ−チエノ［３、４−ｄ］イミダゾール−４−イリデ
ン吉草酸プロピル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250，Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ, Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏ ｆ Ｇｅｒｍａｎｙ (72)発明者 ミヒャエル カズット ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルム シュタットフランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ユルゲン エクシュタイン ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルム シュタットフランクフルター シュトラ ーセ 250 (56)参考文献 特開 昭60−204790（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−151194（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−255496（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 495/04 103 C07F 1/02 C07F 3/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉのチオラクトン 【化１】 （式中、Ｒは置換されないまたは１〜５個のＣ原子を有
    する一つまたは二つのアルキル基によって置換されてい
    るベンジル基である）を一般式ＩＩの有機金属化合物 Ｍｅｔ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＯＲ1）3 ＩＩ （式中、ＭｅｔはＬｉ、ＭｇＣｌまたはＭｇＢｒ、Ｒ1
    は１〜３個のＣ原子を有するアルキル基である）と反応
    させること、このようにして得られる一般式ＩＩＩの化
    合物 【化２】 （式中、ＲおよびＲ1 は上記の意味を有する）を脱水す
    ること、このようにして得られる一般式ＩＶの化合物 【化３】 （式中、ＲおよびＲ1 は上記の意味を有する）において
    側鎖のカルボキシル基をアルカリ加水分解によって遊離
    させること、およびこのようにして得られる一般式Ｖの
    化合物 【化４】 （式中、Ｒは上記の意味を有する）を既知の方法によっ
    てＤ−（＋）−ビオチンに変換させること、を特徴とす
    る、Ｄ−（＋）−ビオチンの調製法。
  2. 【請求項２】 脱水を鉱酸を用いて行うことを特徴とす
    る、請求項１に記載の調製法。
  3. 【請求項３】 鉱酸として硫酸、塩酸または臭化水素酸
    を用いることを特徴とする、請求項２に記載の調製法。
  4. 【請求項４】 一般式IIIの化合物 【化５】 （式中、Ｒは、置換されていないまたは１〜５個のＣ原
    子を有する一つまたは二つのアルキル基で置換されてい
    るベンジル基、Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7であ
    る。）
  5. 【請求項５】 一般式ＩＩの化合物 Ｍｅｔ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＯＲ1）3 ＩＩ （式中、ＭｅｔはＬｉ、ＭｇＢｒまたはＭｇＣｌ、Ｒ1
    は１〜３個のＣ原子を有するアルキル基である）。
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DK43985A (da) * 1984-03-09 1985-09-10 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
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EP0502392A1 (de) 1992-09-09
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EP0502392B1 (de) 1996-10-02
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