JP2521100B2

JP2521100B2 - ハロゲノアルキルフルフリルアルコ−ル類およびその製造法

Info

Publication number: JP2521100B2
Application number: JP62179728A
Authority: JP
Inventors: 正好南井; 正桂
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1987-07-17
Publication date: 1996-07-31
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: JPS6422867A

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は、医薬や農薬などの中間体として有用な一般
式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、ｎは
４〜８の整数を示す）で示されるハロゲノアルキルフルフリルアルコール類の
製造法に関する。

〈従来の技術〉前記一般式（Ｉ）で示されるハロゲノアルキルフルフ
リルアルコール類は、従来Ｒが水素原子で、ｎが３〜５
のものが、医薬や農薬などの中間体として知られてお
り、その製造法としては、特開昭54-39047号公報に、次
の方法が記載されている。

しかしながらこの方法は、副原料として入手の難しい
ω−クロロペンタナールを必要とするうえ、フリルリチ
ウムを使用し、−78℃という低温下に実施しなければな
らないなど、工業的な面でかならずしも満足のいく方法
ではなかった。

〈発明が解決しようとする問題点〉このようなことから本発明者らは、前記一般式（Ｉ）
で示されるハロゲノアルキルフルフリルアルコール類の
製造法につき検討し、いわゆるグリニヤー反応を利用す
れば、極めて容易に製造できると考えた。

すなわち、一般式（II） Cl（CH₂）nBr （II）（式中、ｎは前記と同じ意味を有する）で示されるアルキルジハライドと金属マグネシウムとを
反応させて、一般式（IV） Cl（CH₂）nMgBr （IV）（式中、ｎは前記と同じ意味を有する）で示されるグリニヤー試薬を得、これを、一般式（II
I）（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で示されるフルフラール類と反応させ、次いで加水分解
して、前記一般式（Ｉ）で示されるハロゲノアルキルフ
ルフリルアルコール類を製造する方法である。この反応
をまとめると次のようになる。

ところが、上記グリニヤー反応を実施するにあたって
は、グリニヤー試薬を調製する段階で、目的のω−クロ
ロアルキルマグネシウムブロミド（IV）以外に、以下に
示す如く多量のアルキルジマグネシウムハライド（Ｖ）
の副生が避けられず、これがその後のグリニヤー反応で
副生物（VI）を生ずることとなって、目的物の収率が非
常に低くなるという問題のあることが明らかになった。

このようなことから本発明者らは、前記一般式（II）
で示されるアルキルジハライド、前記一般式（III）で
示されるフルフラール類および金属マグネシウムの反応
によって、副生物の生成が少なく、好収率で、目的とす
る前記一般式（Ｉ）で示されるハロゲノアルキルフルフ
リルアルコール類を製造する方法について研究を重ねた
結果、本発明を完成するに至った。

さらには、こうして得られる前記一般式（Ｉ）で示さ
れるハロゲノアルキルフルフリルアルコール類のうち、
従来知られていなかったＲが水素原子でかつｎが６また
は７の化合物は、医薬、たとえばプロスタグランジンの
中間体として極めて有用であり、特にこの化合物を用い
れば、従来知られていなかった経路で有用な医薬を製造
し得ることを併せて見出した。

〈問題点を解決するための手段〉すなわち本発明は、前記一般式（II）で示されるアル
キルジハライドと、前記一般式（III）で示されるフル
フラール類とを、同時にマグネシウムに接触させて反応
させ、次いで加水分解することからなる前記一般式
（Ｉ）で示されるハロゲノアルキルフルフリルアルコー
ル類の製造法を提供するものである。

さらに本発明は、前記一般式（Ｉ）で示される化合物
のうち、新規化合物として、Ｒが水素原子で、かつｎが
６または７のハロゲノアルキルフルフリルアルコールを
提供する。

以下、本発明をさらに詳細に説明する。

原料である一般式（II）で示されるアルキルジハライ
ドとしては、次のものが挙げられる。

１−ブロモ−４−クロロブタン、１−ブロモ−５−クロロペンタン、１−ブロモ−６−クロロヘキサン、１−ブロモ−７−クロロヘプタン、１−ブロモ−８−クロロオクタン。

なお、アルキルジハライドの両端のハロゲンがともに
塩素原子であるものあるいはともに臭素原子であるもの
を用いることも考えられるが、そのうちの一端のみをマ
グネシウムと結合させることが難しく、したがって副生
物が多くなるので実用的でない。

もう一方の原料である一般式（III）で示されるフル
フラール類としては、次のものが例示される。

フルフラール、５−メチルフルフラール、５−エチルフルフラール、５−ブチルフルフラール。

反応は、前記一般式（II）で示されるアルキルジハラ
イドと、前記一般式（III）で示されるフルフラール類
とを、同時にマグネシウムに接触させることによって行
なわれる。たとえば、金属マグネシウムに直接、あるい
はマグネシウムを含む溶媒中へ、前記アルキルジハライ
ドとフルフラール類の混合液を滴下する方法、あるいは
アルキルジハライドとフルフラール類とを同時に併注す
る方法などが採用される。

この反応は、溶媒中で行なうのが好ましく、溶媒とし
てはたとえば、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
イソプロピルエーテル等のエーテル類、トルエン、ベン
ゼン、キシレン等の炭化水素などが単独または混合して
使用される。実用的には、テトラヒドロフラン単独ある
いはそれを含む混合溶媒が好ましく用いられる。溶媒の
使用量は、通常アルキルジハライドに対して３〜20重量
倍の範囲であるが、この範囲外でももちろん可能であ
る。

また溶媒を反応系に存在させる態様は特に限定される
ものでなく、反応に先立っていずれの原料と共存させて
おいてもよい。たとえば、溶媒をマグネシウムとともに
存在させておく態様、アルキルジハライドとフルフラー
ル類の混合液とともに存在させておく態様、あるいはア
ルキルジハライドとフルフラール類とを併注する場合は
それらの一方または双方とともに存在させておく態様な
どが採用され、さらにはこれらの組合せももちろん可能
である。また、反応の進行にともなって溶媒を逐次添加
していくこともできる。

反応原料であるマグネシウムの使用量は、通常フルフ
ラール類に対して１〜３倍モル、好ましくは1.2〜2.5倍
モルの範囲である。３倍モル以上使用しても差し支えな
いが、反応面からは特に必要ない。

また、もう一つの原料であるアルキルジハライドの使
用量は、通常フルフラール類に対して１〜２倍モル、好
ましくは1.05〜1.6倍モルである。過剰量の使用は、収
率のうえから好ましくない。

この反応においては、反応開始剤あるいは活性化剤と
して、ヨウ素、1,2−ジハロエタン、ジハロメタン等、
通常グリニヤー試薬の調製に用いられる活性剤を使用す
ることができ、これらは、マグネシウムに対して0.005
〜10モル％の範囲で使用することができる。かかる活性
剤は、アルキルジハライドおよびフルフラール類をマグ
ネシウムと反応させる前にあらかじめマグネシウムと処
理したり、あるいは反応中に継続的に加えるなどの方法
により使用される。なお、この反応では、原料のアルキ
ルジハライドが活性剤として作用することもある。

反応温度は、通常10〜50℃、好ましくは10〜40℃であ
る。高温下での反応は、先に述べたようなアルキルマグ
ネシウムハライド（Ｖ）の生成、およびそれに基づく副
生物（VI）を与える副反応が生じやすくなるので、好ま
しくない。

反応時間は、原料の量にもよるが、通常１〜８時間で
ある。時間を延長しても、特に有利な点はない。

以上述べた反応により、グリニヤーコンプレックスが
得られるが、これをグリニヤーコンプレックスの加水分
解に用いられる一般的手段、たとえば塩化アンモニウム
水溶液、塩酸、硫酸、硼酸等により加水分解して、目的
とする一般式（Ｉ）で示されるハロゲノアルキルフルフ
リルアルコール類を得ることができる。

なお、加水分解反応液からの目的化合物の取出しは、
通常の手段、たとえば分解反応液から有機溶媒で抽出し
たのち、濃縮、蒸留、クロマト分離等により行うことが
できる。

以上のようにして得られる一般式（Ｉ）で示されるハ
ロゲノアルキルフルフリルアルコール類のうち、Ｒが水
素原子でかつｎが６または７の化合物は、医薬として知
られるPGE₁（次式（VII）で示される）の誘導体の原料
として、極めて重要である。

たとえば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒが水素原子でかつｎが６または７のものに、次のよう
な化学的操作を施すことにより、容易にPGE₁型誘導体へ
と転換することができる。すなわち、前記化合物の水酸
基を保護基で置換した後、化合物中の塩素原子（クロル
基）を、常法に従い、カルボン酸やそのエステルに導い
たり、あるいは水酸基に導く等の化学的操作を行い、次
いで先に置換した水酸基の保護基を再び水酸基に戻した
後、転位させればよい。これらの反応例を次に示す。

なお、上記反応式中、R₁は水酸基の保護基を意味し、
R₂は水素原子またはアルキル基を意味する。

〈実施例〉以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例１攪拌装置、温度計および滴下ロートを装着した四ッ口
フラスコに、マグネシウム1.6gおよびテトラヒドロフラ
ン10gを仕込み、これに1,2−ジブロモエタン0.3gを加え
る。内温を80〜85℃にして30分間保温する。次に１−ブ
ロモ−６−クロロヘキサン10.48g、フルフラール4.80g
およびテトラヒドロフラン60gの混合溶液を、内温を20
〜25℃に保ちながら１時間かかって滴下する。さらに同
温度にて30分間保温する。

反応終了後、反応混合物を０〜５℃に保ちながら、10
％塩化アンモニウム水を加え、加水分解する。次に酢酸
エル50mlを用いて２回抽出し、有機層は硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、減圧にて濃縮する。濃縮残渣は蒸留にて
精製して、α−（６−クロロヘキシル）フルフリルアル
コール8.44g（収率78％）を得た。

b.p.95〜100℃/1〜2mmHg 実施例２フルフラールに代えて、５−メチルフルフラール5.5g
を使用する以外は、実施例１と同様に反応、後処理、精
製を行って、５−メチル−α−（６−クロロヘキシル）
フルフリルアルコール8.18g（収率71％）を得た。

b.p.103〜110℃/1〜2mmHg 実施例３実施例１で用いたのと同様の四ッ口フラスコに、マグ
ネシウム2.92g、テトラヒドロフラン10gおよびエチルエ
ーテル4gを仕込み、これに１−ブロモ−５−クロロペン
タン0.2gを加える。内温を30〜35℃に上昇し、このまま
10分間保温攪拌したのち、１−ブロモ−５−クロロペン
タン17.81g、フルフラール7.68gおよびテトラヒドロフ
ラン100gの混合液を、内温を25〜30℃に保ちながら１時
間を要して滴下する。滴下終了後、同温度で１時間保温
する。

以下、実施例１と同様に加水分解、後処理および精製
を行って、α−（５−クロロペンチル）フルフリルアル
コール12.96g（収率80％）を得た。

b.p.90〜95℃/1〜2mmHg 〈発明の効果〉かくして本発明の方法によれば、安価にかつ工業的有
利に、しかも一段の反応でかつ好収率で、ハロゲノアル
キルフルフリルアルコール類を製造することができる。

また、本発明の化合物、すなわち一般式（式中、ｎは６または７を示す）で示されるハロゲノアルキルフルフリルアルコールは、
医薬、たとえばPGE₁の原料となり得るものであり、極め
て有用な化合物である。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式 Cl−（CH₂）ｎ−Br （式中、ｎは４〜８の整数を示す）で示されるアルキルジハライドと、一般式（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示す）で示されるフルフラール類とを、同時にマグネシウムに
接触させて反応させ、次いで加水分解することを特徴と
する一般式（式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有する）で示されるハロゲノアルキルフルフリルアルコール類の
製造法。