JPH02273663A - シトシンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、β−アルコキシアクリルニトリル及び／又は
ジアルコキシ１０ビオニトリルと尿素とをアルコレート
の存在で反応させ、引続き中和することによって、場合
によっては５−位で置換されていてもよいシトシンを製
造する方法に関する。

従来の技術 上記の各出発物質を、溶剤としてのアルコール中で反応
させることは公知である。極めて有利なのは第二又は第
三アルコール中で処理することであり、この場合アルコ
レート及びアルコールが適当である。欧州特許筒００８
２３３９号明細書にはｔ−ブタノール中の非置換ニトリ
ルからカリウム−ｔ−ブタル−トの存在でシトシンを製
造することが記載されている。その収率は最高６２．３
％であり、満足のいくものではない、またこの収率は極
めて高価な第二及び第三アルコールを用いた場合にのみ
達成し得るにすぎない、低級アルコールであるエタノー
ル及びメタノールはそのアルコレートをも含め、更に一
層低い収率を生じる。

西ドイツ国特許第３４３４１４２号明細書では二行程で
処理する。まずアルカリ−尿素塩を懸濁液状で又は有利
には固体物質として生ぜしめる、この第一行程で場合に
よっては更に低級アルコールを使用することもできる。

欠点は第−行程中又はその後にアルコールをできるだけ
完全に除去する必要があることである。それというのも
さもないと第二行程が完全には進行しないからである。

この処理には一層多くの工業的経費が必要となる。第二
処理行程におけるニトリルとの反応も同様にアルコール
中で行うが、第一行程を上記のように実施した場合にの
み７０％までの収率が得られるにすぎない、この方法の
欠点は処理を二段階で行うこと、アルコールを２倍量使
用すること及び第一行程での限界温度が９０℃であるこ
とである。それというのも他の条件の場合にはアルカリ
−尿素塩が分解し、収率は極端に低下するからである。

また無水のアルコールを新たに使用し得るにすぎないこ
とから、費用をかけて溶剤を後処理しなければならない
。

発明が解決しようとする課題 従ってシトシンの製造行程を改良し、−層簡略化し、ま
た良好又は−層良好な収率を達成するという課題が存在
する。独立した行程として尿素塩を回収することはでき
るだけ避けるべきである。他の課題は溶剤の後処理を簡
単に実施することである。

課題を解決するための手段 ところで予想外にも上記の各出発物質の反応を、反応条
件下に不活性で、水と僅かに混合可能の有機溶剤又は溶
剤混合物中で実施し得ることが判明した。この主として
非極性の中性溶剤の使用可能性は従来使用されてきた極
性アルコールの形の溶剤とは明らかに矛盾する。

本発明の対象は、一般式■： Ｒ３ Ｒ１０ＣＨ＝Ｃ−ＣＮ　　　　　　　　　　　　（ＩＩ
　）［式中Ｒ１はアルコキシ又はハロゲンで置換されて
いてもよい、炭素原子数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ
３はアルアルキル基、Ｈ又は基Ｒ１におけるアルキル基
を表す］のβ−アルコキシアクリルニトリル及び／又は
−最式■：［式中Ｒ１及びＲ３は前記のものを表し、Ｒ
２はアルコキシ又はハロゲンで置換されていてもよい、
炭素原子数１〜６のアルキル基を表す］のβ、β−ジア
ルコキシプロピオニトリルを尿素と、アルカリアルコレ
ート　ＭｅＯＲ’　［式中Ｒ４は炭素原子数１〜４のア
ルキル基を表し、Ｈｅはアルカリ金属を表す］の存在で
反応させ、相応するシトシンを０〜１５０℃の温度で中
和することにより析出し、回収することによって、５−
位で置換されていてもよい一般弐丁： ［式中Ｒ３は前記のものを表す］のシトシンを製造する
方法において、反応媒体として１反応条件下に不活性で
、水と僅かに混合可能の、副成分としてアルコールを含
んでいてもよい、有機溶剤又は溶剤混合物を使用するこ
とを特徴とする、シトシンの製法にある。

驚くべきことには本発明によれば任意のアルコール、従
って低級アルコールであるエタノール及び場合によって
はメタノールのアルコレートを使用することができる。

これらのアルコレートから遊離したアルコールを無水の
形でまた別々に、使用した溶剤から分離することは容易
に可能である。使用した溶剤は簡単に回収することがで
きる。

不活性の、水と１かに混合可能の有機溶剤としては、炭
化水素例えばヘキサン、ヘプタン又は異性オクタン、シ
クロヘキサン、シクロヘプタン、ニトロエタン、クロル
ベンゾール、ニトロペンゾール及び／又は、エーテル例
えばアニソール、ジベンジルエーテル又はジエチレング
リコールエーテル、極めて有利にはアルキルアロマート
例えばキジロール、クモール、ドルオール又はエチルペ
ンゾールが使用される。この種の溶剤は中性特性を有す
る点で共通しており、水素イオンの発生下における解離
をほとんど又はまったく生じない０本発明方法はアルカ
リ−尿素塩を中間的に単離することなしに、簡単な反応
により尿素及びアルコレートをニトリル成分■及び■と
反応させる。欧州特許第００８２３３９号明細書によれ
ばエタノールのような低級アルコール中で上記の各成分
を反応させた場合極端な収率損失が生じるが、上記の本
発明による溶剤を使用した場合には、低級アルコールの
存在でも、これが副成分として存在するにすぎない限り
、処理することができる。尿素とアルコレートとの反応
に際しては、使用した溶剤は３０重量％未満、極めて有
利には２０重量％未満のアルコールを含むべきである０
本発明方法の他の利点は、尿素とアルコレートとからな
る混合物が前記溶剤中で、アルコールに間して記載した
９０℃の限界温度を越える場合にも安定なことである。

本発明方法によれば反応は０〜１５０℃の温度範囲で実
施する。この場合各成分の混合は０〜１３０℃で行いま
た反応を完結させるためには６０〜１３０℃の温度で処
理する。

反応は、まず尿素とアルコレートとを０〜６０℃の温度
で一緒にし、引続きβ−アルコキシアクリルニトリル（
ＩＩ）及び／又はβ、β−ジアルコキシプロピオニトリ
ル（ＩＩＩ）を６０〜１３０℃の温度で連続的に又は断
続的に加えるようにして実施するのが有利である。

ニトリル成分の配量は０．５〜２時間以内に行うことが
できる。この反応時間は反応温度及び添加時間との関連
において０．５〜６時間であるアルコレートは有利には
低級アルコールの、特に有利にはナトリウム又はカリウ
ムのアルカリアルコレートである。アルコレートのアル
コキシ基は有利には炭素原子を１〜４個、極めて有利に
は２個有する。アルコレートは有利には反応溶液又は溶
剤中に懸濁させて使用することことができる０本発明に
よれば尿素対アルコレートの使用モル比は０．５〜５：
１、有利には１〜１．４：１である。

本発明によれば尿素対ニトリル成分■及び／又は■のモ
ル比は０．５〜５：１、有利には１〜２：１である。常
用の材料費を考慮した場合、他の反応成分を最良に利用
するには最も安価な成分として尿素を過剰量で使用する
のが有利である。

尿素とアルコレートとの反応並びにニトリル成分のピリ
ミジン系への縮合に際してはアルコールが生じる０反応
を完結させるため、反応混合物中に存在するアルコール
を有利には反応過程で、遅くとも後処理前にすべて又は
部分的に除去する。この重要かつ有利な手段によって反
応を完結させ、収率を改良しまたアルコールを回収する
ことができる０反応に際して生じたシトシンのアルカリ
塩を単離するか又は、酸又はその無水物を加えるとによ
って遊離シトシンに変えることができる。硫酸を使用し
た場合には相応する硫酸塩が得られる。遊離シトシンを
製造する他の方法としては添加したエステルの鹸化を利
用することができる。

水と僅かに混合可能の本発明における溶剤を使用するこ
とによって、簡単な方法でシトシンを遊離及び単離する
ことが可能である０本発明によれば後処理するため、反
応に際して生じた固体を、場合によっては水を添加した
後に分離する。シトシンを相分離後上記の中和法により
水相から析出させ、単離する。活性炭の存在で水から再
結晶した後、シトシンを高純度で収率〉７０％で得るこ
とができる。

分離した有機溶剤から水を除去し、特に有利なアルキル
アロマートを使用した場合には別個に後処理するこなく
、直接以後の反応に使用することができる。この返還処
理は生成物の収率を７７％以上に高める。

再結晶の母液は更に次のバッチの水性後処理に使用する
ことができ、これにより収率を一層高めることができる
。

シトシンは医薬、農薬及び光化学薬品の製造に使用され
る。

実施例 例　　１ 尿素７８．１ｇ（１，３ｍ）及びナトリウムメチレート
８１．７ｇ（１，２＋）をキジロール２４０ｇに懸濁さ
せ、還流温度に加熱する。６０分以内にシアンアセトア
ルデヒドジエチルアセタール１４３．２ｇ（１ｍ）を配
量する。混合物を更に３時間加熱沸騰させ、引続き反応
に際して生じたアルコールを留去する。残存する懸濁液
に水５００ｇを加え、生−じな生成物水相からキジロー
ル相を分離する。水相を酢酸７２ｇ（ｔ、２ｍ）で中和
することによって、シトシンを沈殿させる。引続き活性
炭の存在で水から再結晶させると、純粋なシトシン８２
．３ｇ　（Ｉｌ理論値７４．１％）が生じる。

例　　２ 例１からの分離した。キジロール相に尿素７８．１ｇ（
１，３ｍ）及びナトリウムメチレート８１．７ｇ（１，
２ｍ）を懸濁させ、例１と同様にしてシアンアセトアル
デヒドジエチルアセタール１４３．２ｇ（１ｍ）と反応
させる。上記の後処理後、純粋なシトシン８５．８ｇ　
（理論値の７７．２％）が得られる。

例　　３ 尿素７８．１ｇ（１，３＋ｎ）及びナトリウムメチレー
ト８１．７ｇ（１，２ｍ＞をキジロール２４０ｇに懸濁
させ、エタノール２３ｇ（０，５ｍ＞を加える。これを
還流温度に加熱し、１時間以内にシアンアセトアルデヒ
ドジエチルアセタール１４３．２ｇ（１＋）を配量し、
更に３時間加熱沸騰させる０反応混合物中に存在するア
ルコールを留去し、残渣に水５００ｇを加える。水相か
ら、酢酸７２ｇ（１，２ｍ）を加えることによってシト
シンを沈殿させ、濾別し、水から活性炭の存在で再結晶
させる。シトシン８１、Ｍ（理論値の７３，５％）が得
られる。

例　　４ 尿素３６ｇ（０，６ｍ）及びナトリウムメチレート３７
．４ｇ（０，５５＋ｗ）をドルオール１５０ｇに懸濁さ
せ、加熱沸騰させる。３０分以内にβ−エトキシアクリ
ルニトリル４８．５ｇ（０，５ｍ）を配量し、更に４時
間還流温度に保つ、ドルオールとの共沸混合物としてエ
タノールを留去した後、水２５０ｇを加え、例１におけ
ると同様にして後処理する。再結晶後シトシン３９．６
ｇ　（理論値の７１．４％）を単離する。

例　　５ 尿素３９ｇ（０，６５ｍ）　、ナトリウムメチレート３
９．１ｇ（０，５７５ｍ）及びシアンアセトアルデヒド
ジエチルアセターＩし７１．６ｇ（０，５園）をドルオ
ールｇに一緒に加え、５時間加熱沸騰させる．引続きド
ルオールとの共沸混合物として生じたエタノールを留去
し、残渣を水２５０ｇに取る．水相を分離した後、酢酸
３４．５ｇ（０．５７５＋ａ）を加えることによってシ
トシンを沈殿させ、濾過し、例１と同様にして精製する
．収量としてシトシン３４、１ｇ　（理論値の６１．３
％）が得られる。

例　　６ 尿素７８．１ｇ（１．３ｍ）及びナトリウムメチレート
８１、７ｇをキジロール２４０ｇに懸濁させ、例１と同
様にしてシアンアセトアルデヒドジエチルアセタール１
３２．２．ｇ（１ｍ）と反応させる．引続き反応混合物
にアルコールを留去することなく水５００ｇを加え、例
１におけると同様にして後処理する．純粋なシトシン７
４．６ｇ　（理論値の６７、１％）が得られる。

例　　７ 尿素３９ｇ（０．６５＋ａ）をナトリウムメチレート３
７、４ｇ（０．５５ｍ＞トー緒にジベンジルニー　−ｒ
　ル１２０ｇに懸濁させ、９５℃で６０分以内にβ−エ
トキシアクリルニトリル４８．５ｇ（０．５ｍ）を配量
する．還流温度で更に３時間反応させた後、生じたエタ
ノールを留去し、残渣に水２５０ｇを加え、例１に相応
して後処理する．シトシン３９．２ｇ　（理論値の７０
．６％）が得られる。

例　　８ 例７を繰り返すが、その際溶剤としてクロルベンゾール
１２０ｇを使用する．上記の後処理の後、シトシン３５
．７ｇ　（理論値の６４．３％）が得られる。

例　　９ キジロール５０ｇ中の尿素１５．６ｇ（０．２６＋）及
びナトリウムメチレート１５．７ｇ（０．２３＋ａ）に
還流温度で３−エトキシ−２−エチルアクリルニトリル
２５ｇ（０．２＋ｎ）を１時間以内に配量し、混合物を
更に３時間加熱沸騰させる．引続きエタノールを留去し
、残渣を水１２０ｇで取る．水相を分離し、酢酸１３．
８ｇ（０．２３ｍ）を加える．生じた生成物を吸引濾別
し、活性炭の存在で水から再結晶させる．純粋な５−エ
チルシトシン１８．４ｇ　（理論値の６６、３％）が得
られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中Ｒ＾１はアルコキシ又はハロゲンで置換されてい
   てもよい、炭素原子数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ＾
   ３はアルアルキル基、Ｈ又は基Ｒ＾１におけるアルキル
   基を表す］のβ−アルコキシアクリルニトリル及び／又
   は一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中Ｒ＾１及びＲ＾３は前記のものを表し、Ｒ＾２は
   アルコキシ又はハロゲンで置換されていてもよい、炭素
   原子数１〜６のアルキル基を表す］のβ，β−ジアルコ
   キシプロピオニトリルを尿素と、アルカリアルコレート
   ＭｅＯＲ＾４［式中Ｒ＾４は炭素原子数１〜４のアルキ
   ル基を表し、Ｍｅはアルカリ金属を表す］の存在で反応
   させ、相応するシトシンを０〜１５０℃の温度で中和す
   ることにより析出し、回収することによって、５−位で
   置換されていてもよい一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＾３は前記のものを表す］のシトシンを製造す
   る方法において、反応媒体として、反応条件下に不活性
   で、水と僅かに混合可能の、副成分としてアルコールを
   含んでいてもよい、有機溶剤又は溶剤混合物を使用する
   ことを特徴とする、シトシンの製法。 ２、溶剤として炭化水素及び／又はエーテルを使用する
   、請求項１記載の方法。 ３、第１反応行程で尿素及びアルコレートを０〜６０℃
   の温度で一緒に加え、引続き式IIのβ−アルコキシアク
   リルニトリル及び／又は式IIIのβ，β−ジアルコキシ
   プロピオニトリルを６０〜１３０℃の温度で連続的に又
   は断続的に加えることにより反応を実施する、請求項１
   又は２記載の方法。 ４、低級アルコールのアルカリアルコレートを使用する
   、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。 ５、尿素対アルコレートのモル比が０．５〜５：１であ
   る、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。 ６、尿素対ニトリル成分のモル比が０．５〜５：１であ
   る、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。 ７、反応に際して生じたアルコールを反応中に、遅くと
   も後処理前に全部又は部分的に除去する、請求項１から
   ６までのいずれか１項記載の方法。 ８、反応に際して生じた固体を溶剤から分離し、これを
   以後の反応で再び使用する、請求項１から７までのいず
   れか１項記載の方法。