JP3539153B2

JP3539153B2 - シトシンの製造法

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Publication number: JP3539153B2
Application number: JP25892597A
Authority: JP
Inventors: 克彦水垂; 貴文平川
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1997-09-24
Filing date: 1997-09-24
Publication date: 2004-07-07
Anticipated expiration: 2017-09-24
Also published as: JPH1192460A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、副生物からなる不純物を実質的に含有していない、高い純度のシトシン結晶を工業的に容易に製造する方法に係わる。
前記のシトシンは、例えば、抗菌剤、抗ウィルス剤などの医薬品の製造原料として有用な化合物である。
そのシトシンは、一般に、次に示す式（５）で示されるものであり、以下、シトシン結晶（５）と言うこともある。
【０００２】
【化５】

【０００３】
【従来の技術】
３−アルコキシアクリロニトリル（１）及び/ 又は３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）のニトリル化合物と、尿素とを、アルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に反応させることによりシトシンを生成させるシトシンの製造法としては、従来、種々の方法が提案されている。特に、上記の反応において尿素とアルカリ金属アルコラ−ト（３）との混合物が熱に不安定であることから、この熱の問題を解消する目的などで種々の反応溶媒が提案されている。
【０００４】
例えば、特開平２−２７３６６３号公報には、反応溶媒としてキシレン又はトルエンのような水に対して難溶性の有機溶媒を使用することにより、収率７０％以上で生成物としてシトシンのアルカリ金属塩（４）を主として含む反応混合液を得て、その反応混合液からアルコ−ルを除去することにより反応を完結させた後、水を添加し、層分離して得た、シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層（水溶液）を酸で中和してシトシンを生成させ、水層（水溶液）の中和液からシトシンを析出させて単離するという製法が開示されている。
【０００５】
近年、シトシンなどを医薬の原料物質として使用する場合には、特にその純度が高いレベルであるように要求されるようになっている。すなわち、シトシンの合成における副生物は、シトシンと類似した官能基を持つことが多いため、医薬化合物の合成の途中で分離・除去することが困難であり、最終的に目的の医薬化合物中にまで随伴することが多く、シトシンを医薬原料として高い純度にすることが要求されることとなった。
特開平２−２７３６６３号公報に開示されている方法では、その反応で得られるシトシン結晶中に、式（６）
【０００６】
【化６】

【０００７】
で示される７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン〔以下、不純物（６）とも言う〕、及び、そのアルカリ金属塩が微量含まれる。
【０００８】
不純物（６）などを微量含むシトシンのアルカリ金属塩（４）の水溶液から不純物を除去することは、特開平２−２７３６６３号公報に記載の製法〔シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液に水を添加し、分離した水層を酸で中和してシトシンを生成させ、シトシン結晶（５）を水層から析出させて単離する方法〕ではかなり困難である。そして、この製法では不純物（６）がシトシンと同じ官能基を持つために、この不純物（６）などを含むシトシン結晶（５）を、医薬品用化合物の製造用の原料として使用した場合、不純物（６）に由来する副生物が生じる恐れがある。
従来公知のシトシンの製法は、高い純度のシトシン結晶（５）を工業的に得る製法としては充分に満足することができないものであった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、３−アルコキシアクリロニトリル（１）及び/ 又は３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）のニトリル化合物と、尿素とを、アルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に、水難溶性有機溶媒中で反応させてシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応生成物を生成させ、次いで、その反応混合液に水を添加し層分離させて得られたシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層（水溶液）を得て、さらに、その水層を酸で中和することによりシトシンを生成させ、『式（５）で示されるシトシン結晶（５）』を中和液から析出させるシトシンの製法において、前述の第１工程の反応でシトシンのアルカリ金属塩（４）と共に生成する『式（６）で示される不純物（６）又はそのアルカリ金属塩』などが充分に除去された高い純度のシトシン結晶（５）を工業的に容易に製造することができる方法を提供することを目的としている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、第１工程において、式（１）
【００１１】
【化７】

【００１２】
（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表わされる３−アルコキシアクリロニトリル（１）、及び、式（２）
【００１３】
【化８】

【００１４】
（式中、Ｒ²及びＲ³は、同一または異なっていてもよい、炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表わされる３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）からなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、尿素とを、式（３）
【００１５】
【化９】

【００１６】
（式中、Ｒ⁴は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｘはアルカリ金属を示す）で表わされるアルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に、有機溶媒中で、必要であれば低級アルコール（最初から含有されていた低級アルコール及び反応で生成した低級アルコール）を留去させながら、反応させて、式（４）
【００１７】
【化１０】

【００１８】
（式中、Ｘは前記と同じである）で示されるシトシンのアルカリ金属塩（４）を主成分とする反応生成物を生成させ、次いで、第２工程において、前記の第１工程の反応によって得られたシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液に水を添加・混合して有機溶媒層と水層とに層分離させ、その層分離により得られたシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層（水溶液）を酸で中和することにより、粗シトシン結晶をその中和液から析出させて単離し、第３工程において、その粗シトシン結晶をアルカリ性の水に溶解させてシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液を調製し、最後に、そのアルカリ性水溶液を水可溶性低級アルコール存在下に酸で中和することにより、シトシン結晶（５）を析出させ、単離することを特徴とするシトシンの製造法に関する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明におけるシトシンの製造法は、例えば、以下に概略を例示したような第１工程と第２工程と第３工程とを少なくとも必須とする反応・操作工程からなっている。
【００２０】
【化１１】

【００２１】
【化１２】

【００２２】
本発明における第１工程は、３−アルコキシアクリロニトリル（１）及び３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）からなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、尿素とを、式（３）で表わされるアルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に、有機溶媒中で反応させて、シトシンのアルカリ金属塩（４）を主な反応生成物として含む反応混合液を得る工程である。
【００２３】
本発明の第１工程において使用されるニトリル化合物は、式（１）中のＲ¹が炭素数１〜６（特に炭素数１〜４）のアルキル基である３−アルコキシアクリロニトリル（１）である。また、式（２）中のＲ²及びＲ³が同一又は異なっていてもよい、炭素数１〜６（特に炭素数１〜４）のアルキル基である３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）であってもよい。
前述の式（１）におけるＲ¹、或いは、式（２）におけるＲ²及びＲ³としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの直鎖状又は分枝状のアルキル基（炭素数１〜６のアルキル基）をそれぞれ好適に挙げることができる。
【００２４】
本発明の第１工程において使用されるニトリル化合物（１）としては、式（１）におけるＲ¹が炭素数１〜４の低級アルキル基であるような式（１）で示されるアクリロニトリル化合物が好ましく、中でも式（１）におけるＲ¹がメチル、エチルまたはプロピルである３−アルコキシアクリロニトリル（１）が特に好ましい。また、ニトリル化合物（２）としては、式（２）におけるＲ²及びＲ³がいずれも炭素数１〜４のアルキル基であるような式（２）で示されるプロピオニトリル化合物が好ましく、中でも式（２）におけるＲ²及びＲ³がいずれもメチル、エチルまたはプロピルである３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）が特に好ましい。
【００２５】
本発明の第１工程において使用されるニトリル化合物としては、３−アルコキシアクリロニトリル（１）と３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）とが併用されていてもよく、ニトリル化合物全使用量に対して、これらがどのような割合で使用されても差しつかえない。
【００２６】
本発明の第１工程の反応において使用されるアルカリ金属アルコラ−ト（３）は式（３）で表わされるアルコラート化合物であり、その式（３）におけるＲ⁴は炭素数１〜６（特に炭素数１〜４）のアルキル基であるアルカリ金属アルコラ−ト（３）が好ましい。本発明においては、その式（３）中のＲ⁴が、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの直鎖状又は分枝状のアルキル基であるアルカリ金属アルコラ−ト（３）を好適に使用することができる。
【００２７】
第１工程で使用されるアルカリ金属アルコラ−ト（３）において、式（３）中のＸはアルカリ金属であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム又はルビジウムを挙げることができる。
本発明でのアルカリ金属アルコラ−ト（３）としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−プロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属の低級アルコラート（炭素数１〜４個の低級アルコールのアルカリ金属アルコラート）が好ましい。
【００２８】
本発明の第１工程で使用される有機溶媒は、２５℃において３０重量％以上（特に２０重量％以上）水に溶解することができない有機溶媒であることが好ましい。この有機溶媒としては、特に、置換基を有していてもよい脂肪族又は脂環式炭化水素系の水難溶性有機溶媒、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素系の水難溶性有機溶媒、及び、エーテル系の水難溶性有機溶媒からなる群から選ばれた少なくとも１種の水難溶性有機溶媒（ここで水難溶性有機溶媒とは水に対する溶解性が１０重量％以下、特に５重量％以下である有機溶媒を指す）が好適である。
【００２９】
前記の有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ニトロエタン等の置換基を有してもよい脂肪族又は脂環式炭化水素系有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クモール、クロルベンゼン、ニトロベンゼン、エチルベンゼン等の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素系有機溶媒、アニソール、ジベンジルエーテル、ジエチレングリコールエーテル等のエーテル系有機溶媒などを好適に挙げることができる。本発明では、前記の水難溶性有機溶媒として、中でもトルエン、キシレン、クモールなどのアルキル基を置換基として有する芳香族炭化水素系の水難溶性有機溶媒が好適である。
【００３０】
本発明の第１工程において、反応混合物（反応開始時）中のニトリル化合物の濃度は、０．５〜４０重量％、特に１．０〜３０重量％、更に２〜２５重量％程度であることが好ましい。
本発明の第１工程における尿素の使用量は、第１工程で使用されるニトリル化合物１モルに対して、０．２〜１０倍モル、特に０．５〜８倍モル、更に１．０〜５倍モル程度となるような割合の量であることが好ましい。
本発明の第１工程におけるアルカリ金属アルコラート（３）の使用量は、第１工程で使用されるニトリル化合物１モルに対して、０．１〜１０倍モル、特に０．５〜８倍モル、更に１．０〜５倍モル程度であることが好ましい。
【００３１】
本発明の第１工程における反応温度は約５０〜１５０℃程度であればよい。
その第１工程においては、ニトリル化合物とアルカリ金属アルコラート（３）とに由来して副生する低級アルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）を反応混合液から留去させることが好ましい。このため、例えば、低級アルコールが多量に副生する反応初期には、反応温度を該低級アルコールの沸点近くの比較的低い温度（特に約５０〜９０℃、更に６０〜８０℃程度）とし、そして、低級アルコールの留出が実質的になくなる反応終了時には、有機溶媒の沸点近く（特に９０〜１３０℃、更に９５〜１２０℃程度）まで反応温度を上昇させて、反応混合液から低級アルコールをほとんど留去させることが好ましい。
【００３２】
本発明では、前述の第１工程の低級アルコール留出時後半における反応温度は、この反応に使用された有機溶媒の沸点（Ｂ℃）に対して、（Ｂ−５０）℃〜（Ｂ＋５０）℃の範囲、特に（Ｂ−４０）℃〜（Ｂ＋３０）℃程度の範囲内で次第に昇温させることが、反応混合液を安定に還流させながら第１工程の反応を行わせると共に副生する低級アルコールを効果的に留去させるために好ましい。
本発明の第１工程における反応時間は０．１〜５０時間であればよく、特に０．５〜２０時間、更に１〜１０時間程度の範囲であることが好ましい。
【００３３】
本発明の第１工程において前記の反応をさせるためには、反応圧力を約０．５〜２０気圧とすることが好ましいが、本発明の第１工程においては、反応温度を６０〜１３０℃、特に６５〜１２５℃、更に７０〜１２０℃とすると共に、反応圧力を常圧付近（特に０．８〜１．５気圧、更に０．９〜１．２気圧）とすることが特に好ましい。
【００３４】
本発明の第１工程において得られるシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液はそのまま第２工程に供することが好ましいが、必要であれば、有機溶媒を除去して反応混合液中の反応生成物の濃度を調整するなどして第２工程に供することもできる。
【００３５】
本発明の第２工程では、前述のような第１工程において得られた『シトシンのアルカリ金属塩（４）などを含む反応混合液』に水を添加・混合して、層分離により有機溶媒層と水層（シトシンのアルカリ金属塩（４）などを含む水溶液）とに分離し、その層分離により得られた『シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水層（水溶液）』を適当な酸で中和して、粗シトシン結晶などを析出させて単離することにより、シトシン結晶と共に前記の不純物（６）なども含有している粗シトシン結晶を得るのである。
【００３６】
本発明の第２工程において、第１工程で得られた反応混合液に添加される水の使用量は、有機溶媒層と水層とを効果的に層分離させることができればどのような使用量であってもよい。特に、その水の使用量が、第１工程の反応で生成するシトシンのアルカリ金属塩（４）の合計量（重量：シトシン換算）に対して、１〜５０重量倍、特に２〜４０重量倍、更に５〜３０重量倍程度であることが、層分離操作により前述の水層（水溶液）を効果的に得るために好ましい。
【００３７】
本発明の第２工程において水層（水溶液）の中和のために使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、りん酸、硝酸などの無機酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸などの有機カルボン酸を好適に挙げることができ、特に、酢酸などの有機カルボン酸がシトシン結晶（５）の析出操作において好ましい。
前述の水層の中和のための酸の使用量は、水層（水溶液）のｐＨが７〜９、特に７〜８となる範囲の水層を調製できるような酸の使用量であればよい。
【００３８】
本発明の第２工程において、水の添加による層分離、酸添加による水層（水溶液）の中和、粗シトシン結晶の析出などは０〜１００℃という広い温度範囲で行ってもよい。例えば、５〜５０℃の温度で水層の中和を行うと共にその中和液から粗シトシン結晶を析出させて、更に、必要であれば、中和液を室温（２５℃）以下の温度に冷却することが好ましい。
なお、前記の第２工程において水層（水溶液）に酸を添加する中和操作を、約６０〜１００℃、特に７０〜９０℃の比較的高温で行い、そして、中和された水層（中和液）から粗シトシン結晶を析出させる操作は、中和操作における水層の温度よりも約１０〜９５℃程度低い、５〜５０℃の低温にまで冷却することによって行うこともできる。
【００３９】
本発明の第２工程においては、前述のいずれの操作も大気圧下で行われるが、減圧下、或いは、加圧下でも行うことができる。
本発明の第２工程において析出した粗シトシン結晶は、例えば、濾過等の常法により単離されるが、更に、必要であれば、その水層から析出した粗シトシン結晶を減圧下等で乾燥してもよい。
【００４０】
本発明の第３工程は、前述のような第２工程において得られた『粗シトシン結晶（不純物を含む）』を、『アルカリ性の水』に溶解させて、シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液（塩基性）を調製し、更に、その水溶液に水可溶性低級アルコールを添加し、適当な酸（第２工程の中和で使用した同様の酸であればよい）で中和して、シトシン結晶（５）を析出させて単離することにより、前記の不純物（６）などが除去された、高い純度のシトシン結晶を得るのである。
【００４１】
本発明の第３工程においては、粗シトシン結晶を溶解するために使用する『アルカリ性の水』はアルカリ金属水酸化物、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム又はルビジウムの各水酸化物が約１〜４０重量％、特に２〜３０重量％、更に５〜２０重量％の濃度で水に溶解している強アルカリ性水溶液であることが好ましいが、特にリチウム、ナトリウム又はカリウムの各水酸化物が約２〜３０重量％の濃度で水に溶解している強アルカリ性水溶液であることが好ましい。この発明では、前記のアルカリ金属水酸化物として更に好ましいものは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【００４２】
本発明の第３工程において、アルカリ性の水の使用量は、第２工程で得られた粗シトシン結晶を溶解させることができるような十分な量であればよく、例えば、粗シトシン結晶に対して、１〜５０重量倍、特に２〜３０重量倍、更に２〜２０重量倍程度であることが好ましい。
【００４３】
本発明の第３工程において、シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液（塩基性）へ添加する水可溶性低級アルコ−ルとしては、２５℃において水に対して５０重量％以上（特に８０重量％以上）溶解しうるような『炭素数１〜４（特に好ましくは炭素数１〜３）の脂肪族アルコール』であることが好ましい。前記の脂肪族アルコールとしては、例えば、メチルアルコ−ル、エチルアルコ−ル、ｎ−プロピルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ−ル、イソブチルアルコールなどの炭素数１〜４の脂肪族アルコール（特に好ましくは、炭素数１〜３の脂肪族アルコール）を挙げることができ、特にイソプロピルアルコールが好適である。
【００４４】
本発明の第３工程において、酸による中和操作に供する水溶液（塩基性）における水可溶性低級アルコールの含有割合は、シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液（塩基性）中のシトシンのアルカリ金属塩（４）の総量（重量：シトシン換算）に対して、０．５〜１５重量倍、特に１〜１０重量倍、更に１．２〜８重量倍程度となるような量であることが好ましい。そして、水可溶性低級アルコールは、第３工程においてシトシンのアルカリ金属塩（４）を溶解するために使用する『アルカリ性の水』の使用量１００重量部に対して１〜３０重量部、特に２〜２０重量部、更に５〜１５重量部程度となるような量比で中和操作前の水溶液（塩基性）中に添加することが好ましい。
【００４５】
前記の水可溶性低級アルコ−ルの使用量が少な過ぎると、水溶液へ酸を加える際の中和・晶析工程においてシトシン結晶中の不純物（６）が充分に除去できないことがあり、また、該低級アルコールの使用量が余りに多くなり過ぎる場合には、シトシン結晶の析出が少なくなり、濾液側に溶解しているシトシンが増加して、ロスが多くなるので、好ましくない。
即ち、第３工程において、シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液（塩基性）へ適当な量比で加えられている水可溶性低級アルコールは、その水溶液を適当な酸によって中和してその中和液からシトシン結晶（５）が析出する際に、不純物（６）がシトシン結晶（５）と共に容易に析出するのを抑止する。このため、中和液から析出したシトシン結晶（５）に不純物（６）が混入することを低く抑えることができる。その結果、得られたシトシン結晶（５）の純度を高くできると共に、不純物（６）の含有率を極めて低くすることができるのである。
【００４６】
第３工程において、シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液（塩基性）に水可溶性低級アルコールを添加する操作法としては、水溶液に酸を添加する中和操作までにどのような方式で行ってもよいが、例えば、▲１▼粗シトシン結晶をアルカリ性の水に溶解した後に、そのシトシンのアルカリ金属塩（４）の水溶液へ水可溶性低級アルコールを添加する方法、▲２▼粗シトシン結晶をアルカリ性の水に溶解させながら水可溶性低級アルコールを添加する方法、又は▲３▼予めアルカリ性の水に水可溶性低級アルコールを添加してその水溶液に粗シトシン結晶を溶解する方法を挙げることができる。
【００４７】
本発明の第３工程において、酸の添加による水溶液の中和、シトシン結晶（５）の析出などの操作は０〜８０℃の範囲内、特に５〜７０℃の範囲内で行うことが好ましいが、いずれの操作も室温（２５℃付近：１０〜４０℃）で行うことが最も好ましい。本発明の第３工程では、前述のいずれの操作も大気圧下で行われるが、減圧下、或いは、加圧下でも行うことができる。
【００４８】
本発明の第３工程において得られたシトシン結晶（５）は医薬品原料として十分に高い純度を有しているが、更に高い純度のシトシン結晶（５）を得る場合には、第２工程で得られた『不純物（６）を含む粗シトシン結晶』をアルカリ性の水に溶解して得られたシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液（塩基性）に活性炭を添加して不純物を吸着し、次いで、その水溶液を濾過して活性炭を除去するという『シトシンのアルカリ金属（４）を含む水溶液の前処理』を行って、シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液（塩基性）を調製し、その後に、この前処理をなされた水溶液（塩基性）について前述と同様の『酸の添加による中和操作』と『シトシン結晶（５）の析出操作』とを行い、最後に濾別によりシトシン結晶（５）を単離して高い純度のシトシン結晶（５）を得ることができるのである。
【００４９】
前記のシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液の前処理に使用する活性炭の使用量は、第３工程で使用する粗シトシン結晶１００重量部に対して、１〜５０重量部、特に２〜３０重量部、更に５〜２０重量部程度であることが好ましい。
【００５０】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を示して本発明を更に詳しく説明する。しかし、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例、参考例及び比較例における液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと略記する）の分析条件は以下の通りである。
【００５１】

【００５２】
実施例１
第１工程として、先ず、尿素１２０．４ｇ(2.0モル）と、ナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液２３１．２ｇ〔ＮａＯＣＨ₃：64.7ｇ（28重量％）、ＣＨ₃ＯＨ：166.5 ｇ（72重量％）〕と、ニトリル化合物１１２ｇ(1.01 モル）〔3, 3- ジアルコキシプロピオニトリル（89.1重量％）と３−アルコキシアクリロニトリル（10.9重量％）との混合物〕とを、トルエン８００ｍｌに溶解させて、反応原料液を調製した。その反応原料液を約７０℃に加熱還流すると共にメタノールを留去しながら反応させ、最終的に反応温度が１２０℃程度になるまで４時間反応させて、シトシンのナトリウム塩を含む反応混合液を得た。
【００５３】
第２工程として、前記の反応混合液を２５℃にまで冷却し、水４６０ｍｌを添加・混合し、トルエン層（有機溶媒層）と水層（水溶液）とに層分離させた後、トルエン層を除去して、粗シトシンのナトリウム塩などの反応生成物が溶解している水層６８２．１ｇを得た。
その水層（水溶液）６７３．６ｇをＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩はシトシン換算で９２．８５ｇ（０．８７モル）含まれていることが確認された。
【００５４】
前述のようにして得られたシトシンのナトリウム塩（シトシン換算：３０．４６ｇ）を反応生成物として含む水層（水溶液）２２４ｇに、４０℃で、酢酸２０．３１ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和すると共に、粗シトシン結晶を析出させた。そして、その中和液をｐＨ７．４まで中和した後、室温（２５℃）まで冷却して、その中和液から粗シトシン結晶をほぼ全量析出させた。
前記のｐＨ７．４の中和液から析出した粗シトシン結晶が分散しているスラリー状の水溶液を室温で濾別し、得られた粗シトシン結晶を室温で減圧乾燥したところ、粗シトシン結晶２７．２８ｇが得られた。
該粗シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、粗シトシン結晶はその純度が９９．４０重量％であって、不純物（６）の含有率が０．１８重量％であった。
【００５５】
第３工程として、前述のようにして得られた粗シトシン結晶２５．０ｇを１４．５重量％の水酸化ナトリウム水溶液７７．８７ｇに溶解して、シトシンのナトリウム塩を含む水溶液（塩基性）を調製した。
そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液にメタノール５０．０ｇを添加した後、そのアルカリ性水溶液に酢酸１６．２５ｇを４０℃でゆっくりと滴下して、該水溶液を中和すると共に、シトシン結晶を析出させた。
酢酸の滴下を終了して冷却した中和液から析出したシトシン結晶を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶２１．８４ｇが得られた。
該シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純度が９９．６１重量％であって、不純物（６）の含有率が０．０１重量％であった。
【００５６】
比較例１
第１工程及び第２工程、更に第３工程の途中まで実施例１と同様に実施してシトシンのナトリウム塩を含む水溶液（塩基性）を調製した。
そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液（塩基性）に、メタノールを添加することなく、酢酸１６．２５ｇを４０℃でゆっくりと滴下して、該水溶液を中和すると共に、シトシン結晶を析出させた。
酢酸の滴下を終了して冷却した中和液から析出したシトシン結晶を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶２２．６２ｇが得られた。
そのシトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純度が９９．５７重量％であって、不純物（６）の含有率が０．１１重量％であった。
【００５７】
実施例２
第１工程及び第２工程、更に第３工程の途中まで実施例１と同様に実施してシトシンのナトリウム塩を含む水溶液（塩基性）を調製した。
そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液に活性炭（商品名；カルボラフィン：武田薬品工業社製）２．３ｇを添加して、その水溶液を４５℃で１時間攪拌した後に、活性炭を濾別して、濾液（水溶液）を得た。
その濾液（シトシンのナトリウム塩を含む水溶液）にメタノール４６ｇを添加した後、４０℃に保ちながら、酢酸１６．２５ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和すると共に、シトシン結晶を析出させた。
【００５８】
酢酸の滴下を終了して冷却した中和液から析出したシトシン結晶を室温で濾別し、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶２１．８０ｇが得られた。
該シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純度が９９．９８重量％であり、不純物（６）の含有率が約０．００重量％であって、不純物（６）が実質的に検出されなかった。
【００５９】
実施例３
第１工程として、先ず、尿素９０ｇ（１．５０モル）と、ナトリウムメトキシド粉末６０．９ｇ（１．１３モル）と、ニトリル化合物６８．４ｇ（０．６２モル）〔3,3-ジアルコキシプロピオニトリル（８９．１重量％）と3-アルコキシアクリロニトリル（１０．９重量％）との混合物〕とを、トルエン３９０ｍｌに混合して反応原料液を調製した。その反応原料液を加熱還流すると共にメタノールを留去しながら６時間反応させて、シトシンのナトリウム塩を生成させた。
第２工程として、そのシトシンのナトリウム塩を含む反応混合液をそのまま室温に冷却し、水を３４０ｍｌ添加・混合して、層分離させてトルエン層（有機溶媒層）を除去して、シトシンのナトリウム塩などの反応生成物を含む水層（水溶液）を分離し、その層分離操作で得られた水層５５３．０ｇをＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩はシトシンとして５２．３ｇ（０．４７１モル）含まれていることが確認された。又、この層分離操作で得られる水層には、ＧＣ定量分析によりメタノールが１０．８重量％（５９．７ｇ、１．８６モル）含まれていることが確認された。
【００６０】
前述のようにして得られたシトシンのナトリウム塩を反応生成物として含む水層（水溶液）５４８．０ｇ（シトシンのナトリウム塩をシトシンとして５１．８４ｇ含み、メタノールを５９．２ｇ含む）に、酢酸１５．９ｇをゆっくりと滴下して該水溶液を中和すると共に、粗シトシンの結晶を析出させた。酢酸の滴下中は、中和される水溶液を４０℃に保った。
前述の酢酸の滴下を終了した後、その中和した水溶液から析出した粗シトシン結晶を室温で濾別し、得られた粗シトシン結晶を減圧乾燥したところ、粗シトシン結晶４２．３ｇが得られた。
該粗シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、粗シトシン結晶はその純度が９９．２５重量％であって、不純物（６）の含有率が０．１１重量％であった。
【００６１】
前述のようにして得られた粗シトシン結晶２０ｇを水酸化ナトリウム水溶液に溶解させてシトシンのナトリウム塩を含む水溶液（塩基性）を調製した。
そのシトシンのナトリウム塩を含む水溶液に活性炭（商品名；カルボラフィン：武田薬品工業社製）２．０ｇを添加して、その水溶液を４５℃で１時間攪拌した後に、活性炭を濾別して、濾液（水溶液）を得た。
その濾液（シトシンのナトリウム塩を含む水溶液）にメタノール５０ｇを添加した後、４０℃に保ちながら、酢酸１０．９ｇをゆっくりと滴下して、該水溶液を中和すると共に、シトシン結晶を析出させた。
【００６２】
酢酸の滴下を終了して冷却した中和液から析出したシトシン結晶を室温で濾別して、得られたシトシン結晶を減圧乾燥したところ、シトシン結晶１７．２ｇが得られた。
該シトシン結晶をＨＰＬＣで定量分析したところ、シトシン結晶はその純度が９９．９１重量％であり、不純物（６）の含有率が約０．００重量％であって、不純物（６）が実質的に検出されなかった。
【００６３】
【発明の効果】
本発明によれば、ニトリル化合物と尿素とを、アルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に有機溶媒中で反応させてシトシンを含む反応混合液を得て、その反応混合液に水を添加・混合して層分離して得た水層（水溶液）に酸を添加して中和し、不純物を含む粗シトシン結晶を中和液から析出させ、次いで、その粗シトシン結晶をアルカリ性の水に溶解して（必要であれば活性炭で前処理して）シトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液（塩基性）を調製し、そして、その水溶液を水可溶性低級アルコ−ルの存在下に酸で中和して、シトシン結晶（５）を析出させ、単離することにより、この反応における副生物である不純物（６）などが効果的に除去された高い純度のシトシン結晶（５）を工業的に容易に得ることができる。

Claims

第１工程において、式（１）

（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表わされる３−アルコキシアクリロニトリル（１）、及び、式（２）

（式中、Ｒ²及びＲ³は、同一または異なっていてもよい、炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表わされる３，３−ジアルコキシプロピオニトリル（２）からなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、尿素とを、式（３）

（式中、Ｒ⁴は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｘはアルカリ金属を示す）で表わされるアルカリ金属アルコラ−ト（３）の存在下に、有機溶媒中で反応させて、式（４）

（式中、Ｘは前記と同じである）で示されるシトシンのアルカリ金属塩（４）を生成させ、次いで、第２工程において、前記の第１工程の反応によって得られたシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む反応混合液に水を添加・混合して有機溶媒層と水層とに層分離させ、その層分離により得られたシトシンのアルカリ金属塩（４）が溶解している水層（水溶液）を酸で中和することにより、粗シトシン結晶をその中和液から析出させて単離し、第３工程において、その粗シトシン結晶をアルカリ性の水に溶解させてシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液を調製し、最後に、その水溶液を、水可溶性低級アルコール存在下に、酸で中和して、シトシン結晶（５）を析出させ単離することを特徴とするシトシンの製造法。
第３工程においてシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液へ添加される水可溶性低級アルコールの添加量が、粗シトシン結晶の使用量に対して０．５〜１５重量倍である請求項１に記載のシトシンの製造法。
第３工程において使用される水可溶性低級アルコールが、２５℃において水に５０容量％以上溶解しうる炭素数１〜４の脂肪族アルコールである請求項１に記載のシトシンの製造法。
第３工程においてシトシンのアルカリ金属塩（４）を含む水溶液へ添加される水可溶性低級アルコールが、イソプロピルアルコールである請求項１に記載のシトシンの製造法。
第１工程において、低級アルコールを留去させながら反応させて、シトシンのアルカリ金属塩（４）を生成させる請求項１に記載のシトシンの製造法。