JP2003531203A - 公知のテトラゾ−ル誘導体の合成方法 - Google Patents
公知のテトラゾ−ル誘導体の合成方法Info
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】
【化１】
本発明は式(III)で示される２−n−ブチル−４−クロロ−１[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノールから出発して、式(Ｉ)で示されるロサルタンカリウム、化学名：２−n−ブチル−４−クロロ−１−[(２'−(テトラゾール−５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−イル)−メチル]−イミダゾール−５−メタノール カリウムの合成方法に関する。この方法によれば、式(III)で示される化合物を式(VI)(式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ4の直鎖アルキル基を意味する)で示されるアルコール中、０.１−１当量の水酸化カリウムと反応させる。式(Ｉ)で示される最終生成物は、溶媒を非プロトン性または弱プロトン性溶媒に変えて結晶化後分離する。
Description
【０００１】
(技術分野)
本発明は式(Ｉ)：
【化１】
で示される公知のテトラゾール誘導体の合成方法に関する。
【０００２】
このテトラゾール誘導体−ロサルタンカリウムとして公知であり、その化学名
は２−n−ブチル−４−クロロ−１−[(２'−テトラゾール−５−イル)−１,１'
−ビフェニル−４−イル)−メチル]−イミダゾール−５−メタノール カリウム
塩−は、最近の抗高血圧薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤の有効成分である
。ＷＯ ９３/１０１０６およびＷＯ ９５/１７３９６ ＰＣＴ特許出願によれば
、ロサルタンカリウムは、水酸化カリウムと反応させることによって式(II)で示
される当該酸化合物から合成することができる。式(II)で示される化合物は、式
(III)のトリフェニルメチル(すなわち、トリチル)保護化合物から脱トリチル化
によって得ることができる。
は２−n−ブチル−４−クロロ−１−[(２'−テトラゾール−５−イル)−１,１'
−ビフェニル−４−イル)−メチル]−イミダゾール−５−メタノール カリウム
塩−は、最近の抗高血圧薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤の有効成分である
。ＷＯ ９３/１０１０６およびＷＯ ９５/１７３９６ ＰＣＴ特許出願によれば
、ロサルタンカリウムは、水酸化カリウムと反応させることによって式(II)で示
される当該酸化合物から合成することができる。式(II)で示される化合物は、式
(III)のトリフェニルメチル(すなわち、トリチル)保護化合物から脱トリチル化
によって得ることができる。
【化２】
【０００３】
トリチル基の脱離は、強鉱酸(塩酸または硫酸)による公知の脱トリチル化方法
によって行われた。式(IV)の生成したトリチルアルコールは濾過または抽出のい
ずれかによって反応混合物から除去され、再結晶され分離された酸はカリウムカ
チオン(水酸化カリウムまたはカチオン−交換樹脂)を含む水性媒体中でロサルタ
ンカリウムに変換され、後者は有機溶媒との共蒸留での水の除去による処理後、
再結晶された。再結晶の溶媒はイソプロパノールまたはシクロヘキサンとイソプ
ロパノールの混合物である。
によって行われた。式(IV)の生成したトリチルアルコールは濾過または抽出のい
ずれかによって反応混合物から除去され、再結晶され分離された酸はカリウムカ
チオン(水酸化カリウムまたはカチオン−交換樹脂)を含む水性媒体中でロサルタ
ンカリウムに変換され、後者は有機溶媒との共蒸留での水の除去による処理後、
再結晶された。再結晶の溶媒はイソプロパノールまたはシクロヘキサンとイソプ
ロパノールの混合物である。
【化３】
【０００４】
上記特許出願の実施例において、脱トリチル化はテトラヒドロフランまたはア
セトニトリルの存在下、水性塩酸溶液または水性硫酸溶液のいずれかで行われた
。ロサルタンカリウムの総収率は、複雑な操作後に分離された式(II)の酸化合物
から７２〜８０％であった。この方法の欠点は、転換が２工程で行われ、トリチ
ル基の脱離が強い刺激性の鉱酸−塩酸または硫酸−溶液で行われ、所望のロサル
タンカリウムが水性水酸化カリウムの添加後、複雑な操作：共沸蒸留によって低
収率で分離されることである。
セトニトリルの存在下、水性塩酸溶液または水性硫酸溶液のいずれかで行われた
。ロサルタンカリウムの総収率は、複雑な操作後に分離された式(II)の酸化合物
から７２〜８０％であった。この方法の欠点は、転換が２工程で行われ、トリチ
ル基の脱離が強い刺激性の鉱酸−塩酸または硫酸−溶液で行われ、所望のロサル
タンカリウムが水性水酸化カリウムの添加後、複雑な操作：共沸蒸留によって低
収率で分離されることである。
【０００５】
他のビフェニルテトラゾリル化合物の合成において、例えば、米国特許第５,
２８１,６０３号によれば、トリチル保護基は有機溶媒中触媒量の酸によって切
断されることが公知である。
２８１,６０３号によれば、トリチル保護基は有機溶媒中触媒量の酸によって切
断されることが公知である。
【０００６】
他の公知の方法、例えば、米国特許第５,２８１,６０４号に記載された方法に
よれば、テトラゾリル−キナゾリノン誘導体のトリチル基はメタノールとテトラ
ヒドロフランの混合物中での１８時間の還流によって切断されている。精製され
た酸性テトラゾール誘導体は、複雑なカラムクロマトグラフィーによる反応混合
物の濃縮後に低収率で得られた。このテトラゾール誘導体から所望の塩は公知の
操作によって生成され得る。
よれば、テトラゾリル−キナゾリノン誘導体のトリチル基はメタノールとテトラ
ヒドロフランの混合物中での１８時間の還流によって切断されている。精製され
た酸性テトラゾール誘導体は、複雑なカラムクロマトグラフィーによる反応混合
物の濃縮後に低収率で得られた。このテトラゾール誘導体から所望の塩は公知の
操作によって生成され得る。
【０００７】
要約すると、式(Ｉ)のロサルタンカリウムは、公知の方法では、すべての場合
に触媒量の酸による脱トリチル化後に得られる分離および精製された式(II)の「
ロサルタン酸」から製造された。
に触媒量の酸による脱トリチル化後に得られる分離および精製された式(II)の「
ロサルタン酸」から製造された。
【０００８】
本発明の目的は、公知の多工程の方法の短所を除き、高品質の生成物を単純な
技術によって得ることができる方法を完成することである。本発明の初期の実験
において、もしトリチル保護された式(III)の２−n−ブチル−４−クロロ−１−
[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,１'−
ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノールが、Ｃ1 −Ｃ4アルコール中当量の水酸化カリウムで処理されると、アルコールのアルコ
キシ基を含む式(Ｖ)のトリチル−アルキルエーテルおよび式(Ｉ)のロサルタンカ
リウムが得られることが判明した。もし反応が２、３時間還流温度で行われると
、所望の生成物が実際に定量的に得られる。
技術によって得ることができる方法を完成することである。本発明の初期の実験
において、もしトリチル保護された式(III)の２−n−ブチル−４−クロロ−１−
[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,１'−
ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノールが、Ｃ1 −Ｃ4アルコール中当量の水酸化カリウムで処理されると、アルコールのアルコ
キシ基を含む式(Ｖ)のトリチル−アルキルエーテルおよび式(Ｉ)のロサルタンカ
リウムが得られることが判明した。もし反応が２、３時間還流温度で行われると
、所望の生成物が実際に定量的に得られる。
【化４】
Ｒ＝Ｃ1−Ｃ4直鎖アルキル基
【０００９】
驚くべきことに、この新規の塩基触媒反応は、非常に早く進行し、生成物が高
収率で得られることが判明した。脱トリチル化反応中、アルコールはアルコキシ
アニオンとして反応し、トリチルアルキルエーテルをもたらす。式(Ｖ)のエーテ
ルは短鎖アルコール中では非常に溶解性が低く、従って、濾過によって除去し得
る。
収率で得られることが判明した。脱トリチル化反応中、アルコールはアルコキシ
アニオンとして反応し、トリチルアルキルエーテルをもたらす。式(Ｖ)のエーテ
ルは短鎖アルコール中では非常に溶解性が低く、従って、濾過によって除去し得
る。
【００１０】
本発明者らの観察では、たとえ、式(III)のトリチル誘導体が短鎖アルコール
中０.１−１当量の水酸化カリウムで処理されたとしても反応は起こっている。
この場合、脱トリチル化は収率良く−やはりトリチルエーテルを形成しながら−
進行し、式(Ｉ)および(II)の化合物の混合物を生成した。もし、反応混合物が式
(II)の化合物に基づいて計算された当量の水酸化カリウムを含むアルコール性溶
液で処理されるならば、式(Ｉ)のカリウム塩が直ちに生成する。
中０.１−１当量の水酸化カリウムで処理されたとしても反応は起こっている。
この場合、脱トリチル化は収率良く−やはりトリチルエーテルを形成しながら−
進行し、式(Ｉ)および(II)の化合物の混合物を生成した。もし、反応混合物が式
(II)の化合物に基づいて計算された当量の水酸化カリウムを含むアルコール性溶
液で処理されるならば、式(Ｉ)のカリウム塩が直ちに生成する。
【００１１】
上記の事実から本発明は、式(III)の２−n−ブチル−４−クロロ−１[(２'−(
２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,１'−ビフェニ
ル−４−イル)−メチル]１Ｈ−イミダゾール−４−メタノールから出発して、式
(VI)(式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ4の直鎖アルキル基を意味する)のアルコール中、式(I
II)の化合物を、０.１−１当量の水酸化カリウムと反応させ、溶媒を非プロトン
性または弱プロトン性溶媒に変えて結晶を析出させ、式(Ｉ)の最終生成物を分離
することによる、式(Ｉ)のロサルタンカリウム、化学名：２−n−ブチル−４−
クロロ−１[(２'−(テトラゾール−５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−イル)
−メチル]−イミダゾール−５−メタノール カリウムの合成に関する。 Ｒ−ＯＨ VI.
２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,１'−ビフェニ
ル−４−イル)−メチル]１Ｈ−イミダゾール−４−メタノールから出発して、式
(VI)(式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ4の直鎖アルキル基を意味する)のアルコール中、式(I
II)の化合物を、０.１−１当量の水酸化カリウムと反応させ、溶媒を非プロトン
性または弱プロトン性溶媒に変えて結晶を析出させ、式(Ｉ)の最終生成物を分離
することによる、式(Ｉ)のロサルタンカリウム、化学名：２−n−ブチル−４−
クロロ−１[(２'−(テトラゾール−５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−イル)
−メチル]−イミダゾール−５−メタノール カリウムの合成に関する。 Ｒ−ＯＨ VI.
【００１２】
本発明の方法に用いられるアルコールは好ましくはメタノールである。反応は
好ましくは、２０−１００℃、より好ましくは、５０−８０℃にて行われる。
好ましくは、２０−１００℃、より好ましくは、５０−８０℃にて行われる。
【００１３】
最終生成物の結晶化に用いられる非プロトン性両性溶媒は、好ましくはアセト
ニトリルであるか、または直鎖または分枝状または環状脂肪族炭化水素を非プロ
トン性溶媒として用いることができ、同様に他の場合にはsec−ブタノールをプ
ロトン性溶媒として用いることができる。
ニトリルであるか、または直鎖または分枝状または環状脂肪族炭化水素を非プロ
トン性溶媒として用いることができ、同様に他の場合にはsec−ブタノールをプ
ロトン性溶媒として用いることができる。
【００１４】
反応はＣ1−Ｃ4の直鎖アルコール中で行うことができるが、もし鎖がより長い
と、脱トリチル化に必要な時間がより長く反応収率が低い。最も好ましい反応条
件はメタノールを用いると確実である。この場合の収率は反応２、３時間後９５
％にも達し得る。
と、脱トリチル化に必要な時間がより長く反応収率が低い。最も好ましい反応条
件はメタノールを用いると確実である。この場合の収率は反応２、３時間後９５
％にも達し得る。
【００１５】
８０℃にて１５−２０ hの(III)→(Ｉ)への反応にn−ブタノールが用いられる
と、収率は８０％より高くなり得る。
と、収率は８０％より高くなり得る。
【００１６】
副生物として生成した式(Ｖ)の非プロトン性トリチルアルキルエーテルは、用
いられるアルコール中での溶解度が低く、従って、多くの場合反応混合物から濾
過によって除去され得る。非常に純粋なロサルタンカリウムが、アルコール性濾
液から溶媒を変えることによって高収率で分離され得る。アルコールを留去後、
非プロトン性溶媒(例えば、シクロヘキサン、ヘプタン)、sec−ブタノールなど
の弱プロトン性第２級アルコール、および驚くべきことに非プロトン性両性のア
セトニトリルもまた結晶化に使用することができる。
いられるアルコール中での溶解度が低く、従って、多くの場合反応混合物から濾
過によって除去され得る。非常に純粋なロサルタンカリウムが、アルコール性濾
液から溶媒を変えることによって高収率で分離され得る。アルコールを留去後、
非プロトン性溶媒(例えば、シクロヘキサン、ヘプタン)、sec−ブタノールなど
の弱プロトン性第２級アルコール、および驚くべきことに非プロトン性両性のア
セトニトリルもまた結晶化に使用することができる。
【００１７】
出発物質である式(III)の２−n−ブチル−４−クロロ−１−[(２'−(２−トリ
フェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−
イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノールは文献:J. Med. Chem.
１９９１, ３４, ２５２５−２５４７およびJ. Org. Chem. １９９４, ５９, ６
３９１−６３９４に従って合成することができる。
フェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−
イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノールは文献:J. Med. Chem.
１９９１, ３４, ２５２５−２５４７およびJ. Org. Chem. １９９４, ５９, ６
３９１−６３９４に従って合成することができる。
【００１８】
本発明の方法の利点を下記に要約する:これまでに公知の水性酸脱トリチル化
反応における副生物として生成する式(IV)のトリチルアルコールはプロトン性化
合物であり、従って、やはりプロトン性のロサルタンカリウムから所望の化合物
の実質的なロスを伴ってのみ分離することができる。冗長な操作(抽出、濾過)に
よる式(II)の化合物の分離は、過去の方法では生成したトリチルアルコールから
分離するために必要であった。本発明の方法によれば、水性媒体中のカリウム塩
の製造後に用いられる面倒で冗長な共沸蒸留を回避することができる。
反応における副生物として生成する式(IV)のトリチルアルコールはプロトン性化
合物であり、従って、やはりプロトン性のロサルタンカリウムから所望の化合物
の実質的なロスを伴ってのみ分離することができる。冗長な操作(抽出、濾過)に
よる式(II)の化合物の分離は、過去の方法では生成したトリチルアルコールから
分離するために必要であった。本発明の方法によれば、水性媒体中のカリウム塩
の製造後に用いられる面倒で冗長な共沸蒸留を回避することができる。
【００１９】
本発明の方法のさらなる利点は、塩基触媒脱トリチル化反応後、短鎖アルコー
ル中−好ましくはメタノール中−で進行し、適当に選択された非プロトン性溶媒
中における、生成した非プロトン性トリチルアルコールエーテルとプロトン性ロ
サルタンカリウム間の溶解度の約１桁の差は、式(II)の化合物を製造することな
く純粋で不溶性の式(Ｉ)の化合物の高収率での分離を可能にする。
ル中−好ましくはメタノール中−で進行し、適当に選択された非プロトン性溶媒
中における、生成した非プロトン性トリチルアルコールエーテルとプロトン性ロ
サルタンカリウム間の溶解度の約１桁の差は、式(II)の化合物を製造することな
く純粋で不溶性の式(Ｉ)の化合物の高収率での分離を可能にする。
【００２０】
本発明を下記の実施例に従って具体的に説明するが、実施例に限定されるもの
ではない： 実施例１ 式(Ｉ)で示されるロサルタンカリウムの合成 窒素気流下、５００ mlフラスコ中、乾燥メタノール１７５ml、２−n−ブチル
−４−クロロ−１−[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル)−１,１'−ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−４
−メタノール メチル−イソブチルケトン溶媒和物２０ g(０.０２６ mol)および
メタノール２５ ml中水酸化カリウム１.４６ g(０.０２６ mol)の混合物を３０
minかけて還流温度まで加熱した。４ h還流後、反応物を室温まで冷却し、木炭(
charcoal)０.６ gで処理し、濾過した。濾液を減圧下容量３０−３５ mlまで濃
縮し、アセトニトリル８５ ml添加後、再度容量３０−３５ mlまで濃縮した。さ
らにアセトニトリル８５ ml添加後、溶液を容量６０−６５ mlまで濃縮した。懸
濁液を０−(+)２℃にて２ h攪拌し、析出した結晶を濾過し、冷アセトニトリル
３０mlにて３回洗滌し、７０℃にて乾燥、標題化合物１１.５ g(９４ ％)を得た
。 Ｍp.: ２６２−２６４℃
ではない： 実施例１ 式(Ｉ)で示されるロサルタンカリウムの合成 窒素気流下、５００ mlフラスコ中、乾燥メタノール１７５ml、２−n−ブチル
−４−クロロ−１−[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル)−１,１'−ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−４
−メタノール メチル−イソブチルケトン溶媒和物２０ g(０.０２６ mol)および
メタノール２５ ml中水酸化カリウム１.４６ g(０.０２６ mol)の混合物を３０
minかけて還流温度まで加熱した。４ h還流後、反応物を室温まで冷却し、木炭(
charcoal)０.６ gで処理し、濾過した。濾液を減圧下容量３０−３５ mlまで濃
縮し、アセトニトリル８５ ml添加後、再度容量３０−３５ mlまで濃縮した。さ
らにアセトニトリル８５ ml添加後、溶液を容量６０−６５ mlまで濃縮した。懸
濁液を０−(+)２℃にて２ h攪拌し、析出した結晶を濾過し、冷アセトニトリル
３０mlにて３回洗滌し、７０℃にて乾燥、標題化合物１１.５ g(９４ ％)を得た
。 Ｍp.: ２６２−２６４℃
【００２１】
実施例２
式(Ｉ)で示されるロサルタンカリウムの合成
窒素気流下、５００ mlフラスコ中、乾燥メタノール１８０ ml、２−n−ブチ
ル−４−クロロ−１−[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−
４−メタノール メチル−イソブチルケトン溶媒和物２０ g(０.０２６ mol)およ
び水酸化カリウム０.１ g(０.００１７８ mol)の混合物を３ h還流した。反応物
を室温まで冷却し、メタノール１０ ml中水酸化カリウム１.３５ g(０.０２４１
mol)を添加後、木炭０.５ gで処理し、濾過した。濾液を減圧下容量３０ mlま
で濃縮し、アセトニトリル８０ ml添加後、再度容量３５ mlまで濃縮した。さら
にアセトニトリル８５ ml添加後、懸濁液を０℃に冷却し、１ h攪拌後析出した
結晶を濾過し、冷アセトニトリル３０mlにて２回洗滌し、７０℃にて乾燥、標題
化合物１１.３ g(９３.４ ％)を得た。 Ｍp.: ２６１−２６３℃
ル−４−クロロ−１−[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−
４−メタノール メチル−イソブチルケトン溶媒和物２０ g(０.０２６ mol)およ
び水酸化カリウム０.１ g(０.００１７８ mol)の混合物を３ h還流した。反応物
を室温まで冷却し、メタノール１０ ml中水酸化カリウム１.３５ g(０.０２４１
mol)を添加後、木炭０.５ gで処理し、濾過した。濾液を減圧下容量３０ mlま
で濃縮し、アセトニトリル８０ ml添加後、再度容量３５ mlまで濃縮した。さら
にアセトニトリル８５ ml添加後、懸濁液を０℃に冷却し、１ h攪拌後析出した
結晶を濾過し、冷アセトニトリル３０mlにて２回洗滌し、７０℃にて乾燥、標題
化合物１１.３ g(９３.４ ％)を得た。 Ｍp.: ２６１−２６３℃
【００２２】
実施例３
式(Ｉ)で示されるロサルタンカリウムの合成
５００ mlフラスコ中、乾燥メタノール２００ ml、２−n−ブチル−４−クロ
ロ−１−[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−
１,１'−ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノー
ル メチル−イソブチルケトン溶媒和物２０ g(０.０２６ mol)および水酸化カリ
ウム１.４５ g(０.０２６ mol)の混合物を９ h還流し、木炭０.５ gで処理し、
濾過した。濾液を減圧下容量３０ mlまで濃縮し、アセトニトリル１５０ ml添加
後、再度容量６０ mlまで濃縮した。懸濁液を０℃にて１ h攪拌後、析出した結
晶を濾過し、冷アセトニトリル２５mlにて２回洗滌し、７０℃にて乾燥、標題化
合物１０.６ g(８８ ％)を得た。 Ｍp.: ２６２−２６４℃
ロ−１−[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−
１,１'−ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノー
ル メチル−イソブチルケトン溶媒和物２０ g(０.０２６ mol)および水酸化カリ
ウム１.４５ g(０.０２６ mol)の混合物を９ h還流し、木炭０.５ gで処理し、
濾過した。濾液を減圧下容量３０ mlまで濃縮し、アセトニトリル１５０ ml添加
後、再度容量６０ mlまで濃縮した。懸濁液を０℃にて１ h攪拌後、析出した結
晶を濾過し、冷アセトニトリル２５mlにて２回洗滌し、７０℃にて乾燥、標題化
合物１０.６ g(８８ ％)を得た。 Ｍp.: ２６２−２６４℃
【００２３】
実施例４
式(Ｉ)で示されるロサルタンカリウムの合成
２５０ mlフラスコ中、n−ブタノール１００ ml、２−n−ブチル−４−クロロ
−１−[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,
１'−ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
メチル−イソブチルケトン溶媒和物７.６４ g(０.０１ mol)および水酸化カリウ
ム０.５６ g(０.０１ mol)の混合物を８０℃にて２０ h攪拌し、木炭０.５ gで
処理し、濾過した。濾液を減圧下容量１０ mlまで濃縮し、アセトニトリル１０
０ ml添加後、再度容量６０ mlまで濃縮した。懸濁液を０℃にて１ h攪拌後、析
出した結晶を濾過し、冷アセトニトリル２５mlにて２回洗滌し、７０℃にて乾燥
、標題化合物３.７８ g(８２ ％)を得た。 Ｍp.: ２６３−２６５℃
−１−[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,
１'−ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
メチル−イソブチルケトン溶媒和物７.６４ g(０.０１ mol)および水酸化カリウ
ム０.５６ g(０.０１ mol)の混合物を８０℃にて２０ h攪拌し、木炭０.５ gで
処理し、濾過した。濾液を減圧下容量１０ mlまで濃縮し、アセトニトリル１０
０ ml添加後、再度容量６０ mlまで濃縮した。懸濁液を０℃にて１ h攪拌後、析
出した結晶を濾過し、冷アセトニトリル２５mlにて２回洗滌し、７０℃にて乾燥
、標題化合物３.７８ g(８２ ％)を得た。 Ｍp.: ２６３−２６５℃
【００２４】
実施例５
式(Ｉ)で示されるロサルタンカリウムの合成
窒素気流下、５００ mlフラスコ中、乾燥メタノール２００ ml、２−n−ブチ
ル−４−クロロ−１−[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−
４−メタノール メチル−イソブチルケトン溶媒和物２０ g(０.０２６ mol)およ
び水酸化カリウム１.４５ g(０.０２６ mol)の混合物を３ h還流し、木炭０.４
gで処理し、室温で濾過した。濾液を減圧下容量３０ mlまで濃縮し、ヘプタン１
６０ ml添加後、再度容量１３０ mlまで濃縮した。懸濁液を０℃にて２ h攪拌後
、析出した結晶を濾過し、冷ヘプタンにて洗滌し、７０℃にて乾燥、標題化合物
１１.３ g(９２.５ ％)を得た。 Ｍp.: ２６３−２６５℃
ル−４−クロロ−１−[(２'−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−
４−メタノール メチル−イソブチルケトン溶媒和物２０ g(０.０２６ mol)およ
び水酸化カリウム１.４５ g(０.０２６ mol)の混合物を３ h還流し、木炭０.４
gで処理し、室温で濾過した。濾液を減圧下容量３０ mlまで濃縮し、ヘプタン１
６０ ml添加後、再度容量１３０ mlまで濃縮した。懸濁液を０℃にて２ h攪拌後
、析出した結晶を濾過し、冷ヘプタンにて洗滌し、７０℃にて乾燥、標題化合物
１１.３ g(９２.５ ％)を得た。 Ｍp.: ２６３−２６５℃
【００２５】
実施例６
式(Ｉ)で示されるロサルタンカリウムの合成
実施例５に従って製造されたメタノール性濾液を減圧下容量３０ mlまで濃縮
し、ヘキサン１５０ ml添加後、再度容量１００ mlまで濃縮した。懸濁液を０℃
にて１ h攪拌し、析出した結晶を濾過し、冷ヘキサンにて洗滌、乾燥し、標題化
合物１１.５ g(９４.１ ％)を得た。 Ｍp.: ２６２−２６４℃
し、ヘキサン１５０ ml添加後、再度容量１００ mlまで濃縮した。懸濁液を０℃
にて１ h攪拌し、析出した結晶を濾過し、冷ヘキサンにて洗滌、乾燥し、標題化
合物１１.５ g(９４.１ ％)を得た。 Ｍp.: ２６２−２６４℃
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 エンドレーネー・ペテーニュイ
ハンガリー、ハー−1138ブダペスト、ロー
ベルト・カーロリー・ケルート16／ツェー
番
(72)発明者 ヤーノシュ・クレイドル
ハンガリー、ハー−1025ブダペスト、プス
タセリ・ウート51番
(72)発明者 ラースロー・ツィブラ
ハンガリー、ハー−1103ブダペスト、ゲル
ゲリー・ウッツァ48番
(72)発明者 アンドラーシュ・ネメシュ
ハンガリー、ハー−1022ブダペスト、ハン
コーツィ・ウッツァ11番
(72)発明者 イダ・ドイチュネー・ユハース
ハンガリー、ハー−1037ブダペスト、カラ
プ・ウッツァ６番
(72)発明者 エーヴァ・ウェルクネー・パップ
ハンガリー、ハー−1103ブダペスト、ノス
ロピー・ウッツァ41／デー番
(72)発明者 ユディット・ナデュネー・バグディ
ハンガリー、ハー−1119ブダペスト、パイ
コシュ・ウッツァ23／ア番
(72)発明者 イシュトヴァーン・ヘゲデューシュ
ハンガリー、ハー−1221ブダペスト、ペー
テル・パール・ウッツァ122／ベー番
(72)発明者 イェネーネー・ファルカシュ
ハンガリー、ハー−1029ブダペスト、ボル
ボルヤ・ウッツァ10番
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 CC47 DD25 EE01
Claims (6)
- 【請求項１】 式(III)で示される２−n−ブチル−４−クロロ−１−[(２'
−(２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,１'−ビフェ
ニル−４−イル)−メチル]−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノールから出発する
、式(Ｉ)で示されるロサルタンカリウム(化学名：２−n−ブチル−４−クロロ−
１−[(２'−(テトラゾール−５−イル)−１,１'−ビフェニル−４−イル)−メチ
ル]−イミダゾール−５−メタノール カリウム)の合成方法であって、式(VI)(式
中、ＲはＣ1−Ｃ4直鎖アルキル基を意味する)で示されるアルコール中式(III)の
化合物を０.１−１当量の水酸化カリウムと反応させ、溶媒を非プロトン性また
は弱プロトン性溶媒に変えることによって結晶化させ、式(Ｉ)で示される最終生
成物を分離することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 アルコールとしてメタノールを用いる、請求項１記載の方法
。 - 【請求項３】 反応を５０−８０℃にて行う、請求項１または２記載の方法
。 - 【請求項４】 最終生成物の結晶化のために両性非プロトン性溶媒としてア
セトニトリルを用いる、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 最終生成物の結晶化のために非プロトン性溶媒として直鎖ま
たは分枝状または環状脂肪族炭化水素を用いる、請求項１〜３のいずれか１項記
載の方法。 - 【請求項６】 最終生成物の結晶化のためにプロトン性溶媒としてsec−ブ
タノールを用いる、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
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|---|---|---|---|
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| HU0001618 | 2000-04-21 | ||
| PCT/HU2001/000047 WO2001081336A1 (en) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Process for the synthesis of a known tetrazol derivative |
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ID=89978280
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|---|---|---|---|
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