PL198664B1 - Sposób wytwarzania lozartanu potasu - Google Patents
Sposób wytwarzania lozartanu potasuInfo
- Publication number
- PL198664B1 PL198664B1 PL356929A PL35692901A PL198664B1 PL 198664 B1 PL198664 B1 PL 198664B1 PL 356929 A PL356929 A PL 356929A PL 35692901 A PL35692901 A PL 35692901A PL 198664 B1 PL198664 B1 PL 198664B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methanol
- potassium
- tetrazol
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 9
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical class C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- -1 2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 2
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 claims 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania lozartanu potasu o wzo- rze (l) i o nazwie chemicznej: sól potasowa 2-n- -butylo-4-chloro-1[(2'-tetrazol-5-ilo)-1,1'-bifenyl-4- -ilo)-metylo]-imidazolo-5-metanolu, znamienny tym, ze poddaje si e reakcji 2-n-butylo-4-chloro-1-[(2'-(2- -trifenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo)-1,r-bifenyl-4-ilo)- -metylo]-1H-imidazolo-5-metanol o wzorze (III) w al- koholu o ogólnym wzorze R-OH (VI), w którym to wzorze R oznacza grup e C 1 C 4 -alkilow a o prostym lancuchu, z 0,1 - 1 równowa znikiem wodorotlenku potasu i, po wykrystalizowaniu w wyniku zmiany rozpuszczalnika na rozpuszczalnik aprotonowy, wydziela si e ko ncowy produktu o wzorze (l). PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania lozartanu potasu, tj. syntezy znanej pochodnej tetrazolu o wzorze (I).
Wymieniona pochodna tetrazolu o nazwie chemicznej: sól potasowa 2-n-butylo-4-chloro-1-[(2'-tetrazol-5-ilo)-1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]-imidazolo-5-metanolu, jest czynnym składnikiem nowoczesnych leków przeciwnadciśnieniowych, antagonistów receptorów angiotensyny II. Według zgłoszeń patentowych PCT WO 93/10106 oraz WO 95/17396 lozartan potasu można syntezować z odpowiedniego kwasowego związku o wzorze (II) poddając go reakcji z wodorotlenkiem potasu. Związek o wzorze (II) można wytwarzać ze związku zabezpieczonego trifenylometylem (tritylem) o wzorze (III) poprzez detritylację.
Odszczepienie grupy tritylowej prowadzono według znanych procedur detritylacji z użyciem mocnych kwasów mineralnych (kwasu solnego lub kwasu siarkowego). Powstały alkohol tritylowy o wzorze (IV) usuwano z mieszaniny reakcyjnej przez sączenie albo przez ekstrakcję, a przekrystalizowany, wyizolowany kwas przekształcano w lozartan potasu w wodnym środowisku z kationami potasowymi (wodorotlenek potasu lub żywica kationowymienna), który z kolei krystalizowano po obróbce organicznym rozpuszczalnikiem, drogą usuwania wody za pomocą destylacji azeotropowej. Rozpuszczalnikiem do krystalizacji był izopropanol lub mieszanina cykloheksanu i izopropanolu.
PL 198 664 B1
W przykładach powyższych zgłoszeń patentowych detritylację prowadzono wodnym roztworem kwasu solnego albo wodnym roztworem kwasu siarkowego w obecności tetrahydrofuranu lub acetonitrylu. Ogólna wydajność lozartanu potasu wynosiła 72 lub 80%, względem kwasowego związku o wzorze (II), którą to sól wydzielano po złożonych operacjach. Wady tych sposobów polegają na tym, że przekształcenie można prowadzić jedynie w dwóch etapach, gdyż odszczepienie grupy i tritylowej zachodzi pod działaniem agresywnego roztworu mocnego kwasu mineralnego (kwasu solnego lub kwasu siarkowego), a żądany lozartan potasu jest wydzielany po dodaniu wodnego roztworu wodorotlenku potasu z zastosowaniem złożonych operacji (destylacji azeotropowej) z niską wydajnością.
Wiadomo, że podczas syntezy innych związków bifenylotetrazoliIowych, np. według patentu USA 5.281.603, tritylową grupę zabezpieczającą odszczepiano pod działaniem katalitycznej ilości kwasu, w organicznych rozpuszczalnikach.
Według innego znanego sposobu postępowania, np. ujawnionego w opisie patentowym USA 5.281.604, trityIową grupę pochodnej tetrazolilochinazolinonowej odszczepiano drogą ogrzewania do wrzenia w mieszaninie metanolu i tetrahydrofuranu przez 18 godzin. Oczyszczoną kwasową pochodną tetrazolową otrzymywano po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej z zastosowaniem złożonej chromatografii kolumnowej, z niską wydajnością. Z tej pochodnej tetrazolowej można wytwarzać żądane sole według znanych sposobów postępowania.
Reasumując, według znanych procedur lozartan potasu o wzorze (l) wytwarzano we wszystkich przypadkach z wyizolowanego i oczyszczonego „lozartanu - kwasu” o wzorze (II), który otrzymywano po detritylacji z zastosowaniem katalitycznej ilości kwasu.
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie sposobu, który eliminuje wady znanych, wieloetapowych sposobów postępowania, i według którego można wytwarzać produkt o wysokiej jakości z zastosowaniem prostej technologii. W naszych pierwszych doś wiadczeniach odkryliś my, ż e jeś li zabezpieczony grupą tritylową 2-n-butylo-4-chloro-1-[(2'-(2-trifenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo)-1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]-1H-imidazolo-5-metanol o wzorze (III) zadaje się równomolową ilością wodorotlenku potasu w C1C4-alkoholu, to można otrzymać eter tritylowo-alkilowy o ogólnym wzorze (V) zawierający grupę alkoksylową alkoholu, oraz lozartan potasu o wzorze (l). Jeśli reakcję tę prowadzi w temperaturze wrzenia przez kilka godzin, to żądany produkt można wytwarzać praktycznie z ilościową wydajnością.
R = grupa C1C4-alkilowa o prostym łańcuchu
Nieoczekiwanie odkryliśmy, że ta nowa, katalizowana zasadą reakcja przebiega bardzo szybko, a produkt można wytwarzać z wysoką wydajnością. Podczas detritylacji alkohol wstępuje w reakcję
PL 198 664 B1 jako anion alkoksylowy dając eter tritylowo-alkilowy. Etery o ogólnym wzorze (V) są bardzo słabo rozpuszczalne alkoholach o krótkich łańcuchach, wskutek czego mogą być oddzielone przez sączenie.
Zaobserwowaliśmy również, iż reakcja ta zachodziła nawet wówczas, gdy pochodną tritylową o wzorze (III) poddawano działaniu 0,1 - 1 równoważników wodorotlenku potasu w alkoholu o krótkim łańcuchu. W takim przypadku detritylacja przebiegała z dobrą wydajnością, również z utworzeniem eteru trialkilowego, i powstawała mieszanina związków o wzorze (I) i (II). Gdy tę mieszaninę reakcyjną poddawano działaniu alkoholowego roztworu zawierającego równoważnikową ilość wodorotlenku potasu, obliczoną dla związku o wzorze (II), to natychmiast powstawała sól potasowa o wzorze (I).
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania lozartanu potasu o wzorze (I) i o nazwie chemicznej: sól potasowa 2-n-butylo-4-chloro-1-[(2'-tetrazol-5-ilo)-1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]-imidazolo-5-metanolu, charakteryzuje się tym, że poddaje się reakcji 2-n-butylo-4-chloro-1-[(2'-(2-trifenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo)-1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]-1H-imidazolo-5-metanol o wzorze (III) w alkoholu o ogólnym wzorze R-OH (VI), w którym to wzorze (VI) R oznacza grupę C1C4-alkilową o prostym łańcuchu, z 0,1 - 1 równoważnikiem wodorotlenku potasu i, po wykrystalizowaniu w wyniku zmiany rozpuszczalnika na rozpuszczalnik aprotonowy, wydziela się końcowy produkt o wzorze (l).
Korzystnie według wynalazku jako alkohol stosuje się metanol i korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 50 - 80°C. Do krystalizacji końcowego produktu jako dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy korzystnie stosuje się acetonitryl albo węglowodory alifatyczne o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub cykliczne.
Reakcja najkorzystniej prowadzona w temperaturze 50 - 80°C, ale może też być prowadzona w zakresie temperatur 20 - 100°C.
Reakcję można prowadzić w dowolnym prostołańcuchowym C1C4-alkoholu, ale z wydłużaniem łańcucha wydłuża się czas detritylacji i wydajność reakcji jest niższa. Najkorzystniejsze warunki reakcji są zapewnione wówczas, gdy stosuje się metanol. W tym przypadku wydajność może wynosić nawet 95% po kilku godzinach trwania reakcji.
Jeśli w reakcji (III) (I) stosuje się n-butanol w 80°C przez 15 - 20 godz., to wydajność może przekraczać 80%.
Niepolarny eter trotylowo - alkilowy o ogólnym wzorze (V), utworzony jako produkt uboczny, jest słabo rozpuszczalny w użytym alkoholu i dzięki temu można go usuwać z mieszaniny reakcyjnej najczęściej drogą sączenia. Bardzo czysty lozartan potasu można wyizolować z wysoką wydajnością z alkoholowego przesączu po zmianie rozpuszczalnika. Po odparowaniu alkoholu przez destylację, do krystalizacji można również stosować aprotonowe niepolarne rozpuszczalniki (np. cykloheksan, heptan), słabo protonowe drugorzędowe alkohole, takie jak sec-butanol, oraz nieoczekiwanie także aprotonowy dipolarny acetonitryl.
Wyjściowy materiał, 2-n-butylo-4-chloro-1-[(2'-(2-trifenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo)-1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]-1H-imidazolo-5-metanol o wzorze (III), można syntezować według literatury: J. Med. Chem. 1991, 34, 2525-2547 oraz J. Org. Chem. 1994, 59, 6391-6394.
Zalety sposobu według naszego wynalazku można podsumować następująco: alkohol tritylowy o wzorze (IV), utworzony jako produkt uboczny w znanych dotychczas reakcjach detritylacji wodnymi roztworami kwasów, jest związkiem polarnym i wskutek tego można go oddzielać od również polarnego lozartanu potasu tylko ze znacznymi stratami tego finalnego związku. W poprzednich procedurach konieczne było wydzielanie związku o wzorze (II) w żmudnych operacjach (ekstrakcja, sączenie), aby oddzielić go od utworzonego alkoholu tritylowego. Według naszego sposobu można uniknąć trudnej, żmudnej destylacji azeotropowej, którą stosowano po wytworzeniu potasowej soli w wodnym środowisku.
Kolejną zaletą naszego sposobu jest to, że po katalizowanej zasada reakcji detrytylacji, która przebiega w alkoholach o krótkich łańcuchach, korzystnie w metanolu, z prawie z ilościową wydajnością, wynosząca około jeden rząd wielkości różnica rozpuszczalności wytworzonego niepolarnego eteru tritylowoalkilowego i polarnego lozartanu potasu w odpowiednio wybranym rozpuszczalniku aprotonowym umożliwia wydzielenie czystego, nierozpuszczalnego związku o wzorze (I) z wysoką wydajnością bez wytwarzania związku o wzorze (II).
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, nie ograniczające zakresu wynalazku.
PL 198 664 B1
P r z y k ł a d 1
Synteza lozartanu potasu o wzorze (l)
W kolbie o pojemnoś ci 500 cm3, w atmosferze azotu ogrzewano do temperatury wrzenia przez 30 min. mieszaninę 175 cm3 suchego metanolu, 20 g (0,026 mol) 2-n-butylo-4-chloro-1-[(2'-(2-trifenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo)-1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]-1H-imidazolo-5-metanolu (w postaci solwatu z ketonem metylowo-izobutylowym) i 1,46 g (0,026 mol) wodorotlenku potasu w 25 cm3 metanolu. Po 4 godzinach ogrzewania do wrzenia, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 0,6 g węgla drzewnego i przesączono. Przesącz zatężono do objętości 30 - 35 cm3 pod zmniejszonym ciśnieniem, a po dodaniu 85 cm3 acetonitrylu ponownie do objętości 30 - 35 cm3. Po dodaniu kolejnych 85 cm3 acetonitrylu roztwór zatężono do objętości 60 - 65 cm3. Zawiesinę mieszano w temperaturze 0 - (+)2°C przez 2 godz., odsączono wytrącone kryształy, trzykrotnie przemyto 30 cm3 zimnego acetonitrylu i wysuszono w 70°C, uzyskując 11,5 g (94%) tytułowego związku. T.t.: 262 - 264°C.
P r z y k ł a d 2
Synteza lozartanu potasu o wzorze (I)
W kolbie o pojemno ś ci 500 cm3, w atmosferze azotu ogrzewano do wrzenia przez 3 godz. mieszaninę 180 cm3 metanolu, 20 g (0,026 mol) 2-n-butylo-4-chloro-1-[(2'-(2-trifenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo)-1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]-1H-imidazolo-5-metanolu (w postaci solwatu z ketonem metylowoizobutylowym) i 0,1 g (0,00178 mol) wodorotlenku potasu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i po zadaniu 1,35 g (0,0241 mol) wodorotlenku potasu w 10 cm3 metanolu, dodano 0,5 g węgla drzewnego i przesączono. Przesącz zatężono do objętości 30 cm3 pod zmniejszonym ciśnieniem, a po dodaniu 80 cm3 acetonitrylu ponownie do objętości 35 cm3. Po dodaniu kolejnych 85 cm3 acetonitrylu zawiesinę ochłodzono do 0°C, odsączono wytrącone kryształy po 1 godz. mieszania, dwukrotnie przemyto 30 cm3 zimnego acetonitrylu i wysuszono w 70°C, uzyskując 11,3 g (93,4%) tytułowego związku. T.t.:261 - 263°C.
P r z y k ł a d 3
Synteza lozartanu potasu o wzorze (l)
W kolbie o pojemności 500 cm3 ogrzewano do wrzenia przez 9 godz. mieszaninę 200 cm3 suchego etanolu, 20 g (0,026 mol) 2-n-butylo-4-chloro-1-[(2'-(2-trifenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo)-1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]-1H-imidazolo-5-metanolu (w postaci solwatu z ketonem metylowo-izobutylowym) i 1,45 g (0,026 mol) wodorotlenku potasu, a następnie dodano 0,5 g węgla drzewnego i przesączono. Przesącz zatężono do objętości 30 cm3 pod zmniejszonym ciśnieniem, a po dodaniu 150 cm3 acetonitrylu ponownie do objętości 60 cm3. Zawiesinę mieszano w 0°C przez 1 godz., odsączono wytrącone kryształy, dwukrotnie przemyto 25 cm3 zimnego acetonitrylu i wysuszono w 70°C, uzyskując 10,6 g (88%) tytułowego związku. T.t.: 262 - 264°C.
P r z y k ł a d 4
Synteza lozartanu potasu o wzorze (l)
W kolbie o pojemności 250 cm3, mieszaninę 100 cm3 n-butanolu, 7,64 g (0,01 mol) 2-n-butylo-4-chloro-1-[(2'-(2-trifenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo)-1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]-1H-imidazolo-5-metanolu (w postaci solwatu z ketonem metylowo-izobutylowym) i 0,56 g (0,01 mol) wodorotlenku potasu mieszano w 80°C przez 20 godz., dodano 0,5 węgla drzewnego i przesączono. Przesącz zatężono do objętości 10 cm3 pod zmniejszonym ciśnieniem, a po dodaniu 100 cm3 acetonitrylu ponownie do objętości 60 cm3. Zawiesinę mieszano w 0°C przez 1 godz., odsączono wytrącone kryształy, dwukrotnie przemyto 25 cm3 zimnego acetonitrylu i wysuszono w 70°C, uzyskując 3,78 g (82%) tytułowego związku. T.t.: 263 - 265°C.
P r z y k ł a d 5
Synteza lozartanu potasu o wzorze (l)
W kolbie o pojemno ś ci 500 cm3, w atmosferze azotu ogrzewano do wrzenia przez 3 godz. mieszaninę 200 cm3 suchego metanolu, 20 g (0,026 mol) 2-n-butylo-4-chloro-1-[(2'-(2-trifenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo)-1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]-1H-imidazolo-5-metanolu (w postaci solwatu z ketonem metylowo-izobutylowym) i 1,45 g (0,026 mol) wodorotlenku potasu, następnie dodano 0,4 kg węgla drzewnego i przesączono w temperaturze pokojowej. Przesącz zatężono do objętości 30 cm3 pod zmniejszonym ciśnieniem, a po dodaniu 160 cm3 heptanu ponownie do objętości 130 cm3. Zawiesinę mieszano w 0°C przez 2 godz., odsączono wytrącone kryształy, przemyto zimnym heptanem i wysuszono w 70°C, uzyskują c 11,3 g (92,5%) tytuł owego związku. T.t.: 263 - 265°C.
PL 198 664 B1
P r z y k ł a d 6
Synteza lozartanu potasu o wzorze (l)
Metanolowy przesącz, wytworzony według przykładu 5, zatężono do objętości 30 cm3 pod zmniejszonym ciśnieniem, a po dodaniu 150 cm3 heksanu ponownie do objętości 100 cm3. Zawiesinę mieszano w 0°C przez 1 godz., odsączono wytrącone kryształy, przemyto zimnym heksanem i wysuszono, uzyskując 11,5 g (94,1%) tytułowego związku. T.t.: 262 - 264°C.
Claims (5)
1. Sposób wytwarzania lozartanu potasu o wzorze (l) i o nazwie chemicznej: sól potasowa 2-n-butylo-4-chloro-1[(2'-tetrazol-5-ilo)-1,1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]-imidazolo-5-metanolu, znamienny tym, że poddaje się reakcji 2-n-butylo-4-chloro-1-[(2'-(2-trifenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo)-1'-bifenyl-4-ilo)-metylo]-1H-imidazolo-5-metanol o wzorze (III) w alkoholu o ogólnym wzorze R-OH (VI), w którym to wzorze R oznacza grupę C1C4-alkilową o prostym łańcuchu, z 0,1 - 1 równoważnikiem wodorotlenku potasu i, po wykrystalizowaniu w wyniku zmiany rozpuszczalnika na rozpuszczalnik aprotonowy, wydziela się końcowy produktu o wzorze (l).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkohol stosuje się metanol.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 50 - 80°C.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy do krystalizacji końcowego produktu stosuje się acetonitryl.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako aprotonowy rozpuszczalnik do krystalizacji końcowego produktu stosuje się węglowodory alifatyczne o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub cykliczne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001618A HU222773B1 (hu) | 2000-04-21 | 2000-04-21 | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására |
| PCT/HU2001/000047 WO2001081336A1 (en) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Process for the synthesis of a known tetrazol derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356929A1 PL356929A1 (pl) | 2004-07-12 |
| PL198664B1 true PL198664B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=89978280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356929A PL198664B1 (pl) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Sposób wytwarzania lozartanu potasu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6710183B2 (pl) |
| EP (1) | EP1274702B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003531203A (pl) |
| AT (1) | ATE259366T1 (pl) |
| AU (1) | AU2001254998A1 (pl) |
| BG (1) | BG65699B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301029B6 (pl) |
| DE (1) | DE60102008T2 (pl) |
| EA (1) | EA004633B1 (pl) |
| EE (1) | EE05064B1 (pl) |
| ES (1) | ES2215130T3 (pl) |
| HU (1) | HU222773B1 (pl) |
| PL (1) | PL198664B1 (pl) |
| SK (1) | SK286740B6 (pl) |
| TR (1) | TR200401058T4 (pl) |
| UA (1) | UA72803C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001081336A1 (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI21236A (sl) * | 2001-05-18 | 2003-12-31 | Aurobindo Pharma Limited | Postopek kristalizacije losartan kalija |
| CA2482857A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
| WO2004039352A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of losartan potassium |
| WO2004087691A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Ipca Laboratories Limited | A process for the synthesis of losartan potassium |
| US6916935B2 (en) * | 2003-05-06 | 2005-07-12 | Ipca Laboratories | Losartan potassium synthesis |
| US7345071B2 (en) | 2003-05-07 | 2008-03-18 | Ipca Laboratories Limited | Process for the synthesis of Losartan potassium |
| WO2005066158A2 (en) * | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Ipca Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of losartan potassium |
| EP1812423A1 (en) | 2004-11-11 | 2007-08-01 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the synthesis of tetrazoles |
| ITTO20060560A1 (it) * | 2006-07-27 | 2008-01-28 | S I M S S R L | Composti intermedi per la preparazione di antagonisti dell¿angiotensina ii |
| EA016567B1 (ru) * | 2006-08-22 | 2012-05-30 | Ранбакси Лабораториз Лимитед | Ингибиторы матриксных металлопротеиназ |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| US11327065B1 (en) * | 2021-08-27 | 2022-05-10 | Jubilant Generics Limited | Preparation of angiotensin receptor blockers or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| DE4224133A1 (de) * | 1992-07-22 | 1994-01-27 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4221583A1 (de) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| ATE250043T1 (de) * | 1991-11-18 | 2003-10-15 | Du Pont | Tetrazolylphenylborsäureintermediate zur synthese von aii rezeptor antagonisten |
| EP0736021A4 (en) * | 1993-12-23 | 1997-04-02 | Merck & Co Inc | LOSARTANE POLYMORPHS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF FORM II OF LOSARTANE |
| WO1995026188A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Merck & Co., Inc. | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| ES2105939B1 (es) * | 1994-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii. |
-
2000
- 2000-04-21 HU HU0001618A patent/HU222773B1/hu active IP Right Grant
-
2001
- 2001-04-20 SK SK1289-2002A patent/SK286740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 EE EEP200200460A patent/EE05064B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 WO PCT/HU2001/000047 patent/WO2001081336A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-20 DE DE60102008T patent/DE60102008T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-20 PL PL356929A patent/PL198664B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 US US10/182,109 patent/US6710183B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-20 TR TR2004/01058T patent/TR200401058T4/xx unknown
- 2001-04-20 EP EP01928134A patent/EP1274702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-20 JP JP2001578426A patent/JP2003531203A/ja active Pending
- 2001-04-20 CZ CZ20023000A patent/CZ301029B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 AT AT01928134T patent/ATE259366T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 EA EA200201122A patent/EA004633B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 UA UA2002119212A patent/UA72803C2/uk unknown
- 2001-04-20 AU AU2001254998A patent/AU2001254998A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-20 ES ES01928134T patent/ES2215130T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-23 BG BG107031A patent/BG65699B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60102008T2 (de) | 2004-12-09 |
| SK12892002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| US6710183B2 (en) | 2004-03-23 |
| CZ301029B6 (cs) | 2009-10-14 |
| SK286740B6 (sk) | 2009-04-06 |
| ES2215130T3 (es) | 2004-10-01 |
| HU222773B1 (hu) | 2003-10-28 |
| AU2001254998A1 (en) | 2001-11-07 |
| DE60102008D1 (de) | 2004-03-18 |
| EP1274702A1 (en) | 2003-01-15 |
| BG107031A (en) | 2003-08-29 |
| BG65699B1 (bg) | 2009-07-31 |
| EA004633B1 (ru) | 2004-06-24 |
| EE200200460A (et) | 2003-12-15 |
| WO2001081336A1 (en) | 2001-11-01 |
| WO2001081336A8 (en) | 2002-08-29 |
| PL356929A1 (pl) | 2004-07-12 |
| EP1274702B1 (en) | 2004-02-11 |
| TR200401058T4 (tr) | 2004-06-21 |
| ATE259366T1 (de) | 2004-02-15 |
| US20030078435A1 (en) | 2003-04-24 |
| JP2003531203A (ja) | 2003-10-21 |
| EE05064B1 (et) | 2008-08-15 |
| UA72803C2 (en) | 2005-04-15 |
| HUP0001618A2 (hu) | 2002-11-28 |
| EA200201122A1 (ru) | 2003-04-24 |
| HU0001618D0 (en) | 2000-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2707334C (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| PL198664B1 (pl) | Sposób wytwarzania lozartanu potasu | |
| EP1658281B1 (en) | A method of removing the triphenylmethane protecting group | |
| US7741492B2 (en) | Method for obtaining a pharmaceutically active compound (Irbesartan) and its synthesis intermediate | |
| JP2004520446A (ja) | ロサルタンカリウムの結晶化方法 | |
| EP1685126B1 (en) | Preparation of candesartan cilexetil | |
| US8212051B2 (en) | Process for the preparation of pure irbesartan | |
| SI21965A (sl) | Priprava tetrazolskega derivata | |
| US6916935B2 (en) | Losartan potassium synthesis | |
| WO2008018843A1 (en) | Process for producing useful salts form of biphenyl-tetrazole compounds | |
| WO2006098705A1 (en) | Process for producing biphenyl-tetrazole compounds | |
| KR20100067888A (ko) | 트리페닐메탄 보호기 제거 방법 | |
| EP2001869A1 (en) | Process for producing biphenyl-tetrazole compounds | |
| WO2008041957A1 (en) | Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one | |
| WO2004087691A1 (en) | A process for the synthesis of losartan potassium | |
| WO2007062675A1 (en) | Method for producing metal salts of losartan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120420 |