ES2215130T3 - Proceso para la sintesis de un derivado conocido de tetrazol. - Google Patents
Proceso para la sintesis de un derivado conocido de tetrazol.Info
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Abstract
Proceso para la síntesis de losartán potásico de Fórmula (I), nombre químico: 2-n-butil-4-cloro-1-[(2''- (tetrazol-5-il)-1, 1''-bifenil-4-il)metil]imidazol-5- metanol-potasio, partiendo de 2-n-butil-4-cloro-1-[(2''- (2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1, 1''-bifenil-4- il)metil]-1H-imidazol-4-metanol de Fórmula (III), caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de Fórmula (III) en un alcohol de Fórmula (VI) -en la cual R es un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono- con 0, 1-1 equivalentes de hidróxido potásico, y porque se aisla el producto final de Fórmula (I) después de cristalización mediante el cambio de disolvente por un disolvente aprótico o débilmente prótico.
Description
Proceso para la síntesis de un derivado conocido
de tetrazol.
La invención se refiere a un proceso para la
síntesis de un derivado conocido de tetrazol de Fórmula (I).
Este derivado de tetrazol -conocido como losartán
potásico, cuyo nombre químico es sal potásica de
2-n-butil-4-cloro-1[(2'-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]imidazol-5-metanol,
es el ingrediente activo de los modernos medicamentos
antihipertensivos, antagonistas receptores de la angiotensina II.
De acuerdo con las Solicitudes de Patente PCT WO 93/10106 y WO
95/17396, el losartán potásico puede sintetizarse a partir de un
compuesto ácido adecuado de Fórmula (II) mediante reacción con
hidróxido potásico. El compuesto de Fórmula (II) puede obtenerse
mediante eliminación del grupo tritilo (destritilación) del
compuesto protegido de trifenilmetilo (o tritilo) de Fórmula
(III).
La eliminación del grupo tritilo se llevó a cabo
de acuerdo con los procedimientos conocidos de destritilación
-mediante ácidos inorgánicos fuertes (ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico). El alcohol de tritilo formado, de Fórmula (IV), se
eliminó de la mezcla de reacción por filtración o por extracción, el
ácido recristalizado y aislado se transformó losartán potásico en
medio acuoso mediante el catión potasio (hidróxido de potasio o
resina de intercambio catiónico), y éste último se cristalizó
después de su tratamiento con un disolvente orgánico mediante
eliminación de agua con destilación azeotrópica. El disolvente de
la cristalización era isopropanol o una mezcla de ciclohexano e
isopropanol.
En los ejemplos de las solicitudes de patentes
mencionadas anteriormente, la destritilación se llevó a cabo bien
mediante ácido clorhídrico acuoso o bien mediante ácido sulfúrico
acuoso en presencia de tetrahidrofurano o acetonitrilo. El
rendimiento total de losartán potásico, obtenido a partir del
compuesto ácido de Fórmula (II), el cual fue aislado tras
complicadas operaciones, fue del 72% o del 80%. Los inconvenientes
de este proceso estriban en que la transformación sólo puede
llevarse a cabo en dos etapas, la eliminación del grupo de tritilo
mediante una disolución de un ácido inorgánico fuerte, corrosivo,
como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, y el aislamiento del
losartán potásico deseado, después de añadir hidróxido potásico
acuoso, mediante complicadas operaciones: destilación azeotrópica,
de bajo rendimiento.
Se sabe que durante la síntesis de otros
compuestos de bifeniltetrazolilo, por ejemplo según la Patente de
Estados Unidos US 5.281.603, el grupo protector tritilo fue
separado mediante una cantidad catalítica de ácido en disolventes
orgánicos.
De acuerdo con otro procedimiento conocido, por
ejemplo el que se describe en la Patente de Estados Unidos US
5.281.604, el grupo tritilo de un derivado de
tetrazolilo-quinazolinona es separado sometiendo
dicho compuesto a reflujo en una mezcla de metanol y
tetrahidrofurano durante 18 horas. Se obtuvo el derivado purificado
de tetrazol ácido después de concentrar la mezcla de reacción
mediante una complicada cromatografía de columna con bajo
rendimiento. A partir de este derivado de tetrazol pueden obtenerse
las sales deseadas mediante procedimientos conocidos.
Resumiendo, de acuerdo con los procedimientos
conocidos, el losartán potásico de Fórmula (I) se preparó, en todos
los casos, a partir del "losartán ácido" de Fórmula (II)
aislado y purificado, el cual se obtuvo después de destritilación
con una cantidad catalítica de ácido.
El objetivo de nuestra invención consiste en
elaborar un proceso que elimine los inconvenientes de los
procedimientos multietapa conocidos y según el cual pueda obtenerse
un producto de gran calidad mediante una tecnología sencilla. En
nuestros primeros experimentos, descubrimos que si se trata el
tritilo protegido
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-4-metanol
de Fórmula (II), con una cantidad equimolar de hidróxido potásico
en un alcohol de 1 a 4 átomos de carbono, entonces pueden obtenerse
el tritil alquil éter de Fórmula (V), que contiene el grupo alcoxi
del alcohol, y el losartán potásico de Fórmula (I). Si se lleva a
cabo la reacción a temperatura de reflujo durante unas pocas horas,
el producto deseado puede obtenerse prácticamente con un rendimiento
cuantitativo.
Descubrimos sorprendentemente que esta nueva
reacción con catálisis básica progresaba de manera muy rápida y
permitía obtener el producto con alto rendimiento. Durante la
reacción de destritilación, el alcohol reaccionó como un anión
alcoxi suministrando el tritilalquil éter. Los éteres de Fórmula (V)
tienen una solubilidad muy baja en alcoholes de cadena corta y, por
ello, pueden eliminarse mediante filtración.
Igualmente pudimos observar que la reacción tenía
lugar aun cuando se trataba el tritil derivado de Fórmula (III) con
0,1-1 equivalentes de hidróxido potásico en un
alcohol de cadena corta. En este caso, la destritilación prosiguió
con un buen rendimiento -también con la formación del trialquil
éter- y se formó la mezcla de los compuestos de Fórmulas (I) y (II).
Si la mezcla de reacción se trataba con una solución alcohólica que
contenía una cantidad equivalente de hidróxido potásico calculada
en base al compuesto de Fórmula (II), la sal de potasio de Fórmula
(I) se formaba inmediatamente.
De acuerdo con los hechos anteriormente
mencionados, la invención se refiere a la síntesis de losartán
potásico de Fórmula (I), nombre químico:
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]imidazol-5-metanol-potasio,
a partir de
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-4-metanol
de Fórmula (III), mediante reacción de dicho compuesto de Fórmula
(III) en un alcohol de Fórmula (VI), -en la cual R es un grupo
alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono- con
0,1-1 equivalentes de hidróxido potásico, y
posterior aislamiento del producto final de Fórmula (I) después de
cristalización cambiando el disolvente por un disolvente aprótico o
débilmente prótico.
R -
OH
VI.
El alcohol utilizado en el proceso según la
invención es, preferentemente, metanol. La reacción se lleva a cabo
a 20-100ºC preferentemente, con más preferencia a
50-80ºC.
El disolvente aprótico dipolar utilizado para la
cristalización del producto final es, preferentemente, acetonitrilo
o también también pueden utilizarse como disolventes apróticos
hidrocarburos alifáticos cíclicos o de cadena lineal o ramificada,
así como, en otro caso, secbutanol como disolvente prótico.
La reacción puede llevarse a cabo en cualquier
alcohol de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; si la cadena
es más larga, el tiempo necesario para la destritilación es más
mayor y el rendimiento de la reacción es más bajo. Las condiciones
más favorables de reacción están garantizadas si se utiliza metanol.
En este caso, el rendimiento puede alcanzar incluso el 95% después
de un tiempo de reacción de unas pocas horas.
Si se utiliza n-butanol en la
reacción de (III) \rightarrow (I) 6a 80ºC durante
15-20 horas, el rendimiento puede ser superior al
80%.
El trialquil éter apolar de Fórmula (V) formado
como subproducto tiene solubilidad baja en el alcohol utilizado y,
por tanto, puede eliminarse de la mezcla de reacción, en su
mayoría, por filtración. El losartán potásico de gran pureza puede
aislarse con un alto rendimiento a partir del filtrado alcohólico
cambiando el disolvente. Después de la evaporación del alcohol por
destilación, los disolventes apróticos apolares (por ejemplo
ciclohexano, heptano), los alcoholes secundarios débilmente
próticos, como el sec-butanol y, sorprendentemente,
el acetonitrilo aprótico dipolar pueden utilizarse también para la
cristalización.
El reactivo de partida
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imida-
zol-4-metanol de Fórmula (III) puede sintetizarse de acuerdo con los documentos: J. Med. Chem. 1991, 34, 2525-2547 y J. Org. Chem. 1994, 59, 6391-6394.
zol-4-metanol de Fórmula (III) puede sintetizarse de acuerdo con los documentos: J. Med. Chem. 1991, 34, 2525-2547 y J. Org. Chem. 1994, 59, 6391-6394.
Las ventajas del proceso según nuestra invención
pueden resumirse como sigue: el alcohol de tritilo Fórmula (IV),
formado como subproducto en las reacciones hasta aquí conocidas de
destritilación acuosa ácida, es un compuesto polar, por lo tanto
puede separarse del losartán potásico, también polar, sólo con una
pérdida sustancial del compuesto deseado. El aislamiento del
compuesto de Fórmula (II) mediante tediosas operaciones
(extracción, filtración) era necesario en los procedimientos
precedentes para separarlo del alcohol de tritilo formado. De
acuerdo con nuestro proceso, puede evitarse la destilación
azeotrópica, difícil y tediosa, que se utilizaba después de la
preparación de la sal de potasio en medio acuoso.
Otra ventaja de nuestro proceso es que, después
de la reacción de destritilación catalizada en medio básico, que
tiene lugar con alcoholes de cadena corta -preferentemente
metanol- en una producción casi cuantitativa, la diferencia de
solubilidad en un disolvente aprótico correctamente elegido, que es
aproximadamente de un orden de magnitud, entre el tritil alquil
éter, apolar, formado y el losartán potásico, polar, posibilita el
aislamiento del compuesto puro, insoluble, de Fórmula (I) con alto
rendimiento sin preparar el compuesto de Fórmula (II).
La invención se ilustra por medio de los
siguientes Ejemplos no limitativos:
En un matraz de 500 ml, bajo atmósfera de
nitrógeno, se calentó a temperatura de reflujo, durante un período
de unos 30 minutos, una mezcla de 175 ml de metanol seco, 20 g
(0,026 mol) de un solvato de
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-4-metanol
con metil isobutil cetona y 1,46 g (0,026 mol) de hidróxido
potásico en 25 ml de metanol. Después de reflujo durante 4 horas,
la reacción se enfrío hasta temperatura ambiente, se trató con 0,6 g
de carbón vegetal y se filtró. El filtrado se concentró hasta un
volumen de 30-35 ml a baja presión, y después de
añadir 85 ml de acetonitrilo, se alcanzó de nuevo un volumen de
30-35 ml. Tras añadir otros 85 ml de acetonitrilo,
la solución se concentró hasta un volumen de 60-65
ml. La suspensión se agitó a 0-(+)2ºC durante 2 horas, se filtraron
los cristales precipitados, éstos se lavaron tres veces con 30 ml
de acetonitrilo frío y se secaron a 70ºC para dar 11,5 g (94%) del
compuesto del título.
Pto. fusión: 262-264ºC
En un matraz de 500 ml, bajo nitrógeno, se
sometió a reflujo durante 3 horas una mezcla de 180 ml de metanol
seco, 20 g (0,026 mol) de un solvato de
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-4-metanol
con metil isobutil cetona y 0,1 g (0,00178 mol) de hidróxido
potásico. La mezcla de reacción se enfrío hasta temperatura
ambiente y, después de añadir 1,35 g (0,0241 mol) de hidróxido
potásico en 10 ml de metanol, se trató con 0,5 g de carbón vegetal
y se filtró. El filtrado se concentró hasta un volumen de 30 ml a
baja presión y, después de añadir 80 ml de acetonitrilo, se alcanzó
nuevo un volumen de 35 ml. Tras añadir otros 85 ml de acetonitrilo,
se enfrío la suspensión a 0ºC, se filtraron los cristales
precipitados después de una hora de agitación, éstos se lavaron dos
veces con 30 ml de acetonitrilo frío y se secaron a 70ºC para dar
11,3 g (93,4%) del compuesto del título.
Pto. fusión: 261-263ºC
En un matraz de 500 ml, se sometió a reflujo
durante 9 horas una mezcla de 200 ml de etanol seco, 20 g (0,026
mol) de un solvato de
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-4-metanol
con metil isobutil cetona y 1,45 g (0,026 mol) de hidróxido
potásico, se trató con 0,5 g de carbón vegetal y se filtró. El
filtrado se concentró hasta un volumen de 30 ml a baja presión y,
después de añadir 150 ml de acetonitrilo, se alcanzó de nuevo un
volumen de 60 ml. Se agitó la suspensión a 0ºC durante 1 hora, se
filtraron los cristales precipitados, se lavaron dos veces con 25
ml de acetonitrilo frío y se secaron a 70ºC para dar 10,6 g (88%)
del compuesto del título.
Pto. fusión: 262-264ºC
En un matraz de 250 ml, se agitó a 80ºC durante
20 horas una mezcla de 100 ml de n-butanol, 7,64 g
(0,01 mol) de un solvato de
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-4-metanol
con metil isobutil cetona y 0,56 g (0,01 mol) de hidróxido potásico,
se trató con 0,5 g de carbón vegetal y se filtró. El filtrado se
concentró hasta un volumen de 10 ml a baja presión y, después de
añadir 100 ml de acetonitrilo, se alcanzó de nuevo un volumen de 60
ml. Se agitó la suspensión a 0ºC durante 1 hora, se filtraron los
cristales precipitados, se lavaron dos veces con 25 ml de
acetonitrilo frío y se secaron a 70ºC para dar 3,78 g (82%) del
compuesto del título.
Pto. fusión: 263-265ºC
En un matraz de 500 ml, bajo nitrógeno, se
sometió a reflujo durante 3 horas una mezcla de 200 ml de metanol
seco, 20 g (0,026 mol) de un solvato de
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-4-metanol
con metil isobutil cetona y 1,45 g (0,026 mol) de hidróxido
potásico, se trató con 0,4 g de carbón vegetal y se filtró a
temperatura ambiente. El filtrado se concentró hasta un volumen de
30 ml a baja presión y, después de añadir 160 ml de heptano, se
alcanzó de nuevo un volumen de 130 ml. Se agitó la suspensión a 0ºC
durante 2 horas, se filtraron los cristales precipitados, se
lavaron con heptano frío y se secaron a 70ºC para dar 11,3 g
(92,5%) del compuesto del título.
Pto. fusión: 263-265ºC
El filtrado metanólico preparado de acuerdo con
el Ejemplo 5 se concentró hasta un volumen de 30 ml a baja presión
y, después de añadir 150 ml de hexano, se alcanzó de nuevo un
volumen de 100 ml. Se agitó la suspensión a 0ºC durante 1 hora, se
filtraron los cristales precipitados, se lavaron con hexano frío y
se secaron para dar 11,5 g (94,1%) del compuesto del título.
Pto. fusión: 262-264ºC
Claims (6)
1. Proceso para la síntesis de losartán potásico
de Fórmula (I), nombre químico:
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]imidazol-5-metanol-potasio,
partiendo de
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-te-
trazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-4-metanol de Fórmula (III), caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de Fórmula (III) en un alcohol de Fórmula (VI) -en la cual R es un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono- con 0,1-1 equivalentes de hidróxido potásico, y porque se aisla el producto final de Fórmula (I) después de cristalización mediante el cambio de disolvente por un disolvente aprótico o débilmente prótico.
trazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-4-metanol de Fórmula (III), caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de Fórmula (III) en un alcohol de Fórmula (VI) -en la cual R es un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono- con 0,1-1 equivalentes de hidróxido potásico, y porque se aisla el producto final de Fórmula (I) después de cristalización mediante el cambio de disolvente por un disolvente aprótico o débilmente prótico.
2. El proceso según la reivindicación 1,
caracterizado por la utilización de metanol como
alcohol.
3. El proceso según las reivindicaciones 1 y 2,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a
50-80ºC.
4. El proceso según las reivindicaciones 1, 2 y
3, caracterizado por la utilización de acetonitrilo como
disolvente aprótico dipolar para la cristalización del producto
final.
5. El proceso según las reivindicaciones 1, 2 y
3, caracterizado por la utilización de hidrocarburos
alifáticos cíclicos o de cadena lineal o ramificada.
6. El proceso según las reivindicaciones 1, 2 y
3, caracterizado por la utilización de
sec-butanol como disolvente prótico para la
cristalización del producto final.
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