ES2583262T3 - Procedimiento para la purificación de pirazoles - Google Patents

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ES2583262T3
ES2583262T3 ES10812845.5T ES10812845T ES2583262T3 ES 2583262 T3 ES2583262 T3 ES 2583262T3 ES 10812845 T ES10812845 T ES 10812845T ES 2583262 T3 ES2583262 T3 ES 2583262T3
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Ludger Waldmann
Caspar-Friedrich Hahn
Helmut Eckenrath
Roland Pasch
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

Procedimiento para la preparación de pirazoles de la fórmula general (I)**Fórmula** con el significado R1, R2, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, nitro o, eventualmente, alquilo C1-20, cicloalquilo C3-8, arilo C6-12, alquilarilo C7-12 o aralquilo C7-12, eventualmente sustituido con alquilo C1-4, halógeno y/o nitro, R3 hidrógeno o alquilo C1-20, cicloalquilo C3-8, arilo C6-12, alquilarilo C7-13 o aralquilo C7-12, eventualmente sustituido con alquilo C1-4, halógeno y/o nitro, por 10 para R1 y R2, en presencia de una base fuerte con ésteres del ácido fórmico de la fórmula general HCOOOR4, en donde R4 significa alquilo C1-8, o con monóxido de carbono, (2) subsiguiente reacción del producto intermedio formado con hidrazinas de la fórmula general R3-NH-NH2 con el significado indicado para R3, en presencia de ácidos inorgánicos u orgánicos, y (3) disolución de los pirazoles de la fórmula general (I) así obtenidos, en agua o, preferiblemente, un disolvente orgánico, subsiguiente reacción con al menos cantidades equimolares de ácido ortofosfórico o ácido oxálico y separación mediante cristalización de las sales por adición de ácidos obtenidas; en el que el producto intermedio de la etapa (1) se hace reaccionar directamente en la etapa (2) sin separación de la mezcla de reacción ni purificación ulterior.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la purification de pirazoles
La invention se refiere a un procedimiento para la purificacion de pirazoles y a la preparation de sales por adicion de acidos de pirazoles que estan ampliamente exentos de productos secundarios.
Es conocido el uso de compuestos de pirazol tal como 3,4-dimetilpirazol (DMP) y sus sales por adicion de acidos como inhibidores de la nitrificacion para el tratamiento de fertilizantes minerales. Asi, el documento EP-A-1 120 388 describe la preparacion y el empleo de dihidrogeno-fosfato de 3,4-dimetilpirazolio (DMPP) como inhibidor de la nitrificacion para el tratamiento de fertilizantes minerales. El compuesto dimetilpirazol propiamente dicho es conocido desde hace mas de 100 anos.
La preparacion en dos etapas de pirazoles partiendo compuestos de carbonilo mediante reaction con esteres del acido formico y reaccion del producto intermedio formado con hidrazinas es en si conocida.
En el caso de la smtesis de 3,4-dimetilpirazol mediante reaccion de 2-butanona y formiato de metilo y la subsiguiente reaccion del producto intermedio con hidrazina se forma, junto a 3,4-dimetilpirazol, tambien 3-etilpirazol como producto secundario. Esto se ha de atribuir a que el 2-metil-3-oxobutanal obtenido mediante reaccion de 2-butanona y formiato de alquilo esta impurificado por 3-oxopentanal. La preparacion pura de 2-metil-3-oxobutanal se describe en la bibliografia, vease, por ejemplo, Ann. d. Chem. 1924, 437, 43. El problema de la impurificacion de DMP por parte de 3-etilpirazol se puede resolver mediante destilacion del precursor 2-metil-3-oxobutanal o del producto DMP. Sin embargo, estos procedimientos son complejos y conducen a rendimientos fuertemente reducidos.
Otra posibilidad de la separation de 3-etilpirazol es una purificacion del 2-metil-3-oxobutanal mediante separation por filtracion de la sal sodica que resulta durante la smtesis. El cetoaldehido se libera a continuation mediante acidification de la sal in situ. El contenido en 3-etilpirazol puede de esta manera reducirse claramente, disminuyendo sin embargo tambien fuertemente el rendimiento total de DMP.
El documento EP-A-0 974 585 describe un procedimiento correspondiente para la preparacion de pirazoles. En este caso, el producto intermedio obtenido despues de la primera reaccion se separa por filtracion o por centrifugation, con lo que se puede reducir el contenido de, por ejemplo, 3-metilpirazol en el 3,4-dimetilpirazol obtenido en ultima instancia. En un ejemplo comparativo, se describe la reaccion global sin purificacion ni separacion del producto intermedio.
Mision de la presente invencion es proporcionar un procedimiento mejorado para la preparacion de pirazoles, en particular para la separacion de 3-etilpirazol de 3,4-dimetilpirazol y un procedimiento para la preparacion de pirazoles mediante reaccion de compuestos de carbonilo con esteres del acido formico y seguidamente hidrazinas, debiendose evitar los inconvenientes de los procedimientos conocidos. Los pirazoles deseados - son accesibles con ello sin una gran complejidad con un elevado rendimiento y ampliamente exentos de productos secundarios.
El problema se resuelve, conforme a la invencion, mediante un procedimiento para la purificacion de pirazoles de la formula general (I)
imagen1
con el significado
R1, R2, independientemente uno de otro, hidrogeno, halogeno, nitro o, eventualmente, alquilo C1-20, cicloalquilo C3-8, arilo C6-12, alquilarilo C7-12 o aralquilo C7-12, eventualmente sustituido con alquilo C1-4, halogeno y/o nitro,
R3 hidrogeno o alquilo C1-20, cicloalquilo C3-8, arilo C6-12, alquilarilo C7-13 o aralquilo C7-12, eventualmente sustituido con alquilo C1-4, halogeno y/o nitro, por
(1) reaccion de compuestos de carbonilo de la formula general R1-CH2-CO-R2 con el significado indicado
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para R1 y R2, en presencia de una base fuerte con esteres del acido formico de la formula general H- COOOR4, en donde R4 significa alquilo C1-8, o con monoxido de carbono,
(2) subsiguiente reaccion del producto intermedio formado con hidrazinas de la formula general R3-NH-NH2 con el significado indicado para R3, en presencia de acidos inorganicos u organicos, y
(3) disolucion de los pirazoles de la formula general (I) asf obtenidos, en agua o, preferiblemente, un disolvente organico, subsiguiente reaccion con al menos cantidades equimolares de acido orto-fosforico o acido oxalico y separacion mediante cristalizacion de las sales por adicion de acidos obtenidas;
en el que el producto intermedio de la etapa (1) se hace reaccionar directamente en la etapa (2) sin separacion de la mezcla de reaccion ni purificacion ulterior.
Conforme a la invencion se encontro que la purificacion de pirazoles se consigue de una manera sencilla debido a que los pirazoles se transforman en sales por adicion de acidos que precipitan o bien cristalizan en disolventes organicos. Los productos secundarios no deseados no precipitan conjuntamente durante la cristalizacion preestablecida, de modo que, por ejemplo, la separacion de la sal por adicion de acidos 3-etilpirazol de la sal por adicion de acidos 3,4-dimetilpirazol se consigue mediante cristalizacion preestablecida. Con ello, ya no es necesaria una purificacion o separacion de producto intermedio de la etapa (1) tal como se describe en el documento EP-A-0 974 585.
Conforme a la invencion, el producto intermedio de la etapa (1) se continua haciendo reaccionar directamente en la etapa (2) sin separacion de la mezcla de reaccion ni purificacion ulterior.
El producto de la etapa (2) se puede continuar haciendo reaccionar directamente en la etapa (3), eventualmente sin separacion de la mezcla de reaccion ni purificacion ulterior.
Alternativamente, conforme a la invencion, es posible continuar purificando el pirazol obtenido en la etapa (2) o separarlo del disolvente organico antes de que sea purificado en la etapa (3). En la medida en que en la etapa (3) se utilice otro disolvente distinto al de la etapa (2), se prefiere separar en la etapa (3) el disolvente organico de la etapa (2) antes de la purificacion.
Preferiblemente, del producto de la etapa (2) se separan, sin embargo, sales solubles en agua de los acidos inorganicos u organicos, y el producto resultante se continua haciendo reaccionar, en la etapa (3).
En el caso de la reaccion en la etapa (2) se forman sales solubles en agua de los acidos inorganicos u organicos que se emplean en la etapa (2). Con las bases fuertes que se emplean en la etapa (1) se forman sales. Por ejemplo, en el caso de la adicion de acido sulfurico en la etapa (2) y el empleo de metilato de sodio como base en la etapa (1) se forma sulfato sodico que debena separarse del producto de la etapa (2) con el fin de acceder a productos con una pureza suficiente.
En el caso de emplear los alcoholatos de metales alcalinos o alcalinoterreos en la etapa (1), estos se emplean habitualmente en forma de disoluciones alcoholicas.
El disolvente alcoholico se separa despues de la etapa (2) preferiblemente mediante concentracion de la mezcla de reaccion. Preferiblemente, el residuo obtenido se recoge acto seguido con agua o bien se pone en contacto con una fase acuosa con el fin de transferir a la fase acuosa las sales solubles en agua de los acidos inorganicos u organicos. A menudo, para ello, la mezcla de productos de la etapa (2) se pone en contacto con una fase acuosa y se extrae con un disolvente organico anadido tal como eter de petroleo o dietileter.
El agente de extraccion organico se separa despues de haber sido secado previamente, eventualmente a traves de agentes de secado tal como sulfato sodico. La fase organica obtenida del producto de reaccion se transfiere luego a la purificacion en la etapa (3).
Si en el producto de la etapa (3) las sales del acido organico o inorganico, por ejemplo sulfato sodico, no son perturbadoras, entonces se puede renunciar al tratamiento del producto de la etapa (2). Mediante el procedimiento de cristalizacion de acuerdo con la invencion en la etapa (3) se reduce a pesar de ello significativamente el contenido de, por ejemplo, 3-etilpirazol en 3,4-dimetilpirazol.
Para una pureza ventajosa en conjunto, por ejemplo del 3,4-dimetilpirazol, es sin embargo ventajoso concentrar la mezcla de reaccion obtenida de la etapa (2), recoger el residuo con agua, separar la fase organica y aportar esta a la cristalizacion.
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El procedimiento de acuerdo con la invencion para la purificacion de pirazoles puede aplicarse a pirazoles que pueden obtenerse segun procedimientos arbitrarios. Preferiblemente, los pirazoles se obtienen, sin embargo, mediante el procedimiento en dos etapas con las etapas (1) y (2) precedentemente descritas. Las condiciones de reaccion pueden elegirse en este caso de forma arbitraria. Por ejemplo, es posible mantener las condiciones descritas en el documento EP-A-0 974 585, renunciandose preferiblemente a una separacion del producto intermedio, por ejemplo mediante separacion por filtracion o centrifugacion.
Como esteres del acido formico de la formula general H-COOR4, en donde R4 significa alquilo C1-8, se emplean preferiblemente formiatos de alquilo C1.3, en particular formiatos de metilo o de etilo, especialmente formiato de metilo. Como hidrazina de la formula general R3-NH-NH2 se emplea preferiblemente hidrazina. Tambien pueden emplearse sales de hidrazina.
La reaccion en la etapa (1) tiene lugar preferiblemente a una temperatura en el intervalo de -20 a 70°C, de manera particularmente preferida de 0 a 60°C, en particular 20 a 50°C. La presion se encuentra preferiblemente en el intervalo de 1 a 50 bares, de manera particularmente preferida 1 a 20 bares. De manera particularmente preferida, la reaccion tiene lugar a la presion atmosferica. Tambien puede ser ventajoso trabajar por debajo de 35°C o bien como maximo 30°C. Una reaccion con monoxido de carbono como fuente de carbonilo puede tener lugar tal como se describe en el documento DE-A-198 31 656.
En la segunda etapa, la temperatura en la reaccion asciende preferiblemente a 0 hasta 90°C, de manera particularmente preferida a 0 hasta 70°C, en particular a 0 hasta 40°C. La presion asciende preferiblemente a 1 hasta 10 bares, de manera particularmente preferida a 1 hasta 5 bares. En particular, se trabaja a la presion atmosferica.
Las relaciones molares de compuestos de carbonilo al ester del acido formico y de compuesto de carbonilo a la base fuerte pueden elegirse libremente dentro de amplios intervalos. Preferiblemente, la relacion molar de compuesto de carbonilo a ester del acido formico asciende a 0,1 hasta 1:1, de manera particularmente preferida a 0,2 hasta 1,5:1, en particular 0,3 a 1,1:1. La relacion molar de compuesto de carbonilo a base fuerte asciende preferiblemente a 0,1 hasta 2:1, de manera particularmente preferida a 0,2 a 1,5:1, en particular 0,3 a 1,1:1.
Como bases fuertes se adecuan, por ejemplo, alcoholatos de metales alcalinos y alcalinoterreos. Preferiblemente, se emplean alcoholatos de sodio o potasio de alcanoles C1-4. De manera particularmente preferida, se emplea metilato de sodio o metilato de potasio.
Como disolventes para la reaccion entran en consideracion, por ejemplo, alcoholes, en particular alcoholes C1-4 o glicoles tal como etilenglicol, eteres tales como dietileter, tetrahidrofurano o dioxano. De manera particularmente preferida, la reaccion tiene lugar en alcoholes C1-3 tales como metanol o etanol.
En la etapa (2), la reaccion tiene lugar con hidrazinas que, por norma general, se emplean en forma de hidrato en presencia de un acido inorganico u organico. Como acidos se adecuan acidos inorganicos u organicos, por ejemplo acido sulfurico, acido fosforico, acidos sulfonicos, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico o acido clorhudrico. De manera particularmente preferida se emplea acido sulfurico. Alternativamente, tambien se pueden emplear las correspondientes sales de las hidrazinas. Preferiblemente, el valor del pH se mantiene en el intervalo de 6 a 9, de manera particularmente preferida de 7 a 8.
La reaccion en la etapa (2) puede llevarse a cabo asimismo en un disolvente que corresponda preferiblemente al disolvente de la etapa (1).
La relacion molar del producto intermedio de la etapa (1) a hidrazina asciende preferiblemente a 0,25 a 2:1, de manera particularmente preferida a 0,5 a 1,5:1, en particular a 0,7 a 1,25:1. La relacion molar del producto intermedio al acido asciende preferiblemente a 0,1 a 3,5:1, de manera particularmente preferida a 0,3 a 3:1, en particular a 0,5 a 2,5:1.
Otras formas de realizacion del procedimiento pueden deducirse del documento EP-A-0 974 585, en particular de los parrafos [0013] a [0018].
En un procedimiento preferido, la reaccion de formilacion en la etapa (1) se lleva a cabo con formiato de metilo como reactivo de formilacion, a una temperatura interna de como maximo 30°C. En la reaccion consecutiva en la etapa (2) se aporta dosificadamente hidrato de hidrazina de modo que la temperatura interna se encuentre por debajo de 10°C. Acto seguido se anade, por ejemplo, acido sulfurico al 50% en peso, de modo que la temperatura interna se encuentre por debajo de 20°C. Se ajusta a un valor del pH de aproximadamente 7.
Una realizacion estequiometrica de la reaccion en la etapa (1) conduce a un consumo reducido de hidrazina en la etapa (2).
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De acuerdo con una forma de realizacion de la invencion, en la etapa (3) se acidifica con acido orto-fosforico que tiene preferiblemente una concentracion de aproximadamente 85% en peso. Con ello, puede producirse directamente la formacion de las correspondientes sales de pirazolio de acido fosforico (p. ej., dihidrogeno-fosfato de pirazolio).
R1, R2 y R3 pueden tener, independientemente uno de otro, los significados precedentemente indicados. Preferiblemente, R1, R2 y R3, independientemente uno de otro, significan hidrogeno o alquilo C1-3. En este caso, R3 significa preferiblemente hidrogeno.
De manera particularmente preferida, R1 y R2, independientemente uno de otro, significan hidrogeno, metilo o etilo, en particular hidrogeno o metilo.
De manera particularmente preferida, en el caso de los pirazoles de la formula general (I) se trata de 3,4- dimetilpirazol, 3-metilpirazol, 4-metilpirazol, 3-cloro-4-metilpirazol o 4-cloro-3-metilpirazol. Particularmente preferido es el pirazol 3,4-dimetilpirazol.
En la etapa (3) puede emplearse tambien acido oxalico.
El disolvente organico en la etapa (3) puede elegirse de disolventes organicos adecuados arbitrarios, que permitan una precipitacion o cristalizacion de las sales por adicion de acidos de los pirazoles de la formula general (I). De manera particularmente preferida, los disolventes organicos en la etapa (3) se eligen de alcanoles C1-10, cetonas C3- 10 alifaticas o mezclas de los mismos. De manera particularmente preferida se emplean alcanoles C2-4, cetonas C3-5 alifaticas o mezclas de los mismos, eventualmente bajo la adicion de agua. Particularmente preferido es el empleo de acetona, etanol o iso-propanol o mezclas de los mismos. Tambien se pueden emplear disoluciones acuosas de sales o mezclas a base de agua y disolvente organico. Preferiblemente, se emplea un disolvente organico.
La precipitacion o cristalizacion de las sales por adicion de acidos en la etapa (3) puede llevarse a cabo a temperaturas adecuadas arbitrarias. Con el fin de fomentar la cristalizacion, es posible reducir la temperatura en la disolucion de pirazol. Con el fin de alcanzar una disolucion de los pirazoles de la formula general (I) en el disolvente organico, eventualmente puede aumentarse previamente la temperatura del disolvente.
La cristalizacion o precipitacion puede llevarse a cabo de manera adecuada arbitraria. Tambien pueden conectarse varias etapas de cristalizacion una junto a otra o sucesivamente (vease el Ejemplo 2). Por ejemplo, puede llevarse a cabo una cristalizacion fraccionada. Procedimientos correspondientes son conocidos por el experto en la materia.
El procedimiento de acuerdo con la invencion permite obtener los pirazoles deseados de la formula general (I) en forma muy pura como sales por adicion de acidos (sales por adicion de pirazolio), pudiendo reducirse muy fuertemente la proporcion de productos secundarios. En el caso de la preparacion de 3,4-dimetilpirazol puede separarse ampliamente en la etapa (3), por ejemplo, 3-etilpirazol formado como producto secundario. La relacion de isomeros de 3,4-dimetilpirazol a 3-etilpirazol asciende preferiblemente a mas de 95:5, de manera particularmente preferida mas de 97:3, en particular a mas de 98:2.
La invencion se explica con mayor detalle mediante los siguientes Ejemplos. Ejemplo 1:
Sintesis de 3,4-dimetilpirazol
Precursores
N°.
Nombre Cantidad Contenido MG Mol % en mol
1
metilato de sodio (al 30% en metanol) 234 g 30% 54,02 1,30 140
2
2-butanona 72_g 72,11 1,00 100
3
formiato de metilo 84 g 60,05 1,40 140
4
hidrato de hidrazina 50,06 g 50,05 1,00 100
Realizacion:
En un matraz de 3 bocas de 2 L con agitador KPG, protector, termometro interno, embudo de goteo de 250 mL y refrigerador de reflujo con grifo y contador de burbujas se dispusieron, bajo una atmosfera de nitrogeno, 180 g de 1 y, en el espacio de una hora, se anadio gota a gota una mezcla a base de 72 g de 2 y 66 g de 3 a traves del embudo 5 de goteo, de modo que la temperatura interna no sobrepasara 30°C. Se continuo agitando todavfa durante dos horas a una temperatura del bano de 30°C. A continuacion, a esta temperatura se anadieron gota a gota otros 54 g de 1 en el espacio de 15 minutos y despues otros 18 g de 3 en el espacio de 10 minutos. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a la temperatura ambiente. La suspension obtenida se enfrio en un bano de hielo y se ajusto a pH = 7 a T< 10°C con 65 mL de acido sulfurico al 50%, pasando a disolucion en parte el solido. Despues, en el bano 10 de hielo y a T< 20°C se anadieron gota a gota 50 g de 4 (reaccion fuertemente exotermica) y mediante la adicion en porciones de acido sulfurico al 50% (consumo 20 mL), el valor del pH se mantuvo entre 7 y 8. Una vez finalizada la adicion, el bano de hielo se retiro y se continuo agitando durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz redondo de 2 L, y el matraz de reaccion se continuo lavando dos veces en cada caso con 50 mL de agua destilada. Con disolucion de hidroxido de sodio al 25%, la disolucion se ajusto a pH = 8 y el 15 metanol se separo en el evaporador rotatorio a una temperatura del bano de 30°C.
El residuo (aprox. 300 mL) se mezclo con 250 mL de agua destilada y 500 mL de dietileter y se transfirio a un embudo de separacion de 2 L. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo todavfa dos veces en cada caso con 50 mL de dietileter. Las fases organicas reunidas se lavaron una vez con 150 mL de agua destilada, se secaron sobre sulfato de sodio y se secaron en el evaporador rotatorio a una temperatura del bano de 30°C hasta 20 constancia de peso. Rendimiento: 72,93 g de un aceite amarillo que cristaliza lentamente a la temperatura ambiente.
Esta tanda se repitio otra vez y proporciono un rendimiento de 70,99 g. Con ayuda de la espectroscopfa de 1H-RMN se determino la relacion de 3,4-dimetilpirazol a 3-etilpirazol en ambas tandas a razon de 92:8. Junto a 3,4- dimetilpirazol y 3-etilpirazol se pueden observar en el espectro de 1 H-RMN, en cantidades menores, un gran numero de compuestos no caracterizados con mayor detalle.
25 Purificacion como sal de por adicion de acidos
Realizacion:
5,00 g de 3,4-dimetilpirazol bruto del Ejemplo 1 se disolvieron en 20 mL del disolvente correspondiente y se mezclaron, bajo enfriamiento en un bano de hielo, gota a gota con un equivalente de acido. Como disolventes se utilizaron acetona, etanol e iso-propanol, como componentes acidos se emplearon acido orto-fosforico (al 85%), 30 acido acetico, acido sulfurico y acido oxalico. En el caso de utilizar acido sulfurico como componente acido, no se realizo ensayo alguno con acetona como disolvente. En el caso de acido orto-fosforico y acido oxalico precipitaron las sales. Estas se separaron por filtracion despues de agitar durante una hora a traves de un filtro de vidrio de 50 mL, se lavaron tres veces en cada caso con 5 mL de disolvente enfriado con hielo y se secaron hasta constancia de peso en el evaporador rotatorio a una temperatura del bano de 40°C. La Tabla siguiente contiene los rendimientos 35 de sal por adicion de acidos en g y en % referido a 3,4-dimetilpirazol bruto empleado (considerado como 3,4- dimetilpirazol puro). La tabla muestra, ademas, el rendimiento referido a 2-butanona empleada (rendimiento global) y la relacion de 3,4-dimetilpirazol a 3-etilpirazol que en cada caso se presentan como sales por adicion de acidos (relacion de isomeros). Los cristales obtenidos contienen todos todavfa trazas de los disolventes organicos utilizados para la cristalizacion (< 1%).
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Acido
Disolvente Rendimiento en g Rendimiento en % Rendimiento total referido a butanona Relacion isomeros de
Acido ortofosforico
Acetona 7,57 g 75,0% 55,3% 99:1
Acido ortofosforico
Etanol 7,15 g 70,5% 52,3% 99:1
Acido ortofosforico
Iso-propanol 7,71 g 76,4% 56,4% 99:1
Acido oxalico
Acetona 7,61 g 78,6 % 58,0% 96,5:4,5
Acido oxalico
Etanol 4,41 g 45,5% 33,6% 97,5:2,5
Acido oxalico
Iso-propanol 6,56 g 67,8% 50,0% 97:3
En las aguas madre reunidas que precipitaban en los ensayos de cristalizacion bajo la adicion de acido orto- fosforico, en el espectro de 1H-RMN, junto a una mayor cantidad de productos secundarios no caracterizados adicionalmente, se pudieron detectar 3,4-dimetilpirazol y 3-etilpirazol en una relacion 33:67. En particular, mediante la adicion de aproximadamente un equivalente de acido orto-fosforico, se puede separar por lo tanto, a partir del 5 producto bruto, 3,4-dimetilpirazol en forma de sal por adicion de acido fosforico con un buen rendimiento y una elevada selectividad de 3-etilpirazol o bien de su sal por adicion de acido fosforico.
Ejemplo 2
Smtesis de 3-etil-4-metilpirazol
Se repitio la reaccion conforme al Ejemplo 1, pero reemplazando 2-butanona por pentan-2-ona. En el producto bruto 10 obtenido estaban presentes 3-etil-4-metilpirazol y 3-propilpirazol en la relacion de 75:25.
La realizacion detallada del ensayo era como sigue:
Precursores
N°.
Nombre Cantidad Contenido MG Mol % en mol
1
metilato de sodio (al 30% en metanol) 234 g 30% 54,02 1,300 130
2
pentan-2-ona 86,13 g 100,16 1,000 100
3
formiato de metilo 84 g 60,05 1,400 140
4
monohidrato de hidrazina 50,06 50,06 1,000 100
En un matraz de 3 bocas de 2 L con agitador KPG, protector, termometro interno, embudo de goteo de 250 mL y 15 refrigerador de reflujo con grifo y contador de burbujas se dispusieron, bajo una atmosfera de nitrogeno, 180 g de 1 y, en el espacio de una hora, se anadio gota a gota una mezcla a base de 86 g de 2 y 66 g de 3 a traves del embudo de goteo, de modo que la temperatura interna no sobrepasara 30°C. En este caso precipito un solido blanco. Se continuo agitando todavfa durante dos horas a una temperatura del bano de 30°C y, despues, a esta temperatura se anadieron de nuevo 54 g de 1 en el espacio de 15 minutos y despues otros 18 g de 3 en el espacio de diez minutos. 20 La mezcla de reaccion se agito durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion obtenida se enfrio en un bano de hielo y se ajusto a pH = 7 a T< 10°C con 65 mL de acido sulfurico al 50%, pasando a disolucion en parte el solido. Despues, bajo enfriamiento en un bano de hielo y a T< 10°C se anadieron gota a gota 50 g de 4 (reaccion fuertemente exotermica) y mediante la adicion simultanea de acido sulfurico al 50%, el valor del pH se mantuvo entre 7 y 8 (consumo 20 mL). Una vez finalizada la adicion, el bano de hielo se retiro y se continuo agitando 25 durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz redondo de 2 L, se continuo lavando con agua destilada y se ajusto a pH = 8 con lejia de sosa al 25%. El metanol se separo en el evaporador rotatorio a una temperatura del bano de 30°C. El residuo (aprox. 300 mL) se mezclo con 250 mL de agua destilada y 500 mL de eter de petroleo 40 / 60, se transfirio a un embudo de separacion de 2L y la fase organica se separo. La fase acuosa se extrajo todavfa dos veces, en cada caso con 200 mL de eter de petroleo 40 / 60. Las 30 fases organicas reunidas se lavaron una vez con 150 mL de agua destilada, se secaron sobre sulfato de sodio y, despues de la separacion del agente de secado, se concentraron en el evaporador rotatorio a una temperatura del bano de 40 °C. El residuo (producto bruto) se seco hasta constancia de peso a 40 °C y 10 mbar.
Rendimiento: 88,88 g de un aceite amarillo. El producto bruto consistfa, de acuerdo con el espectro 1H-RMN, junto a varios productos no caracterizados, en una mezcla de 3-etil-4-metilpirazol y 3-propilpirazol en la relacion 75 a 25.
35 Purificacion como sal por adicion de acido:
86,82 g (0,7881 mol como 3-etil-4-metilpirazol puro) de producto bruto se disolvieron en 870 mL de acetona. En el espacio de diez minutos se anadio, a traves de un embudo de goteo y bajo enfriamiento en un bano de agua, un equivalente de acido orto-fosforico al 85% (90,86 g, 0,7881 mol) y la suspension, asf obtenida, se agito durante una hora. El solido se separo por filtracion a traves de un filtro de Buchner de vidrio G4, se lavo dos veces en cada caso 40 con 200 mL de acetona y se seco a 40°C a 10 mbar.
Rendimiento: 83,94 g (40,3% referido a pentan-2-ona) de solido blanco. De acuerdo con el espectro 1H-RMN, el producto obtenido consistfa en 97% de dihidrogeno-fosfato de 3-etil-4-metilpirazol y 3% de dihidrogeno-fosfato de 3- propilpirazol. El producto contema < 0,5% en peso de acetona.
Purificacion adicional:
40,0 g de la sal obtenida se calentaron a reflujo durante una hora en 400 mL de acetona. Despues de enfriar hasta la temperatura ambiente, el solido se separo por filtracion, se lavo una vez con 100 mL de acetona y se seco a 40°C en el evaporador rotatorio, as^ como, a continuacion, en alto vado.
5 Rendimiento: 37,99 g (95,0% o bien 38,3% referido a pentan-2-ona) de un solido blanco. La relacion de dihidrogeno- fosfato de 3-etil-4-metilpirazol a dihidrogeno-fosfato de 3-propilpirazol pudo mejorarse, conforme al espectro de 1H- RMN, hasta 98,9 a 1:1. El producto contema < 0,5% en peso de acetona.
Ejemplo 3
Smtesis de 3,4-dimetilpirazol a gran escala 10 Precursores
N°.
Nombre Cantidad Contenido MG Mol % en mol
1
metilato de sodio en metanol 1170 g al 30% 54,02 6,50 130
2
2-butanona 360 g 72,11 5,00 100
3
formiato de metilo 420 g 60,05 7,00 140
4
monohidrato de hidrazina 250,3 g 50,06 5,00 100
Descripcion de la realizacion
En un matraz de 3 bocas de 6 L con agitador KPG, protector, termometro interno, embudo de goteo de 500 mL, protector, embudo de goteo de 1 L y refrigerador de reflujo con grifo y contador de burbujas se dispusieron, bajo una 15 atmosfera de nitrogeno, 900 g de 1 y, a 40 a 45 °C de temperatura interna, en el espacio de una hora, se anadio gota a gota una mezcla a base de 360 g de 2 y 330 g de 3 a traves del embudo de goteo. En este caso precipito un solido blanco. Se continuo agitando todavfa durante dos horas a 42 °C. A continuacion, y a esta temperatura se anadieron gota a gota otros 270 g de 1 en el espacio de 15 minutos y despues 90 g de 3 en el espacio de diez minutos. Despues se agito durante una noche a la temperatura ambiente. La suspension se enfrio en un bano de 20 hielo y a T < 10 °C con 150 mL de acido sulfurico al 50% se ajusto a pH = 7. En este caso, parte del solido paso a disolucion. Despues, a T< 10°C se anadieron gota a gota 250 g de 4 (reaccion fuertemente exotermica) y mediante la adicion en porciones de acido sulfurico al 50% el valor del pH se mantuvo entre 7 y 8 (consumo 20 mL). Una vez finalizada la adicion, el bano de hielo se retiro y se agito durante una noche a la temperatura ambiente. El metanol se separo en vado a una temperatura del bano de 40 °C en el evaporador rotatorio. El residuo se mezclo con dos 25 litros de agua destilada, se transfirio a un embudo de separacion de 6 L y se extrajo todavfa tres veces, en cada caso con tres litros de eter de petroleo 40 / 60. Las fases organicas reunidas se dividieron en dos porciones y se lavaron en cada caso con un litro de agua destilada, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron en el evaporador rotatorio y se secaron hasta constancia de peso a 40 °C y 10 mbar.
Rendimiento: 214,7 g (corresponded a 2,2334 moles como 3,4-dimetilpirazol puro) de aceite amarillo muy viscoso. 30 La relacion de 3,4-dimetilpirazol a 3-etilpirazol ascendfa, de acuerdo con el espectro 1H-RMN, a 90,0 a 10,0.
Purificacion como sal por adicion de acido
El producto bruto se disolvio en 800 mL de iso-propanol y mediante la adicion lenta de un equivalente de acido orto- fosforico al 85% (255,44 g 2,2334 mol) cristalizo como dihidrogeno-fosfato de 3,4-dimetilpirazolio. La sal precipitada se separo por filtracion a traves de un filtro de Buchner G4, se lavo una vez con un poco de iso-propanol y se seco a 35 40°C a 10 mbar.
Rendimiento: 331,6 g (34,1% referido a 2-butanona) de solido blanco. La relacion de dihidrogeno-fosfato de 3,4- dimetilpirazolio a 3-etilpirazolio ascendfa, de acuerdo con el espectro 1H-RMN, a 99 a 1. El producto contema menos de 0,5% en peso de iso-propanol.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparation de pirazoles de la formula general (I)
    imagen1
    con el significado
    R1, R2, independientemente uno de otro, hidrogeno, halogeno, nitro o, eventualmente, alquilo C1-20, cicloalquilo C3-8, arilo C6-12, alquilarilo C7-12 o aralquilo C7-12, eventualmente sustituido con alquilo C1-4, halogeno y/o nitro,
    R3 hidrogeno o alquilo C1-20, cicloalquilo C3-8, arilo C6-12, alquilarilo C7-13 o aralquilo C7-12, eventualmente sustituido con alquilo C1-4, halogeno y/o nitro, por
    (1) reaction de compuestos de carbonilo de la formula general R1-CH2-CO-R2 con el significado indicado para R1 y R2, en presencia de una base fuerte con esteres del acido formico de la formula general H- COOOR4, en donde R4 significa alquilo C1-8, o con monoxido de carbono,
    (2) subsiguiente reaccion del producto intermedio formado con hidrazinas de la formula general R3-NH-NH2 con el significado indicado para R3, en presencia de acidos inorganicos u organicos, y
    (3) disolucion de los pirazoles de la formula general (I) asi obtenidos, en agua o, preferiblemente, un disolvente organico, subsiguiente reaccion con al menos cantidades equimolares de acido orto- fosforico o acido oxalico y separation mediante cristalizacion de las sales por adicion de acidos obtenidas;
    en el que el producto intermedio de la etapa (1) se hace reaccionar directamente en la etapa (2) sin separacion de la mezcla de reaccion ni purification ulterior.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que del producto de la etapa (2) se separan sales solubles en agua de los acidos inorganicos u organicos y el producto resultante en la etapa (3) se continua haciendo reaccionar.
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que la reaccion en la etapa (1) tiene lugar a una temperatura en el intervalo de -20 a 70 °C y a una presion en el intervalo de 1 a 50 bares, y la reaccion en la etapa
    (2) tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 0 a 90 °C y a una presion en el intervalo de 1 a 10 bares.
  4. 4. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que R1, R2 y R3, independientemente uno de otro, significan hidrogeno o alquilo C1-4.
  5. 5. Procedimiento segun la reivindicacion 4, caracterizado por que R1 y R2, independientemente uno de otro, significan hidrogeno o metilo y R3 significa hidrogeno.
  6. 6. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que en la etapa (3) se emplea acido orto-fosforico.
  7. 7. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el disolvente organico en la etapa
    (3) se elige de alcanoles C1-10, cetonas C3-10 alifaticas o mezclas de los mismos, eventualmente bajo la adicion de agua.
  8. 8. Procedimiento segun la reivindicacion 7, caracterizado por que el disolvente organico se elige de etanol, isopropanol, acetona o mezclas de los mismos.
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