TW201139381A - Process for the cleaning of pyrazoles - Google Patents

Description

201139381 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於清除吡唑及製造基本上不含副產物之n比唾 之酸加成鹽的方法。 【先前技術】 已知利用諸如3_4-二曱基吡唑（DMP)之吡唑化合物及其 酸加成鹽作為用於加工礦物肥料之硝化抑制劑。因此， EP-A-1 120 388描述作為用於加工礦物肥料之硝化抑制劑 之二氫磷酸3.4-二甲基吡唑鏽（DMPP)的製造及使用。二甲 基》比唑化合物本身已知達1 〇〇年以上。 經由用曱酸 。比。坐之兩階段製造，即自羰基化合物起始， 酯轉化及用肼轉化形成之中間產物，為本身已知的。 在經由2-丁酮及曱酸甲酯轉化隨後用肼轉化中間產物來

降低。 分離3 -乙基0比《»坐之另一 可行方法為藉由濾出合成期間出

就地去除酮醛。因此可顯著降低3 ^ °接著經由使鹽酸化 -乙基吡唑之含量，然 153144.doc 201139381 而’其中DMP之總產率亦大大下降。 ΕΡ-Α-0 974 5 85描述製造n比唑之相應方法。在此情兄 下’將在第一次轉化之後獲得之中間產物濾出或離心，其 中最終獲得之3.4-二甲基吡唑中例如3·乙基吡唑的含量可 顯著減少。在一比較實例中，描述不清除或不分離中間產 物之情況下的總轉化率。 【發明内容】 本發明之任務為提供用於清除吡唑，特定言之用於使3 乙基η比唾與3.4-二甲基。比唑分離之方法，及經由用甲駿酉旨 轉化羰基化合物，隨後用肼進行轉化來製造吡唑之方法， 其中應避免已知方法之缺點。因此，可以高產率獲得所需 比°坐且基本上不含副產物，而無任何大量支出。 在本發明中’該任務藉由清除通式（I) 比唑之方法來解 決， r1\/r2

On (.)

N R3 該通式（I)具有以下含義： R1、R2彼此獨立地為氫、鹵素、硝基4Ci 2〇烷基、C3.8 ί哀焼基、C6.丨2芳基、C7 n烷基芳基或C7.丨3芳烷基，可能經 Cl·4烷基、鹵素及/或硝基取代， R3為氣或c,-2〇烷基、c3_8環烷基、c6.丨2芳基、c7.丨3烷基 芳基或c^3芳烷基，可能經Ci-4烷基、鹵素及/或硝基取 153144.doc 201139381 代，該方法藉由以下達成： (3)將通式（1)°比唑溶解於水或較佳有機溶劑中，隨後用至 少等莫耳量之無機礦物酸及/或有機酸進行轉化，且經 由結晶分離獲得之酸加成鹽。 在此情況下，待清除之吡唑可經由以下步驟獲得： (1) 在強驗存在下用R4意謂Ci·8烧基之通式h_c〇qr4之甲 酸酯或用一氧化碳轉化R1及R2具有指定含義之通式 R1_CH2-CO-R2之叛基化合物，及 (2) 隨後在無機或有機酸存在下，用R3具有指定含義之通 式R3-NH-NH2之肼轉化形成的中間產物。 該任務進一步藉由自通式（I)吡唑製造酸加成鹽之方法來 解決， RV/

On (,)

N l3 R3 該通式（I)具有以下含義： R1、R2彼此獨立地為氫、鹵素、硝基或Ci-20烷基、c3_8 ϊ衣院基、C：6·】2芳基、c7_13烧基芳基或C7-13芳燒基，可能經 C〗-4烧基、鹵素及/或硝基（例如曱基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、鹵素）取代， R3為氫或CN20烷基、C3-8環烷基、C6-12芳基、c7.13烷基 芳基或C7_n芳烷基，可能經Cl_4烷基、鹵素及/或硝基取 代’該方法藉由以下達成： 153144.doc 201139381 ⑴在強驗存在下用r4意謂Ci.成基之通式时峨4之〒

酸酯或用一氧化碳轉化尺1及尺2具有指定含義之通式 rLch2-CO-R2之羰基化合物， J • ⑺隨後在無機或有機酸存在下，用R3具有指定含義之通 式R3-Nii-NH2之肼轉化形成的中間產物，及 (3)將由此獲得之通式⑴此咕溶解於水或較佳溶解於有機 溶劑中，隨後用至少等莫耳量之無機礦物酸及/或有機 酸進行轉化，且經由結晶分離獲得之酸加成鹽。 在本發明中發現’經由使吡唑轉移成可自有機溶劑中沈 澱或結晶之酸加成鹽，即可在不需要任何巨大支出之方式 下成功清除吡唑。 不合需要之副產物不會伴隨靶向之結晶出現，因此可經 由靶向結晶法成功分離例如3_乙基吡唑酸加成鹽與3 _ 甲基°比°坐酸加成鹽。 因此將不再需要如ΕΡ-Α-0 974 585中所述清除或分離來 自步驟（1)之中間產物。 因此，關於本發明，來自步驟（1)之中間產物較佳係直 接在步驟（2)中進一步轉化，而不分離反應混合物或進一步 清除 . 來自步驟（2)之產物可直接在步驟（3)中轉化，可能不分 離反應混合物或進一步清除。 關於本發明，一種替代方案有可能進一步清除步驟 中獲得之吼唑’或使其與有機溶劑分離，隨後其再於步驟 (3)中清除。倘若步驟（3)中所使用之溶劑不同於步驟（2)， 153144.doc 201139381 則較佳先分離步驟（2)之有機溶劑，隨後再於步驟（3)中清 除。 然而，較佳地，自來自步驟（2)之產物分離無機或有機 酸之水溶性鹽，且所得產物在步驟（3)中進一步轉化。 在步驟（2)中之轉化法中，步驟（2)所採用之無機或有機 酸會形成水溶性鹽。其係與步驟（1)所採用之強鹼形成鹽。 舉例而言，為獲得具有足夠純度之產物而應自步驟（2)之產 物中分離的硫酸鈉係由步驟（2)中所添加之硫酸與步驟 中作為鹼使用之曱醇鈉形成。 在步驟（1)中使用鹼金屬或鹼土金屬醇鹽之情況下，此 等醇鹽常以醇溶液形式使用。 在步驟（2)之後，較佳藉由濃縮（c〇arctate)反應混合物分 離醇溶劑。較佳接著使獲得之殘餘物溶解於水中，或與稀 釋相接觸，從而將無機或有機酸之水溶性鹽轉移至稀釋相 中。通*使來自步驟（2)之產物混合物與水相接觸，且用添 加之有機溶劑（諸如石油醚或乙醚）萃取。 有機萃取劑在其已事先可能用諸如硫酸鈉之乾燥劑乾燥 之後加以分離。接著將獲得之反應產物之有機相轉移至步 驟（3)中之清除中。 若有機或無機酸之鹽’例如硫酸鈉不干擾步驟（3)之產 物’則可省去再加工來自步驟⑺之產物。然而，經由關於 本發明步驟（3)中之結晶製程，3 4_二甲基吡唑中例如3_乙 基°比唾之含量顯著減少。 然而，為了獲得例如3·4_二曱基吡唑之總有利純度，宜 153144.doc 201139381 濃縮自步驟（2)獲得之反應混合物；用水溶解殘餘物；分離 有機相及提供此有機相進行結晶。 關於本發明之用於清除吡唑之方法可針對可根據任何方 法獲得之吡唑加以使用。然而，較佳地，經由上述包括步 驟（1)及步驟（2)之兩階段方法保留吡唑。可按此情況所需 選擇轉化條件。舉例而言，可遵循Ep_A_〇 974 585中所述 之條件，其中省去經由例如濾出或離心來分離中間產物。 曱酸Cw烷酯，特定言之甲酸甲酯或甲酸乙酯，尤其曱 酉文曱S曰，較佳用作R4意謂Cu烧基之通式之曱酸 酯。肼較佳用作通式R3_NH_NH2之肼。亦可採用肼鹽。 步驟⑴中之轉化較佳在心至赋、尤其較佳〇至6〇(>(：、 特定言之20至50°C之範圍内的溫度下實施。壓力較佳在i 至50巴（bar)之範圍内，尤其較佳為1至2〇巴。尤其較佳在 常墨下實施轉化。在35t以下及在抓之最高溫度下操作 亦可為有利的。可用一氧化碳作為羰基來源來實施轉化， 如 DE-A-198 31 656 中所述。 在第二步驟中，轉化期間之溫度較佳為0至9〇t '尤其 較佳為G至70°C、特^言之為〇至赋。壓力較佳為 巴’ 1至5巴尤其較佳。特定言之，在常|下進行操作。 羰基化合物與甲酸醋之莫耳比及冑基化合物與強驗之莫 耳比可在寬範圍内隨意選擇。幾基化合物 耳 比較佳為0.1至2:卜尤其較佳Α〇2$1ςι 4耳 儿/、权佳為0.2至1.5:1、特定言之為 0.3至1.1:1。碳基化合物與強鹼之莫耳比較佳為〇1至Μ、 尤其較佳為0.2至1.5:1、特定言之為:卜 153I44.doc 201139381 舉例而τ ’驗金屬及驗土金屬醇鹽適合作為㈣。較佳 採用c"㈣之鈉或_㈣鹽。尤其較佳採用甲醇納或甲 醇卸。 舉例而言’醇可用作轉化溶劑，特定言之ci4醇或二 醇，如乙二醇；輕，如乙驗、四氫。夫喃或二健。尤其較 佳於諸如曱醇或乙醇之1.3醇中實施轉化。 在步驟（2)中’在無機或存在下，用通常以水合 物形式使用之肼實施轉化。例如硫酸、磷酸、磺酸、甲 酸、乙酸、丙酸、草酸或鹽酸之無機或有機酸適合作為 酸。尤其較佳採用硫酸。或者’亦可採用骄之相應鹽。阳 值較佳在6至9之範圍内，7至8尤其較佳。 亦可在較佳對應於步驟（1)之溶劑之溶劑中進行步驟（2) 中的轉化。 步驟（1)之中間產物與肼之莫耳比較佳為〇 25至^、較 佳為0.5至[5:1、特定言之為0.7M.25:1。中間產物與酸 之莫耳比較佳為0.1至3.5:1、較佳為0.3至3 :1、特定言之為 0.5至 2.5:1。 ° 方法之其他實施形式可獲自ΕΡ-Α-0 974 585，特定古之 段落[0013]至[〇〇18]。 在—較佳方法中，在最高3(TC之内部溫度下，用甲酸甲 酯作為甲醯化試劑進行甲醯化反應步驟〇卜在步驟中 之次級反應之情況下，添加水合肼以使内部溫度低於 10°C。接著以約50重量％添加硫酸，以使内部溫度低於 20 C。調整pH值約為7。 153144.doc -10· 201139381 步驟（1)中之化學計量反應管理使步驟（2)中肼之消耗減 〇 根據本發明之一實施形式，在步驟（3)中用較佳具有約 85重量％之濃度的原磷酸進行酸化。可即刻導致形成相應 磷酸吡唑鏽鹽（例如鱗酸二氫吡唑鑌）。 R、R2及R3可彼此獨立地具有如上所指示之含義。較佳 地，R1、R2及R3彼此獨立地意謂氫或Ci3烷基。在此情況 下，R3較佳意謂氫。 ” 尤其較佳地，R1及R2彼此獨立地意謂氫、，基或乙基， 特定言之氫或甲基。 尤其較佳地，在通式⑴吡唑之情況下，其涉及3 4-二甲 基吼唾、3_甲基。比„坐、4_甲基対、3_氣·心甲基d比唾或4· 氯-3-曱基吡唑。吡唑3·4_二甲基吡唑尤其較佳。 在步驟(3)中，無機礦物酸可選自任意適合礦物酸。較 佳選自磷酸或硫酸。特定言之，較佳採用原磷酸。 偏若採用有機酸，則其較佳選自脂族c24碳酸及脂族

Gw二碳酸。尤其較佳採用乙酸、丙酸或草酸。尤其較佳 採用草酸。 步驟（3)中之有機溶劑可選自使通式⑴対之酸加成鹽 可沈殺或結晶的任何適合有機溶劑’步驟（3)中之有機溶劑 尤其較佳選自c】_10院醇、脂族C3 i〇嗣或其混合物。尤其較 佳採用c2-4院醇、脂族C3摘或其混合物，可能添加水：尤 其較佳採用丙嗣、乙醇或異丙醇或其混合物。亦可使用 水、稀生理食鹽水溶液或水與有機溶劑之混合物。較佳 153144.doc -11- 201139381 地’使用有機溶劑。 可在任何適合溫度下進 進仃步驟〇)中之酸加成鹽的沈澱 或結日日。為了促進結晶，可降 ^b j降低比唑溶液之溫度》為了庐 得通式（I)吡唑於有機溶劑中 又 劑溫f 财之適料可事先升高溶 °、任何適合方式進行結晶或沈搬。可接近同時或相繼 使用若干結晶階段（參見實例2)。舉例而言，亦可進行分級 結晶。相應方法在專業人員領域中為已知的。 關於本發明之方法可以酸加成鹽卜比唑鏽加成鹽)形式獲 =極純形式之所需通式⑴対，其中副產物之含量可極顯 著降低。在製造3 ·4-二曱基吡唑之情況下，可例如在步驟 (3)中主要分離作為副產物形成之3乙基。比唑。二甲基 坐與3乙基》比η坐之異構體比率較佳為9 $: 5以上，尤其較 佳為97:3以上、特定言之為98:2以上。 【實施方式】 本發明藉由以下實例更詳細地加以說明。 實例1 : 合成3.4-二甲基吼唾 起始物質 編號 名稱 量 含量 MG Mol Mol % 1 曱醇鈉(30%曱醇溶液） 234 g 30% 54.02 1.30 140 2 2· 丁酮 72 g 72.11 1.00 100 3 甲酸甲酯 84 g 60.05 1.40 140 4 水合肼 50.06 g 50.05 1.00 100 153144.doc -12· 201139381 操作法： 在氮氣氛圍下，將180 g丨置放於具有KPG攪拌器、 Anschuetz溫度計、内部溫度計、25〇 mL滴液漏斗及回流 冷卻器（具有旋塞(cock 〇live)及計泡器）之2 L三頸燒瓶中， 且在1小時内經滴液漏斗滴入72 g 2與66 g 3.之混合物，以 使内部溫度不超過30。(：。在浴溫30°C下再攪拌2小時。接 著在此溫度下，在15分鐘内再滴入54 g 1，此後在10分鐘 内再滴入18 g 3。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在冰浴 中冷卻獲得之懸浮液且在T< 1 〇。〇下用65 mL 50%硫酸調整 至pH=7，此時顆粒物質部分溶解。此後，在T<2〇〇c下將 5〇 g 4(強放熱反應）滴入冰浴中，且經由逐份添加5〇%硫酸 (消耗20 mL)維持pH值介於7與8之間。在完成添加之後， 移除冰浴且在室溫下授拌隔夜。將反應混合物裝入2 l圓 廣燒瓶中且用各50 mL蒸餾水洗滌反應燒瓶2次。用25%氫 氧化鈉溶液調整溶液至pH=8，且在30°C浴溫下於旋轉蒸發 器上移除甲醇。 殘餘物（約300 mL)用250 mL蒸餾水稀釋且置放於500 mL 乙趟中並轉移至2 L分液漏斗中。分離有機相且稀釋相用 各50 mL乙醚再萃取2次。合併之有機相用15〇 mL蒸餾水洗 務1次，經硫酸鈉乾燥且在3〇。(：浴溫下於旋轉蒸發器上乾 燥至恆重。產量：72.93 g黃色油狀物’其在室溫下緩慢結 晶。 再次重複此方法且提供70.99 g之產量。藉助於丨H_NMR 光譜法’在兩種情況下3.4-二甲基吡唑與3-乙基吡唑之比 153144.doc -13· 201139381 率均測定為92:8。除3.4-二甲基吡唑及3_乙基吡唑之外’ ^-NMR光譜中亦可見到許多種以較小量存在的未經更詳 細分析特徵之化合物。 呈酸加成鹽形式清除 操作法： 將5.00 g來自實例i之粗3 4_二甲基吡唑溶解於2〇 ^^相 應溶劑中，且在冰浴冷卻下逐滴添加當量酸。以丙酮、乙 醇及異丙醇用作溶劑，且以原磷酸（85%)、乙酸、硫酸及 草酸用作酸組分。在使用硫酸作為酸組分之情況下，不進 行以丙酮作為溶劑之實驗。在原磷酸及草酸之情況下，鹽 沈澱析出。在攪拌丨小時之後使用5〇mLNutsch玻璃過滤器 將此等鹽濾出，用各5 mL冰冷溶劑洗滌3次且在4〇。〇浴 下於旋轉蒸發器上乾燥至恆重。下表指示酸加成鹽以 8計及以。/〇計之產量（產率），以所採用之粗3本二甲基吡唑 (視為純3.4-二甲基啦唾）為參考物。該表另外指示以所採 用之2_丁酮為參考物之產率(總產率)及3.4-二甲基吡唑與3· 乙2比唾（各呈酸加成鹽形式存在）之比率（異構體比率）。 所有晶體仍包括用於結晶之微量有機溶劑(< 1 %)。 S复 溶劑 產量(以g計）(以％計小考之丨異構體比

i53l44.doc -14- 201139381 在添加原磷酸下進行之結晶試驗法所產生之合併母液 中’在1H-NMR光譜中可驗證比率為33:67之3.4-二甲基。比 。坐及3 -乙基d比。坐，以及大量未經進一步分析特徵之副產 物。特定言之，經由添加當量原填酸，可依良好產率且依 對3-乙基吡唑及其磷酸加成鹽之高選擇性，分離出呈磷酸 加成鹽形式之3.4-二甲基°比。坐粗產物。 實例2 合成3 -乙基-4·甲基比咕 重複實例1之轉化，但其中2-丁酮替換為戊烷酮。在 獲得之粗產物中，3-乙基-4-甲基吡唑及3-丙基吡唑以比率 75:25存在。 詳細測試程序如下： 起始物質 編號 名稱 量 含量 MG Mol Mol % 1 甲醇鈉(30%曱醇溶液） 234 g 30% 54.02 1.300 130 2 戊烧-2·嗣 86.13 g 100.16 1.000 100 3 甲酸甲酯 84 g 60.05 1.400 140 4 肼單水合物 50.06 g 50.06 1.000 100 在氮氣氛圍下將18〇 g i置放於具有KPG攪拌器、 Anschuetz溫度計、内部溫度計、250 mL滴液漏斗及回流 冷卻器（具有考克撖攬體及計泡器）之2 L三頸燒瓶中，且在 1小時内經滴液漏斗滴入86 g 2與66 g 3之混合物，以使内 部溫度不超過3〇°C。在此情況下，白色顆粒物質沈澱析 出。在30°C下再攪拌2小時，此後在此溫度下在15分鐘内 再次滴入54 g 1，此後在10分鐘内滴入18 g 3。在室溫下攪 153144.doc -15· 201139381 拌反應混合物隔夜。在冰浴令冷卻反應混合物且在T<1(rc 下用65 mL 50%硫酸調整至pH=7 ’此時顆粒物質部分溶 解。此後’在T<l〇°C下在冰浴冷卻下滴入5〇 g 4(強放熱反 應）且經由同時添加50%硫酸，pH值維持在7與8之間（消耗 20 mL)。在完成添加之後’移除冰浴且在室溫下授拌隔 夜。將反應混合物裝入2 L圓底燒瓶中且用各5〇 mL蒸館水 洗滌反應燒瓶2次。反應混合物轉移至2 L圓底燒瓶中，用 蒸餾水洗滌且用25%氫氧化鈉溶液調整至ph=8 ^在3〇°C浴 溫下於旋轉蒸發器上移除甲醇。殘餘物（約3〇〇 mL)用250 mL蒸餾水及500 mL石油醚40/60稀釋，轉移至2 L分液漏斗 中且分離有機相。豨釋相用各2〇〇 mL石油鱗40/60再萃取2 次°合併之有機相用15 0 mL蒸顧水洗務1次，經硫酸鈉乾 _且在渡出乾燥劑之後在40。〇浴溫下於旋轉蒸發器上濃 縮。在40°C及10毫巴下乾燥殘餘物（粗產物）至怪重。 產量：88.88 g黃色油狀物。根據1h-NMR光譜，其中粗 產物由比率為75:25之3-乙基-4-曱基。比《>坐與3 -丙基f比唾之 混合物、以及若干未表徵之產物組成。 以酸加成鹽形式清除： 將86.82 g(〇.7881 mol，以純3-乙基-4-曱基吡唑計）粗產 物溶解於870 mL丙酮中。在水浴冷卻下在〗〇分鐘内，經滴 液漏斗添加當量85%原填酸（90.86 g，0.7881 mol)且攪拌由 此獲得之懸浮液1小時。經G4 Nutsch玻璃過濾器濾出顆粒 物質，用各200 mL·丙酮洗務2次，且在4〇。(3下在10毫巴下 乾燥。 153144.doc -16 - 201139381 產量：83.94 g(4〇.3%，以戊烷-2-酮為參考）白色顆粒物 質。根據W-NMR光譜’獲得之產物由97%填酸二氫3-乙 基-4-甲基η比β坐鑌及3 %填酸二氫3-丙基〇比唾鏽組成。產物 包括<0.5重量％之丙酮。 另外清除：

將40.0 g獲得之鹽於400 mL丙酮中在回流下加熱1小時。 在冷卻至室溫之後’濾出顆粒物質，用100 mL丙酮洗條J 次接著在40°C下於旋轉蒸發器上乾燥，隨後在高真空中乾 燥。 產量：37.99 g(95.0%及3 8·3%，以戊烷_2·酮為參考）白色 顆粒物質。根據W-NMR光譜·，鱗酸二氫3_乙基_4_甲基。比 °坐錄與碟酸二氫3 -丙基"比°坐鎮之比率可改良至98.9.1 1。 產物包括<0.5重量％之丙酮。 實例3 大規模合成3.4-二甲基吡唑 起始物質 編號 名稱 量 含量 MG Mol Mol % 1 甲醇鈉之曱醇溶液 1170 g 30% 54.02 6.50 130 2 2-丁酮 360 g 72.11 5.00 100 3 甲酸甲酯 420 g 60.05 7.00 140 " 4 肼單水合物 250.3 g 50.06 5.00 100 _ 實施描述 在氮氣氛圍下將900 g 1置放於具有kpg攪拌器、 Anschuetz溫度計、内部溫度計、5〇〇 mL滴液漏斗、 Anschuetz溫度計、1 L滴液漏斗及回流冷卻器（具有考克撖 153144.doc •17· 201139381 欖體及計泡器）之6 L三頸燒瓶中，且在⑽至“^内部溫度 下，歷經1小時經由滴液漏斗滴入36〇 g 2與33〇 g 3之混合 物。在此情況下，白色顆粒物質沈澱析出。在42它下再攪 拌2小時。在此溫度下，在15分鐘内再滴入27〇 g i接著在 10分鐘内再滴入90 g 3。此後，在室溫下攪拌隔夜。於冰 浴中冷卻懸浮液且在T<10t：下用150 mL 5〇%硫酸調整至 PH=7。在此情況下，顆粒物質部分溶解。接著在τ<ι〇<^ 下滴入250 g 4(強放熱反應）且經由逐份添加5〇%硫酸（消耗 230 mL)維持pH值介於7與8之間。在完成添加之後，移除 冰浴且在室溫下攪拌隔夜。在浴溫4〇〇c下在真空十於旋轉 蒸發器上移除曱醇。殘餘物用2公升蒸餾水稀釋，轉移至6 L分液漏斗中且用各3公升石油驗4〇/6〇萃取3次。合併之有 機相分成2份且用各1公升蒸餾水洗滌2次，經硫酸鈉乾 燥，於旋轉蒸發器上濃縮且在4〇〇c及1〇毫巴下乾燥至恆 重。 產量：214.7 g(以純3.4·二甲基吡唑計將相當於2 2334 mol)黃色高黏性油狀物。根據ih_nmr光譜，3 4二甲基吡 。坐與3-乙基吡唑之比率為9〇.〇:丨〇.〇。 以酸加成鹽形式清除 將粗產物溶解於800 mL異丙醇中且經由緩慢添加當量 85。/。原磷酸（255.44 g，2.2334 mol)結晶為磷酸二氫3.4_二 甲基吡唑鏽。經G4 Nutsch過濾器濾出沈澱析出之鹽，用 少量異丙醇洗滌1次’且在4〇它及1 〇毫巴下乾燥。 產量：331.6 g(34.l%，以2-丁酮為參考）白色顆粒物 153144.doc -18 - 201139381 質。根據^-NMR光譜，磷酸二氫3,4-二曱基吡唑鏽與磷酸 二氫3-乙基吡唑鑌之比率為99:1。產物包括小於0.5重量％ 之異丙醇。 153144.doc -19-

Claims (1)

1. 201139381 七、申請專利範圍： 1. 一種清除通式（ι)°比唾之方法，

   該通式（I)具有以下含義： R、R彼此獨立地為氫、鹵素、硝基或C丨-2〇统基、C3 8 衰炫基、基、C7-n烷基芳基或c7.13芳院基，可能 經Ci·4垸基、鹵素及/或硝基取代， R3為氫或c丨_2〇烷基、C3_8環烷基、C6_u芳基、c7门烷 基芳基或c^3芳烷基，可能經心4烷基、_素及/或硝基 取代’該方法藉由以下達成： 將該等通式（I)吡唑溶解於水或有機溶劑中，隨後用 至少等莫耳量之無機礦物酸及/或有機酸進行轉化，且 藉助於結晶法分離獲得之酸加成鹽。 2·如請求項！之方法，其特徵在於待清除之心係藉由以 下獲得： ⑴在強驗存在下，用R4意謂c】.8炫基之通式h_C00r4之 甲酸醋或用—氧化碳’轉化R1及R2具有指定含義之 通式W-CHrCO-R2之羰基化合物，及 (2)隨後在無機或有機酸存在下，壯3具有指定含義之 通式R3-nh-NH2之肼，轉化所形成的中間產物。 3. —種製造通式⑴吡唑之酸加成鹽的方法， 153I44.doc (I) 201139381 R

   該通式⑴具有以下含義： R1、R彼此獨立地為氫、鹵素、石肖基或Ci_20烧基、c3.8 環烧基、Chu芳基、C7_n烧基芳基或C7-13芳院基，可能 經（：丨-4烧基、鹵素及/或硝基取代， R3為乱或C丨-2〇烧基、C3·8環烧基、C6_i2芳基、C7_n烧 基芳基或C7_i3芳烧基’可能經c〗_4烷基、鹵素及/或墙基 取代’該方法藉由以下達成： (1) 在強驗存在下’用R4意謂C1-8烧基之通式H-COOR4 之曱酸酯或用一氧化碳，轉化R1及R2具有指定含義 之通式R^-CHz-CO-R2之羰基化合物， (2) 隨後在無機或有機酸存在下，用R3具有指定含義之 通式R3-NH-NH2之肼，轉化所形成的中間產物，及 (3) 將由此獲得之通式⑴。比β坐溶解於水或有機溶劑中， 接著用至少等莫耳量之無機礦物酸及/或有機酸進行 轉化’且經由結晶法分離所得之酸加成鹽。 4·如請求項2或3之方法，其特徵在於來自步驟（1)之中間產 物直接在步驟（2)中進一步轉化，而不需分離反應混合物 或進—步清除。 5.如π求項2至4中任一項之方法，其特徵在於自步驟（2)之 產物分離該等無機或有機酸之水溶性鹽且在步驟（3)中進 153144.doc 201139381 一步轉化所得產物。 6. 如請求項2至5甲任一項之方法，其特徵在於該步驟（2)之 轉化法係在_20至70。(：之溫度範圍内及1至50巴之壓力範 圍内進行’且步驟（1)之轉化法係在〇至9〇(>c之溫度範圍 内及1至10巴之壓力範圍内進行。 7. 如請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於Rl、r2及r3 彼此獨立地意謂氫或Cl 4烷基。 8. 如凊求項7之方法，其特徵在於Ri及R2彼此獨立地意謂 氫或f基且R3意謂氫。 9. 如請求項丨至8中一項之方法，其特徵在於在步驟（3)中， 該無機礦物酸係選自錢及硫酸，且該有機酸係選自脂 族C2.4幾酸或二缓酸。 10. 如β求項9之方法，其特徵在於步驟（3)中採用原磷酸。 11. 如。月求項1至1〇中4壬一項之方法，其特徵在於步驟⑺中 之該有機溶劑係選自c,-10烧醇、脂族C3 i〇酮或此等有機 溶劑之混合物，可能添加水。 12. 如請求項η之方法，其特徵在於該有機溶劑係選自乙 醇、異丙醇、丙酮或此等有機溶劑之混合物。 .如請求項U12中任_項之方法，其特徵在於該通式⑴ °比°坐為3·4_二甲基㈣’其係在步驟（3)中呈酸加成鹽形 式，與副產物3-乙基吡唑酸加成鹽分離。 Μ.如請求項⑴：中任—項之方法，其特徵在於該通式⑴ 吡。坐為3.4-二甲基。比。坐，其係在步驟⑺中呈碌酸吼。坐鑛 加成鹽形式，與副產物填酸3_乙基吼哇酸加成鹽分離。 153144.doc 201139381 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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