RU2412154C1 - Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот - Google Patents
Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот Download PDFInfo
- Publication number
- RU2412154C1 RU2412154C1 RU2009138970/04A RU2009138970A RU2412154C1 RU 2412154 C1 RU2412154 C1 RU 2412154C1 RU 2009138970/04 A RU2009138970/04 A RU 2009138970/04A RU 2009138970 A RU2009138970 A RU 2009138970A RU 2412154 C1 RU2412154 C1 RU 2412154C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- dihydroxyacrylic
- salt
- alkyl
- chloride
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:
где при R=3,5-Ме2С6Н3 R1=Me, Et, i-Pr; при R=2,6-Сl2С6Н3, R1=Me; при R=2-Сl-6-FС6Н3 R1=Me, заключающемуся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта. Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.
Description
Предлагаемое изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот формулы:
где:
при R=3,5-Me2C6H3 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2C6H3 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6H3 R1=Me,
которые находят применение как предшественники противовирусных средств пиримидинового ряда.
Наиболее близким и единственным описанным в литературе способом получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот с разветвленным алкильным радикалом (например, изопропилом или втор-бутилом) в положении 2 позволяет лишь цинкорганический синтез Блэйза [Nawrozkij, М.В. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a Series of Anti-HIV-1 Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar Structure-Activity Relationship Profile [Text] / M.B.Nawrozkij, D.Rotili, D.Tarantino, et.al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol.51. - P.4641-4652]. Последний основан на взаимодействии нитрила соответствующей арилуксусной кислоты с полученным in situ реактивом Реформатского в абсолютном тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим гидролизом продукта реакции и выделением целевого этилового эфира 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.
Этот способ характеризуется целым рядом существенных недостатков. Во-первых, для его реализации необходимо использование большого (4-5-кратного) мольного избытка реактива Реформатского [Sbardella, G. Does the 2-Methylthiomethyl Substituent Really Confer High Anti-HIV-1 Activity to S-DABO? [Text] / G.Sbardella, A.Mai, M.Artico, S.Massa, et.al. // Med. Chem. Res. - 2000. - Vol.10, №1. - P.30-39]. Во-вторых, в ходе синтеза наблюдается образование побочных 3-оксоэфиров, которые, в ряде случаев, с трудом отделяются от целевого продукта реакции [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.]. В-третьих, при проведении синтеза происходит побочное образование гетероциклических производных 3,5-диалкил-6-(арилметил)-4-гидроксипиридин-2(1H)-она [Aly, Y.L.Synthesis and anti-HIV-1 Activity of New MKC-442 Analogues with an Alkylnyl-substituted 6-benzyl group [Text] / Y.L.Aly, E.B.Pedersen, P.La Colla, R.Loddo // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2007. - Vol.340. - P.225-235]. B-четвертых, гидролиз реакционной массы проводится с использованием водного раствора соляной или серной кислоты, что делает способ непригодным для синтеза ацидофобных этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот. Кроме того, выходы чистых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, полученных в соответствии с этим способом, редко превышают 60-70%.
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с использованием доступных реагентов и получением целевых продуктов с высокими выходом и степенью чистоты.
Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.
Предлагаемый технический результат достигается в способе получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:
где:
при R=3,5-Ме2C6H3 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2С6Н3 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6H3 R1=Me
заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изо-пропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1.6-2.2, в среде безводного ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.
Сущностью предлагаемого способа является ацилирование солей и гидролиз/декарбоксилирование реакционной массы под действием водного раствора лимонной кислоты:
где:
при R=3,5-Me2C6H3 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2C6H3 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6H3 R1=Me.
Исходная ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты получается in situ, путем обработки соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты изопропилмагнийбромидом в среде безводного ТГФ:
где R1=Me, Et, i-Pr.
Преимуществом данного способа является возможность получения практически любых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, с выходом, близким к количественному, не требующих дополнительной очистки.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
Получение этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот
В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 70 ммоль 2-(карбэтокси)алкановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропилмагнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 35 ммоль арилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора арилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматорафии (ТСХ) растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 12.2 г (70 ммоль) 2-(карбэтокси)-3-метилбутановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропил-магнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 6.4 г (35 ммоль) 3,5-диметилфенилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора 3,5-диметилфенилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для ТСХ растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты. Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 8.7 г (90%). Rf=0.82, система - C6H14-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.79 (д, J=6.84 Гц, 3H) 0.87 (д, J=6.84 Гц, 3H) 1.08-1.25 (м, 3H) 2.21 (с, 6H) 2.31-2.44 (м, 1H) 3.25 (д, J=9.40 Гц, 1H) 3.64 (с, 2H) 3.97-4.14 (м, 2H) 6.69-6.86 (м, 3H).
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Пример 2. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:1.6.
Выход этилового эфира этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 86%.
Пример 3. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 90%.
Пример 4. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 94%. Rf=0.82, система - C6H14-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м. д. 1.14-1.31 (м, 6H) 2.16-2.32 (м, 4H) 2.24 (с, 6H) 3.49-3.64 (м, 1H) 3.65-3.80 (м, 2H) 4.06-4.23 (м, 2H) 6.72-6.87 (м, 3H).
Пример 5. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты - 94%. Rf=0,87, система - C6H14-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.74-0.84 (м, 3H) 1.11-1.28 (м, 3H) 1.73-1.87 (м, 2H) 2.14-2.31 (м, 3H) 2.22 (с, 6H) 3.35-3.50 (м, 1H) 3.67 (с, 2H) 4.03-4.19 (м, 2H) 6.70-6.86 (с, 3H).
Пример 6. Этиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты и 2,6-дихлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 90%. Т.пл. 98-99°C (гексан), что соответствует [Mai, A. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones: Novel Potent and Selective Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Derivatives [Text] / A.Mai, M.Artico, G.Sbardella, S.Massa, et.al. //J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, №4. - P.619-627].
Пример 7. Этиловый эфир 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 96%. Т.кип.125-128°C (1 мм рт.ст.), что соответствует [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.].
Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот является технологичным, позволяет получать широкий спектр указанных соединений с высоким выходом и высокой чистотой.
Claims (1)
- Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:
где при R=3,5-Ме2С6Н3 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Сl2С6Н3 R 1=Me;
при R=2-Сl-6-FС6Н3 R1=Me,
заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009138970/04A RU2412154C1 (ru) | 2009-10-21 | 2009-10-21 | Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009138970/04A RU2412154C1 (ru) | 2009-10-21 | 2009-10-21 | Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2412154C1 true RU2412154C1 (ru) | 2011-02-20 |
Family
ID=46310045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009138970/04A RU2412154C1 (ru) | 2009-10-21 | 2009-10-21 | Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2412154C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2787477C1 (ru) * | 2022-04-13 | 2023-01-09 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский государственный аграрный университет - МСХА имени К.А. Тимирязева" (ФГБОУ ВО РГАУ - МСХА имени К.А. Тимирязева) | Способ получения моно- и диэтаноламидов жирных кислот |
-
2009
- 2009-10-21 RU RU2009138970/04A patent/RU2412154C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DATABASE CAS on STN реферат № 132:237051 «Synthesis of 5-alkyl-6-arylmethyl-2-(7-bromo-3,5-dioxaheptylthio)-pyrimidin-4(1H)-ones and 7-oxopyrimidino-1,5,3-oxathiazepines as new S-DABO analogs with anti-HIV activity» Pedersen, Ole S. et al. Monatshefte fuer Chemie (1999), 130(12), 1499-1512. DATABASE CAS on STN реферат № 124:343967 «Synthesis and Potent Anti-HIV-1 Activity of Novel 6-Benzyluracil Analogs of 1-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine» Danel, Krzysztof et al. Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39(12), 2427-2431. * |
| Maxim В. Nawrozkij et al. «5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a Series of Anti-HIV-1 Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar Structure-Activity Relationship Profile» J. Med. Chem., 2008, 51 (15), pp 4641-4652. Gianluca Sbardella et al. «Does the 2-methylthiomethyl substituent really confer high anti-hiv-1 activity to S-dabos» Med Chem Res 10:1, 2000, 30-39. Aly YL et al. «Synthesis and anti-HIV-1 activity of new MKC-442 analogues with an alkynyl-substituted 6-benzyl group.» Arch Pharm (Weinheim). 2007 May; 340(5): p 225-35. DATABASE CAS on STN реферат №150:300 «Substrate-induced stable enzyme-inhibitor complex formation allows tight binding of novel 2-aminopyrimidin-4(3H)-ones to drug-resistant HIV-1 reverse transcriptase mutants» Samuele, Alberta; Facchini, Marcella; Rotili, Dante; Mai, Antonello; Artico, Marino; Armand-Ugon, Mercedes; Este, Jose A.; Maga, Giovanni, ChemMedChem (2008), 3(9), 1412-1418. DATABASE CAS on S * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2787477C1 (ru) * | 2022-04-13 | 2023-01-09 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский государственный аграрный университет - МСХА имени К.А. Тимирязева" (ФГБОУ ВО РГАУ - МСХА имени К.А. Тимирязева) | Способ получения моно- и диэтаноламидов жирных кислот |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105541844B (zh) | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 | |
| CN101747318A (zh) | 1-(3，5-二氯吡啶基)-1h-5-吡唑羧酸酯类化合物 | |
| JP2011178787A (ja) | ４−置換又は非置換テトラヒドロピラン−４−カルボン酸化合物又はそのエステル化合物の製法 | |
| JP2015516403A (ja) | トリアゾール化合物の調製方法 | |
| JP5724119B2 (ja) | テトラヒドロピラン−４−オン及びピラン−４−オンの製法 | |
| RU2412154C1 (ru) | Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот | |
| JP4783998B2 (ja) | （３ｒ，５ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の製法 | |
| KR20160120009A (ko) | 4,4-디플루오로-((2-디알킬아미노)메틸렌)-3-옥소부탄산 알킬에스테르의 새로운 제조방법 | |
| JP2009242244A (ja) | ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類 | |
| JP2022184396A (ja) | １－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法 | |
| RU2461545C1 (ru) | Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона | |
| JP6477187B2 (ja) | ２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの製造方法 | |
| EP2797897B1 (en) | 2,6-dihalo-5-alkoxy-4-substituted-pyrimidines, pyrimidine- carbaldehydes, and methods of formation and use | |
| CN101747267B (zh) | 4-取代-3-氯-2-喹诺酮的合成方法 | |
| CN102924375B (zh) | Talnetant中间体及其制备方法和应用 | |
| JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| RU2654067C1 (ru) | Способ получения 2-алкокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3Н)-она | |
| RU2254328C1 (ru) | Способ получения 4-замещенных алкил 3-оксобутаноатов | |
| EP3162796B1 (en) | Method for producing 2-amino-6-methylnicotinic acid | |
| JP4561635B2 (ja) | ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法 | |
| RU2490252C1 (ru) | Способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты | |
| JP5902671B2 (ja) | ベンジルピラゾール誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| RU2522442C1 (ru) | Способ получения 6-оксопиридазин-1(6н)-ил-бутандионовых кислот | |
| KR20220084131A (ko) | 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2h-피라졸-3-카복실산의 제조 방법 | |
| JP5034277B2 (ja) | ３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141022 |