CN102924375B - Talnetant中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Talnetant中间体及其制备方法和应用，其具有式I结构。本发明提供的用于制备Talnetant的中间体式I化合物，通过一步氢化即可得到Talnetant。式I的制备具有生产操作简单，原料易得，劳动防护要求低，收率较高，副产物少，更适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机药物合成领域，具体涉及一类(S)-3-取代氧基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺及其制备方法和制备(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的应用。
背景技术
Talnetant的化学名为(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺，结构式有下列（I）所示。Talnetant是葛兰素史克公司开发的一种具口服活性的选择性NK-3拮抗剂，用于治疗中枢神经系统变性、呼吸系统疾病和肠道易激综合症。
现有技术中，Talnetant的制备方法主要有以下几种：
文献WO9532948；WO2007016609；J Med Chem.1999,42,1053-1065中公开了一种Talnetant的合成方法，合成路线如下所示：
该方法存在如下的缺点：制备化合物A所用原料氢碘酸有很大的毒性，环境污染很大，劳动防护要求高，对设备腐蚀很大。而且在Talnetant的制备中，有大量的杂质B生成，不易除去。
文献：Organic Letters,2007,9(26),5525-5528中公开了一种Talnetant的合成方法，合成路线如下所示：
该方法存在如下的缺点：反应条件苛刻，不利于工业化，同时在最后一步中有副产物B产生。
发明内容
本发明的目的是提供一类(S)-3-取代氧基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备Talnetant方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种式I所示所化合物，
其中R为式II或式II所示的基团，
R1或R2分别独立地选自氢、卤素、C1-5烷基或C1-5卤代烷基，n为1～5。
本发明中的卤素是指氟、氯、溴或碘。
本发明中的C1-5烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，及其各种异构体。
在一种优选的方案中，R1选自氢、氟、氯、C1-5烷基、C1-5氟代烷基或C1-5氯代烷基；R2选自氢、氟、氯、C1-5烷基、C1-5氟代烷基或C1-5氯代烷基。
在更优选的方案中，R1选自氢、氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基；R2选自氢、氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基。
本发明中的n为1～5的整数，优选为1、2或3，更优选为1。
式I表示的化合物进一步优选为：(S)-3-(苄氧基)-2-苯基-N-(苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺或(S)-3-(烯丙氧基)-2-苯基-N-(苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺。
本发明还公开了一种上述式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：
（a）、化合物Ⅳ与靛红反应得到化合物Ⅴ，
其中R的定义如上所述；
（b）、化合物Ⅴ与酰化剂进行酰化反应得到化合物Ⅵ，
（c）、化合物Ⅵ与(S)-1-苯丙胺反应得式Ⅰ化合物，
步骤（a）中，一种优选的方案是：将化合物Ⅳ与靛红在无水溶剂中及碱的存在下反应制备化合物Ⅴ。其中无水溶剂可以为C1-C4的低级醇，优选为无水甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。碱可以为氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠，优选为为氢氧化钾或乙醇钠。该环合反应温度为-10～90℃，优选为10～60℃。该反应中化合物Ⅳ、靛红与碱的摩尔比为1：0.8～1.3：1～1.5，优选1：0.9～1.2：1～1.3。
在步骤（a）的环合反应后，将环合反应液冷却，蒸除溶剂，再加入水溶解，调节pH值至2-5（优选3-4），可直接析出化合物Ⅴ，再经抽滤、水洗、干燥和重结晶后，可得到纯度较高的化合物Ⅴ。
步骤（b）中，一种优选的方案是：化合物Ⅴ与酰化剂在无水溶剂中进行酰化反应得到化合物Ⅵ。其中无水溶剂为二氯甲烷、乙腈或甲苯，优选二氯甲烷或甲苯。酰化剂可以为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷，优选氯化亚砜或草酰氯。酰化反应温度为-10～100℃，优选10～80℃。该反应中化合物Ⅴ与酰化剂的摩尔比为1：1～3，优选1：1.2～2.5。
步骤（c）中，一种优选的方案是：化合物Ⅵ与(S)-1-苯丙胺在无水溶剂中及碱的存在下反应得式Ⅰ化合物。其中所述无水溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。碱可采用吡啶、哌啶或三乙胺，优选为三乙胺，反应温度为-10～50℃，优选10～40℃。该反应中化合物Ⅵ与(S)-1-苯丙胺和碱的摩尔比为1：0.8～1.3：1～1.5，优选1：0.9～1.1：1～1.2。
本发明的式I化合物(S)-3-取代氧基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺，可作为一种医药中间体，用于Talnetant的制备。本发明还公开了一种以式I化合物为原料制备(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的方法：式I化合物在无水溶剂中以及催化剂存在下发生氢化反应，制备(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺，
在上述制备Talnetant的方法中，所述无水溶剂可以为甲醇、乙腈或四氢呋喃，优选为甲醇或乙腈。所述催化剂可以为Pd-C催化剂，具体可采用浓度为5～10%的Pd-C催化剂。其反应温度为-10～50℃，优选为10～40℃。氢化反应的氢解试剂为甲酸与甲酸铵混合物或者氢气。
本发明提供一种用于制备Talnetant的中间体式I化合物，用式I化合物一步氢化即可得到Talnetant。式I的制备具有生产操作简单，原料易得，劳动防护要求低，收率较高，副产物少，更适用于工业化大生产。
具体实施方式
现在通过参考一下具体的非限制性实施例说明本发明。所述实施例不用于限制本发明的范围。
实施例1、
（1）3-（苄氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酸
取靛红7.64g（0.052mol），加入50ml无水乙醇，在冰浴下搅拌，分批加入氢氧化钾3.36g（0.06mol），在室温（25℃）下搅拌30分钟，滴加2-（苄氧基）-1-苯基乙酮11.3g（0.05mol）和100ml无水乙醇溶液，1小时滴完，完毕后，升温至回流反应12h。反应完毕，冷至室温，减压蒸干溶剂，加入200ml水，用浓盐酸调pH至3-4，有大量白色固体析出，放置1h，抽滤，用水洗，真空干燥，用无水乙醇重结晶的白色晶体9.12g，收率：54.4%，熔点：188-190℃，1H（DMSO-d6）δ14.30(br,s,1H),8.12(d,1H),8.00(dd,2H),7.79-7.85(m,2H),7.71(t,1H),7.55(t,3H),7.34-7.36(m,3H),7.18-7.16(m,2H),4.68(s,2H).M/Z(ES+)356[M+H]+
（2）3-（苄氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酰氯
将2.8ml草酰氯溶于60ml二氯甲烷中，在-10℃分批加入6g 3-（苄氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酸，在室温下反应4h，减压蒸发至干，得7g，无需进一步纯化即可使用。
（3）（S）-3-（苄氧基）-2-苯基-N-（苯基丙基）喹啉-4-甲酰胺
取（s）-1-苯丙胺（20mmol），三乙胺（22mmol）和二氯甲烷50ml，冷至0℃，将3-（苄氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酰氯（20mmol）溶于10ml的干燥二氯甲烷中，在0℃滴加，滴加完毕，撤去冰浴，在室温下反应4h，反应完毕，旋干溶剂，残留物溶于100ml乙酸乙酯，用饱和NaHCO3洗涤两次，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，残留物用异丙醚重结晶得白色固体8.5g，收率：90.0%，熔点118-120℃：1H（DMSO-d6）δ8.26-8.32(m,2H),8.01-8.04(m,3H),7.84-7.80(m,2H),7.28-7.55(m,13H),5.15(s,2H),4.82-4.86(m,1H),1.87-1.92(m,2H),0.9(t,3H).M/Z(ES+)473[M+H]+
（4）(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺
取(S)-3-（苄氧基）-2-苯基-N-（苯基丙基）喹啉-4-甲酰胺5g，加入0.25g10%Pd-C，溶于50ml甲醇，在室温下通入H2反应12h，反应完毕，过滤，将滤液减压蒸干，得浅黄色固体，用异丙醇重结晶得白色固体3.7g，收率91.6%：熔点125-127℃：1H-NMR(DMSO-d6)δ11.28(br,2H),8.25(s,1H),8.16(d,J=6.9Hz,2H),7.98-8.02(m,1H),7.329-7.48(m,10H),5.28(q,J=7.5Hz,2H),1.99-2.01(m,1H),1.09(t,J=7.3Hz,3H).M/Z(ES+)383[M+H]+
实施例2：
（1）3-(烯丙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酸
取靛红7.64g（0.052mol），加入50ml无水乙醇，在冰浴下搅拌，分批加入氢氧化钾3.36g（0.06mol），在60℃下搅拌30分钟，滴加2-（烯丙氧基）-1-苯基乙酮8.8g（0.05mol）和100ml无水乙醇溶液，1小时滴完，完毕后，升温至回流反应12h。反应完毕，冷至室温，减压蒸干溶剂，加入200ml水，用浓盐酸调pH至3-4，有大量白色固体析出，放置1h，抽滤，用水洗，真空干燥，用无水乙醇重结晶的白色晶体10.5g，收率：69.1%，熔点：158-160℃，1H（DMSO-d6）δ11.30(br,s,1H),8.19-8.30(m,3H),7.47-7.92(m,6H),5.93-6.06(m,1H),5.36-5.42(m,3H),4.69(d,2H).M/Z(ES+)306[M+H]+
（2）3-（烯丙氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酰氯
将2.8ml草酰氯溶于60ml甲苯中，在-10℃分批加入6g 3-（烯丙氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酸，在25℃下反应4h，减压蒸发至干，得6.5g，无需进一步纯化即可使用。
（3）（S）-3-（烯丙氧基）-2-苯基-N-（苯基丙基）喹啉-4-甲酰胺
取（s）-1-苯丙胺（20mmol），三乙胺（22mmol）和二氯甲烷50ml，冷至0℃，将3-（烯丙氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酰氯（20mmol）溶于10ml的干燥二氯甲烷中，在0℃滴加，滴加完毕，撤去冰浴，在30℃下反应4h，反应完毕，旋干溶剂，残留物溶于100ml乙酸乙酯，用饱和NaHCO3洗涤两次，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，残留物用异丙醚重结晶得白色固体8.5g，收率：90.0%，熔点118-120℃：1H（DMSO-d6）δ8.28-8.32(m,2H),8.01-8.03(m,3H),7.81-7.83(m,2H),7.22-7.57(m,8H),5.95-6.05(m,1H),5.38-5.42(m,2H),4.68-4.87(m,3H),1.87-1.93(m,2H),0.9(t,3H).M/Z(ES+)423[M+H]+
（4）(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺
（S）-3-（烯丙氧基）-2-苯基-N-（苯基丙基）喹啉-4-甲酰胺5g，加入0.25g10%Pd-C，溶于50ml甲醇，加入20ml甲酸和15g甲酸铵，加热回流反应12h，反应完毕，过滤，将滤液减压蒸干，得浅黄色固体，用异丙醇重结晶得白色固体3.9g，收率86.3%：熔点126-128℃：1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.21(br,2H),8.22(s,1H),8.11(d,J=6.9Hz,2H),8.03(m,1H),7.32-7.50(m,10H),5.22(q,J=7.5Hz,2H),2.01-2.03(m,1H),1.06(t,J=7.3Hz,3H).M/Z(ES+)383[M+H]+
实施例3、
（1）3-（苄氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酸
取靛红7.64g（0.052mol），加入50ml无水异丙醇，在冰浴下搅拌，分批加入乙醇钠4.08g（0.06mol），在-10℃搅拌30分钟，滴加2-（苄氧基）-1-苯基乙酮11.3g（0.05mol）和100ml无水乙醇溶液，1小时滴完，完毕后，升温至回流反应12h。反应完毕，冷至室温，减压蒸干溶剂，加入200ml水，用浓盐酸调pH至3-4，有大量白色固体析出，放置1h，抽滤，用水洗，真空干燥，用无水乙醇重结晶的白色晶体9.08g，收率：54.0%，熔点：188-190℃，1H（DMSO-d6）δ14.30(br,s,1H),8.12(d,1H),8.00(dd,2H),7.79-7.85(m,2H),7.71(t,1H),7.55(t,3H),7.34-7.36(m,3H),7.18-7.16(m,2H),4.68(s,2H).M/Z(ES+)356[M+H]+
（2）3-（苄氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酰氯
将2.8ml氯化亚砜溶于60ml二氯甲烷中，在-10℃分批加入6g 3-（苄氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酸，在-10℃下反应4h，减压蒸发至干，得6.9g，无需进一步纯化即可使用。
（3）（S）-3-（苄氧基）-2-苯基-N-（苯基丙基）喹啉-4-甲酰胺
取（s）-1-苯丙胺（20mmol），三乙胺（22mmol）和四氢呋喃50ml，冷至0℃，将3-（苄氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酰氯（20mmol）溶于10ml的干燥二氯甲烷中，在0℃滴加，滴加完毕，撤去冰浴，在40℃下反应4h，反应完毕，旋干溶剂，残留物溶于100ml乙酸乙酯，用饱和NaHCO3洗涤两次，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，残留物用异丙醚重结晶得白色固体8.3g，收率：89.1%，熔点118-120℃：1H（DMSO-d6）δ8.26-8.32(m,2H),8.01-8.04(m,3H),7.84-7.80(m,2H),7.28-7.55(m,13H),5.15(s,2H),4.82-4.86(m,1H),1.87-1.92(m,2H),0.9(t,3H).M/Z(ES+)473[M+H]+
（4）(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺
取(S)-3-（苄氧基）-2-苯基-N-（苯基丙基）喹啉-4-甲酰胺5g，加入0.48g5%Pd-C，溶于50ml乙腈，在40℃下通入H2反应12h，反应完毕，过滤，将滤液减压蒸干，得浅黄色固体，用异丙醇重结晶得白色固体3.7g，收率91.6%：熔点125-127℃：1H-NMR(DMSO-d6)δ11.28(br,2H),8.25(s,1H),8.16(d,J=6.9Hz,2H),7.98-8.02(m,1H),7.329-7.48(m,10H),5.28(q,J=7.5Hz,2H),1.99-2.01(m,1H),1.09(t,J=7.3Hz,3H).M/Z(ES+)383[M+H]+
实施例4：
（1）3-(烯丙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酸
取靛红7.64g（0.052mol），加入50ml无水正丁醇，在冰浴下搅拌，分批加入氢氧化钾3.36g（0.06mol），在90℃下搅拌30分钟，滴加2-（烯丙氧基）-1-苯基乙酮8.8g（0.05mol）和100ml无水乙醇溶液，1小时滴完，完毕后，升温至回流反应12h。反应完毕，冷至室温，减压蒸干溶剂，加入200ml水，用浓盐酸调pH至3-4，有大量白色固体析出，放置1h，抽滤，用水洗，真空干燥，用无水乙醇重结晶的白色晶体10.1g，收率：68.5%，熔点：158-160℃，1H（DMSO-d6）δ11.30(br,s,1H),8.19-8.30(m,3H),7.47-7.92(m,6H),5.93-6.06(m,1H),5.36-5.42(m,3H),4.69(d,2H).M/Z(ES+)306[M+H]+
（2）3-（烯丙氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酰氯
将2.8ml草酰氯溶于60ml甲苯中，在-10℃分批加入6g 3-（烯丙氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酸，在100℃下反应4h，减压蒸发至干，得6.5g，无需进一步纯化即可使用。
（3）（S）-3-（烯丙氧基）-2-苯基-N-（苯基丙基）喹啉-4-甲酰胺
取（s）-1-苯丙胺（20mmol），三乙胺（22mmol）和乙腈50ml，冷至0℃，将3-（烯丙氧基）-2-苯基喹啉-4-甲酰氯（20mmol）溶于10ml的干燥乙腈中，在0℃滴加，滴加完毕，撤去冰浴，在50℃下反应4h，反应完毕，旋干溶剂，残留物溶于100ml乙酸乙酯，用饱和NaHCO3洗涤两次，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，残留物用异丙醚重结晶得白色固体8.5g，收率：90.0%，熔点118-120℃：1H（DMSO-d6）δ8.28-8.32(m,2H),8.01-8.03(m,3H),7.81-7.83(m,2H),7.22-7.57(m,8H),5.95-6.05(m,1H),5.38-5.42(m,2H),4.68-4.87(m,3H),1.87-1.93(m,2H),0.9(t,3H).M/Z(ES+)423[M+H]+
（4）(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺
（S）-3-（烯丙氧基）-2-苯基-N-（苯基丙基）喹啉-4-甲酰胺5g，加入0.25g10%Pd-C，溶于50ml甲醇，加入20ml甲酸和15g甲酸铵，加热回流反应12h，反应完毕，过滤，将滤液减压蒸干，得浅黄色固体，用异丙醇重结晶得白色固体3.9g，收率86.3%：熔点126-128℃：1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.21(br,2H),8.22(s,1H),8.11(d,J=6.9Hz,2H),8.03(m,1H),7.32-7.50(m,10H),5.22(q,J=7.5Hz,2H),2.01-2.03(m,1H),1.06(t,J=7.3Hz,3H).M/Z(ES+)383[M+H]+。
Claims (8)
1.一类化合物，其选自：
(S)-3-(苄氧基)-2-苯基-N-(苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺，
(S)-3-(烯丙氧基)-2-苯基-N-(苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺。
2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(a)、化合物Ⅳ与靛红在无水溶剂中及碱的存在下反应制备化合物Ⅴ，
其中R为苄氧基或烯丙氧基，所述无水溶剂为C1-C4的低级醇，所述碱为氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠，反应温度为-10～90℃；
(b)、化合物Ⅴ与酰化剂在无水溶剂中进行酰化反应得到化合物Ⅵ，
其中，所述无水溶剂为二氯甲烷、乙腈或甲苯，所述酰化剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷，酰化反应温度为-10～100℃；
(c)、化合物Ⅵ与(S)-1-苯丙胺在无水溶剂中及碱的存在下反应得式Ⅰ化合物，
其中，所述无水溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，所述碱为吡啶、哌啶或三乙胺，反应温度为-10～50℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在步骤(a)中，所述无水溶剂为无水甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，所述碱为氢氧化钾或乙醇钠，反应温度为10～60℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在步骤(b)中，所述无水溶剂为二氯甲烷或甲苯，所述酰化剂为氯化亚砜或草酰氯，酰化反应温度为10～80℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在步骤(c)中，所述碱为三乙胺，反应温度为10～40℃。
6.一种制备(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的方法，其特征在于式I化合物在无水溶剂中以及催化剂存在下发生氢化反应，制备(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺，
其中R为苄氧基或烯丙氧基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述无水溶剂为甲醇、乙腈或四氢呋喃，所述催化剂为Pd-C催化剂，反应温度为-10～50℃，氢化反应的氢解试剂为甲酸与甲酸铵混合物或者氢气。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述无水溶剂为甲醇或乙腈，所述催化剂为浓度为5～10％的Pd-C催化剂，反应温度为10～40℃。
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| CN201210209754.9A Active CN102924375B (zh) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | Talnetant中间体及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102924375B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997019926A1 (en) * | 1995-11-24 | 1997-06-05 | Smithkline Beecham S.P.A. | Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (nk-3)- and neurokinin 2 (nk-2) receptor antagonists. |
| CN1278796A (zh) * | 1997-09-17 | 2001-01-03 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 用于合成喹啉衍生物的方法 |
| WO2007016609A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Smithkline Beecham Corporation | Method for the synthesis of quinoliνe derivatives |
-
2012
- 2012-06-21 CN CN201210209754.9A patent/CN102924375B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997019926A1 (en) * | 1995-11-24 | 1997-06-05 | Smithkline Beecham S.P.A. | Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (nk-3)- and neurokinin 2 (nk-2) receptor antagonists. |
| CN1278796A (zh) * | 1997-09-17 | 2001-01-03 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 用于合成喹啉衍生物的方法 |
| WO2007016609A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Smithkline Beecham Corporation | Method for the synthesis of quinoliνe derivatives |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Giuseppe A. M. Giardina,等.Discovery of a Novel Class of Selective Non-Peptide Antagonists for the Human Neurokinin-3 Receptor. 2. Identification of (S)-N-(1-Phenylpropyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide (SB 223412).《J. Med. Chem.》.1999,第42卷(第6期),第1053-1065页. * |
| Nade`ge Boudet,等.Multiple Regioselective Functionalizations of Quinolines via Magnesiations.《ORGANIC LETTERS》.2007,第9卷(第26期),第5525-5528页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102924375A (zh) | 2013-02-13 |
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