CN104725331A - 5-氟苯并[d]恶唑-2-腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-氟苯并[d]恶唑-2-腈的制备方法，以2-氨基-4-氟苯酚为起始原料，经过酰化、关环、氨解、消除反应得到目标产物，本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及5-氟苯并[d]恶唑-2-腈的制备方法。
技术背景
化合物5-氟苯并[d]恶唑-2-腈，结构式为：
本化合物5-氟苯并[d]恶唑-2-腈及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-氟苯并[d]恶唑-2-腈的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了5-氟苯并[d]恶唑-2-腈的制备方法，以2-氨基-4-氟苯酚为起始原料，经过酰化、关环、氨解、消除反应得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以2-氨基-4-氟苯酚为起始原料，经过酰化反应得到2，
(2)把2进行关环反应，得到3，
(3)把3进行氨解反应得到4，
(4)把4进行消除反应得到5，
在一优选的实施方式中，所述的酰化反应制备化合物2所用的试剂选自草酰氯单乙酯；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯两种的混合物；所述的氨解反应制备化合物4所用的试剂选自氨水；所述的消除反应制备化合物5所用的试剂选自三氯氧磷。
在一优选的实施方式中，所述的酰化反应制备化合物2所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的氨解反应制备化合物4所用的溶剂选自氨水；所述的消除反应制备化合物5所用的溶剂选自三氯氧磷。
在一优选的实施方式中，所述的酰化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氨解反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的消除反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及5-氟苯并[d]恶唑-2-腈的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物物5-氟苯并[d]恶唑-2-腈的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-(5-氟-2-羟基-苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯的合成
把25g 2-氨基-4-氟苯酚加入到200ml二氯甲烷中，滴加42g草酰氯单乙酯，室温搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到27g 2-(5-氟-2-羟基-苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯。
(2)5-氟苯并[d]恶唑-2-甲酸乙酯的合成
把26g 2-(5-氟-2-羟基-苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯加入到260ml干燥四氢呋喃中，加入39g三苯基膦和19g偶氮二羧酸二乙酯，加热回流搅拌6个小时，冷却，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，用水洗涤三次，有机相干燥，浓缩，过柱分离得到17g 5-氟苯并[d]恶唑-2-甲酸乙酯。
(3)5-氟苯并[d]恶唑-2-甲酰胺的合成
把16g 5-氟苯并[d]恶唑-2-甲酸乙酯加入到200ml氨水中，室温搅拌24小时，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得27g 5-氟苯并[d]恶唑-2-甲酰胺。
(4)5-氟苯并[d]恶唑-2-腈的合成
把12g 5-氟苯并[d]恶唑-2-甲酰胺加入到150ml三氯氧磷中，加热回流搅拌3小时，冷却，缓慢加入到冰水中，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物过柱分离得到8g 5-氟苯并[d]恶唑-2-腈。
Claims (5)
1.一种5-氟苯并[d]恶唑-2-腈的制备方法，以2-氨基-4-氟苯酚为起始原料，经过酰化、关环、氨解、消除反应得到目标产物5，合成路线如下，
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以2-氨基-4-氟苯酚为起始原料，经过酰化反应得到2，
(2)把2进行关环反应，得到3，
(3)把3进行氨解反应得到4，
(4)把4进行消除反应得到5，
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酰化反应制备化合物2所用的试剂选自草酰氯单乙酯、草酰溴单乙酯、草酰氯单甲酯、草酰溴单甲酯中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯中的一种或两种的混合物；所述的氨解反应制备化合物4所用的试剂选自氨水；所述的消除反应制备化合物5所用的试剂选自浓硫酸、三氯氧磷中的一种或两种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酰化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、氨水中的一种或几种的混合物；所述的氨解反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的消除反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、三氯氧磷中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酰化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的氨解反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的消除反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
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| CN106588808A (zh) * | 2017-02-26 | 2017-04-26 | 长沙深橙生物科技有限公司 | 一种苯并[d]恶唑衍生物的制备方法 |
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