CN106588808A - 一种苯并[d]恶唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并[d]恶唑衍生物2‑氯苯并[d]恶唑‑5‑甲酰胺的制备方法,以2‑硝基‑4‑氰基苯酚为起始原料,经过还原、关环、氯化、水解得到目标产物,该化合物是重要的医药中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法,特别涉及一种苯并[d]恶唑衍生物2-氯苯并[d]恶唑-5-甲酰胺的制备方法。
技术背景
化合物2-氯苯并[d]恶唑-5-甲酰胺,结构式为:
本化合物2-氯苯并[d]恶唑-5-甲酰胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-氯苯并[d]恶唑-5-甲酰胺的合成较为困难。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备2-氯苯并[d]恶唑-5-甲酰胺的方法,以2-硝基-4-氰基苯酚为起始原料,经过还原、关环、氯化、水解得到目标产物5,合成步骤如下:
(1)以2-硝基-4-氰基苯酚为起始原料,经过还原反应得到2;
(2)把2进行关环反应,得到3;
(3)把3进行氯化反应得到4;
(4)把4进行水解反应得到5;
在一优选的实施方式中,所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自氢气;所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自乙基黄原酸钾;所述的氯化反应制备化合物4所用的碱选自氯化亚砜;所述的水解反应制备化合物5所用的水解剂选自高锰酸钾。
在一优选的实施方式中,所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇;所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自吡啶;所述的氯化反制备化合物4所用的溶剂选自氯化亚砜;所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自二氯甲烷。
在一优选的实施方式中,所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是室温;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度;所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流;所述的水解反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及一种2-氯苯并[d]恶唑-5-甲酰胺的制备方法,目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)3-氨基-4-羟基苄腈的合成
把15g 2-硝基-4-氰基苯酚和1g 10%钯碳加入到120ml甲醇中,通入氢气,室温搅拌8小时,过滤,收集滤液,浓缩,得到13g 3-氨基-4-羟基苄腈。
(2)5-氰基苯并[d]恶唑-2-(3H)-噻酮的合成
把12g 3-氨基-4-羟基苄腈和18g乙基黄原酸钾加入到180ml吡啶中,加热回流搅拌3小时,冷却至室温,加入10%盐酸,再加入乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得到9g 5-氰基苯并[d]恶唑-2-(3H)-噻酮。
(3)2-氯-5-氰基苯并[d]恶唑的合成
把8g 5-氰基苯并[d]恶唑-2-(3H)-噻酮加入到70ml氯化亚砜中,加热回流搅拌22小时,冷却,浓缩,得7.2g 2-氯-5-氰基苯并[d]恶唑。
(4)2-氯苯并[d]恶唑-5-甲酰胺的合成
把6g 2-氯-5-氰基苯并[d]恶唑加入到130ml水中,再加入30g氢氧化钠,室温搅拌12小时,加入水,萃取,分液,收集有机相,干燥、浓缩,剩余物上硅胶柱分离得3.4g 2-氯苯并[d]恶唑-5-甲酰胺。
Claims (5)
1.一种制备苯并[d]恶唑衍生物2-氯苯并[d]恶唑-5-甲酰胺的制备方法,以2-硝基-4-氰基苯酚为起始原料,经过还原、关环、氯化、水解得到目标产物5,合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自铁粉、锌粉、氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物;所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自乙基黄原酸钾;所述的氯化反应制备化合物4所用的碱选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、氯气、氯化氢、氯化亚砜中的一种或几种的混合物;所述的水解反应制备化合物5所用的水解剂选自高锰酸钾、二水解锰、三水解铬、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶、2-碘酰苯甲酸、戴斯-马丁水解剂、二水解硒中的一种或两种的混合物。
3.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺中的一种或几种的混合物;所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶中的一种或几种的混合物;所述的氯化反制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三氯氧磷、氯化亚砜、吡啶中的一种或几种的混合物;所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的水解反应制备化合物5所用的温度是0℃~溶剂的回流温度。
5.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是室温;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度;所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流;所述的水解反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。
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Title |
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