CN108129413A - 一种苯并[d]恶唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

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Abstract

本发明公开了一种苯并[d]恶唑衍生物2‑氯‑6‑甲氧基苯并[d]恶唑‑5‑甲醛的制备方法，以5‑甲氧基‑4‑甲基‑2‑硝基苯酚为起始原料，经过还原、关环、氯化、氧化得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种苯并[d]恶唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种苯并[d]恶唑衍生物2-氯-6-甲氧基苯并[d]恶唑-5-甲醛的制备方法。
技术背景
化合物2-氯-6-甲氧基苯并[d]恶唑-5-甲醛，结构式为：
本化合物2-氯-6-甲氧基苯并[d]恶唑-5-甲醛及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-氯-6-甲氧基苯并[d]恶唑-5-甲醛的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备2-氯-6-甲氧基苯并[d]恶唑-5-甲醛的方法，以5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯酚为起始原料，经过还原、关环、氯化、氧化得到目标产物5，合成步骤如下：
(1)以5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯酚为起始原料，经过还原反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行氯化反应得到4；
(4)把4进行氧化反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自氢气；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自乙基黄原酸钾；所述的氯化反应制备化合物4所用的碱选自氯化亚砜；所述的氧化反应制备化合物5所用的氧化剂选自二氧化硒。
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自吡啶；所述的氯化反制备化合物4所用的溶剂选自氯化亚砜；所述的氧化反应制备化合物5所用的溶剂选自二氯甲烷。
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流；所述的氧化反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种苯并[d]恶唑衍生物的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯酚的合成
把15g 5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯酚和1g 10％钯碳加入到120ml甲醇中，通入氢气，室温搅拌8小时，过滤，收集滤液，浓缩，得到13g 2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯酚。
(2)6-甲氧基-5-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-硫酮的合成
把12g 2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯酚和18g乙基黄原酸钾加入到180ml吡啶中，加热回流搅拌3小时，冷却至室温，加入10％盐酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到9g 6-甲氧基-5-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-硫酮。
(3)2-氯-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]恶唑的合成
把8g 5-甲基苯并[d]恶唑-2-(3H)-噻酮加入到70ml氯化亚砜中，加热回流搅拌22小时，冷却，浓缩，得7.2g 2-氯-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]恶唑。
(4)2-氯-6-甲氧基苯并[d]恶唑-5-甲醛的合成
把6g 2-氯-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]恶唑加入到130ml二氯甲烷中，再加入15g二氧化硒，室温搅拌12小时，加入水，萃取，分液，收集有机相，干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得2.9g 2-氯-6-甲氧基苯并[d]恶唑-5-甲醛。

Claims (6)

1.一种苯并[d]恶唑衍生物2-氯-6-甲氧基苯并[d]恶唑-5-甲醛的制备方法，以5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯酚为起始原料，经过还原、关环、氯化、氧化得到目标产物5，合成路线如下，
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯酚为起始原料，经过还原反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行氯化反应得到4；
(4)把4进行氧化反应得到5；
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自铁粉、锌粉、氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自乙基黄原酸钾；所述的氯化反应制备化合物4所用的碱选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、氯气、氯化氢、氯化亚砜中的一种或几种的混合物；所述的氧化反应制备化合物5所用的氧化剂选自二氧化锰、三氧化铬、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶、2-碘酰苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、二氧化硒中的一种或两种的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶中的一种或几种的混合物；所述的氯化反制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三氯氧磷、氯化亚砜、吡啶中的一种或几种的混合物；所述的氧化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的氧化反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流；所述的氧化反应制备化合物5所用的温度是室温。
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