CN110156696A - 一种1,4-二氯酞嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1,4‑二氯酞嗪的制备方法，以双酮酞嗪为原料，4‑二氨基吡啶或者1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯为催化剂，乙腈为溶剂，仅需当量的三氯化磷为氯化试剂合成1,4‑二氯酞嗪。所得的粗品采用两种或者多种溶剂混合重结晶提纯。本发明的优点是：原料便宜易得，收率高，有利于控制生产成本；工艺条件温和，安全可靠，对环境友好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种1,4-二氯酞嗪的制备方法。
背景技术
1,4-二氯酞嗪是一种重要的药物中间体。酞嗪及其衍生物具有多种生物活性，如抗高血压，杀菌，除螨，抗肿瘤等生物活性。 因此研究与开发1,4-二氯酞嗪的合成工艺是合成酞嗪类化合物的关键。目前文献报道的以双酮酞嗪为原料合成1,4-二氯酞嗪的方法有：（1）以五氯化磷和三氧化磷搭配的混合氯化试剂，这种方法对设备的腐蚀性较大，后处理时三废较高，对环保危害大；（2）以溶剂量的三氯氧磷为氯化试剂，该方法中三氯氧磷的用量非常大，除了环保问题，还有生产的安全问题，或者在反应中加入少量的二甲基甲酰胺催化，提纯采用硅胶柱分离纯化，难以实现工业化生产。
因此，急需一种改进的技术来解决现有技术中存在的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术的上述缺点，提供一种1,4-二氯酞嗪的制备方法，该制备方法能大大缩减生产成本，且反应条件温和，安全可靠，环境污染少，特别适合工业化生产。
为了解决以上技术问题，本发明提供的一种1,4-二氯酞嗪的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤a、反应容器内加入双酮酞嗪和5-8倍重量的乙腈，以及催化剂，开启搅拌；升温至40-60℃，开始滴加2摩尔倍的三氯化磷，控制反应容器内反应温度在60-100℃，三氯化磷滴加完毕后，回流保温反应至反应结束；
步骤b、对反应液进行淬灭，析出固体；离心后收集固体；
步骤c、将上述固体加入反应容器中，并加入二氯甲烷搅拌，抽入水再搅拌，静置分层，有机相加入活性炭和无水硫酸钠，搅拌12-24小时，抽滤；滤液减压浓缩至有部分产品析出，降温析晶，抽滤得到粗品；粗品中加入混合溶剂A重结晶，得到合格产品；上述处理的滤液减压浓缩，加入溶剂B溶解，降温析晶，滤饼减压烘干，得到另一部份合格产品；将两次所得产品合并，所得即1,4-二氯酞嗪。
化学反应式为：
进一步的，本发明还具有如下特征：
1、步骤a中，催化剂为4-二氨基吡啶或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，双酮酞嗪和催化剂的摩尔比范围为1:0.01-1:0.1。
2、步骤a中，三氯化磷3-6小时滴加完毕。滴加三氯化磷和回流保温反应过程中排出的气体用碱液吸收。
3、步骤a中，回流保温反应时间为4-10小时。
4、步骤c中，混合溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氧六环、氯仿中的两种或者几种的混合。
5、步骤c中，所述溶剂B可以是二氯甲烷，乙腈，甲醇，四氢呋喃，DMF，二甲亚砜，甲苯之中的一种。优选使用二氯甲烷作为溶剂B。
本发明的优点是：原料便宜易得，收率高，有利于控制生产成本；工艺条件温和，安全可靠，适合工业化生产。具体如下：
（1）以三氯化磷为氯化剂，避免大量使用既做氯化剂又做溶剂的三氯氧磷。减少了污染，且反应平稳、杜绝了大量三氯氧磷存在体系中的不安全因素。
（2）以乙腈为溶剂，反应时间短，避免高温，降低了能耗。
（3）采用4-二甲氨基吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯为催化剂，促进了反应，提高了收率。且减少了三氯化磷的用量，仅需当量的三氯化磷就能获得较高的收率，体系中无过量的三氯化磷存在，该反应本质安全。
（3）采用混合溶剂结晶提纯工艺，避免了柱层析步骤，减少了大量挥发性有机溶剂的用量，降低了成本，环境友好。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
50L反应釜中，加入2KG双酮酞嗪，0.15KG 4-二甲氨基吡啶，10KG乙腈，开启搅拌；升温至42℃，开始缓慢滴加3.38kg三氯化磷，6小时滴加完毕。控制釜内反应温度在80℃；滴加完毕后，回流保温反应6小时，反应结束；此过程中，排出的气体用碱性吸收池吸收。将反应液抽入淬灭釜中淬灭，析出固体后离心，收集固体。将上述固体加入反应釜中，加20L二氯甲烷搅拌，加水5L再搅拌，静置分层，有机相加入活性炭和无水硫酸钠，搅拌12小时抽滤。滤液减压浓缩至有部分产品析出，在冷库中降温析晶，抽滤得到粗品4.5kg；粗品中加入二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂10L重结晶，得到合格产品1.2KG；上述处理的滤液减压浓缩，加入二氯甲烷，冷库中降温析晶，滤饼减压烘干，得到另一部份合格产品727g，两次所得产品共1.927kg，含量98.3%，收率78%。
实施例2
50L反应釜中，加入2KG双酮酞嗪，0.15KG 4-二甲氨基吡啶，10KG乙腈，开启搅拌;升温至45℃，开始缓慢滴加3.38kg三氯化磷，6小时滴加完毕。控制釜内反应温度在72℃，滴加完毕后，回流保温反应7小时，反应结束；此过程中，排出的气体用碱性吸收池吸收。将反应液抽入淬灭釜中淬灭，析出固体后离心，收集固体；将上述固体加入反应釜中，加20L二氯甲烷搅拌，加水5L再搅拌，静置，分层，有机相加入活性炭和无水硫酸钠，搅拌14小时抽滤。滤液减压浓缩至有部分产品析出，在冷库中降温析晶，抽滤得到粗品4.3kg；粗品中加入二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂10L重结晶，得到合格产品1.15KG；上述处理的滤液减压浓缩，加入二氯甲烷，冷库中降温析晶，滤饼减压烘干，得到另一部份合格产品675g，两次所得产品共1.825kg，含量98.1%，收率75%。
实施例3
50L反应釜中，加入2KG双酮酞嗪，0.15KG 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，10KG乙腈，开启搅拌;升温至50℃，开始缓慢滴加3.38kg三氯化磷，6小时滴加完毕。控制釜内反应温度在72℃，滴加完毕后，回流保温反应4小时，反应结束；此过程中，排出的气体用碱性吸收池吸收。将反应液抽入淬灭釜中淬灭，析出固体后离心，收集固体；将上述固体加入反应釜中，加20L二氯甲烷搅拌，加水5L再搅拌，静置，分层，有机相加入活性炭和无水硫酸钠，搅拌13小时抽滤。滤液减压浓缩至有部分产品析出，在冷库中降温析晶，抽滤得到粗品4.8kg；粗品中加入二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂10L重结晶，得到合格产品1.27KG；上述处理的滤液减压浓缩，加入二氯甲烷，冷库中降温析晶，滤饼减压烘干，得到另一部份合格产品706g，两次所得产品共1.976kg，含量98.1%，收率80%。
需要注意的是，乙腈与双酮酞嗪的重量比应当在5:1-8:1范围内为宜，而三氯化磷的用量是双酮酞嗪的2摩尔倍为宜；双酮酞嗪与催化剂的的摩尔比范围为1:0.01-1:0.1为宜。使用这样的投料配比，配合本发明的工艺条件，可以获得较好的收率。
另外，在步骤a中，升温至40-60℃再开始缓慢滴加3.38kg三氯化磷，滴加过程中反应放热，需要控制釜内反应温度在60-100℃。滴加三氯化磷速度可以根据反应釜内的温度来进行调节，温度过高则降低滴加速度，如温度过低则增加滴加速度。一般来说，应当在3-6小时滴加完毕。
重结晶所用混合溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氧六环、氯仿中的两种或者几种的混合。溶剂B可以是二氯甲烷，乙腈，甲醇，四氢呋喃，DMF，二甲亚砜，甲苯之中的一种，优选使用二氯甲烷。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (7)
1.一种1,4-二氯酞嗪的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤a、反应容器内加入双酮酞嗪和5-8倍重量的乙腈，以及催化剂，开启搅拌；升温至40-60℃，开始滴加2摩尔倍的三氯化磷，控制反应容器内反应温度在60-100℃，三氯化磷滴加完毕后，回流保温反应至反应结束；
步骤b、对反应液进行淬灭，析出固体；离心后收集固体；
步骤c、将上述固体加入反应容器中，并加入二氯甲烷搅拌，抽入水再搅拌，静置分层，有机相加入活性炭和无水硫酸钠，搅拌12-24小时，抽滤；滤液减压浓缩至有部分产品析出，降温析晶，抽滤得到粗品；粗品中加入混合溶剂A重结晶，得到合格产品；上述处理的滤液减压浓缩，加入溶剂B溶解，降温析晶，滤饼减压烘干，得到另一部份合格产品；将两次所得产品合并，所得即1,4-二氯酞嗪。
2.根据权利要求1所述的一种1,4-二氯酞嗪的制备方法，其特征在于：步骤a中，催化剂为4-二氨基吡啶或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，双酮酞嗪和催化剂的摩尔比范围为1:0.01-1:0.1。
3.根据权利要求2所述的一种1,4-二氯酞嗪的制备方法，其特征在于：步骤a中，三氯化磷3-6小时滴加完毕。
4.根据权利要求1所述的一种1,4-二氯酞嗪的制备方法，其特征在于：步骤a中，回流保温反应时间为4-10小时。
5.根据权利要求1所述的一种1,4-二氯酞嗪的制备方法，其特征在于：步骤a中，滴加三氯化磷和回流保温反应过程中排出的气体用碱液吸收。
6.根据权利要求1所述的一种1,4-二氯酞嗪的制备方法，其特征在于：步骤c中，混合溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氧六环、氯仿中的两种或者几种的混合。
7.根据权利要求1所述的一种1,4-二氯酞嗪的制备方法，其特征在于：步骤c中，所述溶剂B可以是二氯甲烷，乙腈，甲醇，四氢呋喃，DMF，二甲亚砜，甲苯之中的一种。
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