CN106946887B - 一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法 - Google Patents

一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106946887B
CN106946887B CN201710181033.4A CN201710181033A CN106946887B CN 106946887 B CN106946887 B CN 106946887B CN 201710181033 A CN201710181033 A CN 201710181033A CN 106946887 B CN106946887 B CN 106946887B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
added
pyrimidine
dipyridamole
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710181033.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106946887A (zh
Inventor
孙庆发
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dalian Wanfu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Dalian Wanfu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dalian Wanfu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Dalian Wanfu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710181033.4A priority Critical patent/CN106946887B/zh
Publication of CN106946887A publication Critical patent/CN106946887A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106946887B publication Critical patent/CN106946887B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法,其属于医药中间体技术领域。该方法在6‑甲基尿嘧啶中甲基氧化为甲酸中，引入Co催化体系，将反应产率提高到90%‑95%；在硝基乳清酸中硝基还原为氨基一步中，采用铜粉做催化剂，产率高达85%以上；在取代羟基变为取代氯的步骤中，引入SOCl2和N，N‑二甲基甲酰胺，降低了环境污染和后处理的难度；在步骤（4）中引入CuI催化体系，反应产率达到95%，且操作容易，处理简单。该工艺提高了产率，降低了成本，保证了安全性，节省了能源，符合绿色反应的现代化工生产要求。

Description

一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法
技术领域
本发明涉及一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法,其属于医药中间体技术领域。
背景技术
双嘧达莫作为一种心血管疾病药物已有广泛的研究与应用。研究显示，双嘧达莫具有扩张血管，抑制血小板聚集及粘附，具有抗血栓形成作用，是一种冠脉扩张药，能增强冠脉血流量，具有抗心绞痛的药物。此外，可用于人工心脏瓣膜或人工血管移植术后预防血栓生成，心肌梗死后2级预防，缺血性脑血管病等疾病，市场需求量非常大。传统的工艺流程，硝氧化，还原，缩合，氯化，接哌啶，合成终产，成盐，脱盐，脱色压滤等一系列过程。
但是该方法中存在一些问题，氧化和硝化步骤产率低，硝基还原为氨基的过程需要使用保险粉，保险粉还原性很强，但是反应中会产生亚硫酸钠和硫酸钠等污染物，且保险粉在水中极易水解产生氢气，遇湿遇酸容易氧化分解，有燃烧和爆炸的潜在危险性；氯化过程使用三氯氧磷和五氯化磷，这两种物质腐蚀性极强，环境污染严重，后处理困难；全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶制备2,6-二氯-4,8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶的过程中，反应的选择性差，产率低，后处理十分困难。所以，流程中很多关键的步骤需要得到改进和优化。
发明内容
本发明所采用的技术方案是：一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法，双嘧达莫的结构式如下：
该方法包括如下步骤：
(a)在三口烧瓶里，依次加入6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，醋酸钴,AIBN(偶氮二异丁腈),冰醋酸，通入氧气(流速为6-10m/s,管径面积为9×10-6m2),加热至60-85℃反应12-18小时，反应结束后，倒入饱和食盐水中，减压抽滤后，烘干；
(b)在三口烧瓶里，依次加入2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸,NaOH水溶液(500g氢氧化钠+1500g纯净水)，搅拌3-4h,
(c)在三口烧瓶里加入硝酸，用液氮冷却至十度以下，然后慢慢的将(b)的反应液加入到三口烧瓶里，边加边搅拌，添加完毕后，滴加一定量的硫酸，再继续搅拌2h,升温至30-45℃继续搅拌3-5h,反应结束后，倒入饱和食盐水中，析出白色固体，减压抽滤后，烘干；
d)将底物5-硝基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸,活化后的铜粉，加入到干燥的两口烧瓶里，加入稀盐酸(体积比浓盐酸：水＝1:10)作为反应溶剂，氮气保护下，加热至30-45℃反应12-16h，反应结束后用二氯甲烷萃取反应液，旋蒸出溶剂后，直接投入下一步反应；
e)在两口烧瓶里投入5-氨基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸，尿素，滴加NaOH溶液(500g氢氧化钠+1500g纯净水)，滴加完后迅速升温至80-100℃，保温一小时；继续搅拌3-5h，降温至室温，过滤后得固体，加纯净水，升温至50-70℃，保温1h，然后加稀盐酸至PH＝4-6，冷却至室温过滤，水洗，干燥得到嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇(四羟基物)。
(f)在三口烧瓶里加入嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇，SOCl2，二氧六环作为反应溶剂反应1小时，加入DMF后暗反应1.5小时。反应结束后减压除去溶剂，固体用热甲苯溶液萃取，粗产品用PE:DCM＝2:1进行柱层析。
(g)将全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶，哌啶，CuI，Cs2CO3放入两口烧瓶里，加入硝基苯作为反应溶剂，氮气保护下，180℃下反应12-18h，反应结束后油泵减压蒸出硝基苯溶剂，PE:DCM＝6:1进行柱层析。
(h)2,6-二氯-4,8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶，二乙醇胺，放入三口烧瓶里，升温至180℃反应3h，然后降温至室温，加入丙酮，纯净水，NaOH,搅拌4h，加稀盐酸至PH＝4-5，二氯甲烷萃取反应液，加入活性炭搅拌脱色，滤出活性炭后减压旋干溶剂，烘干，PE:EA＝1:1柱层析，得双嘧达莫固体，在进行重结晶(良溶剂氯仿，不良溶剂甲醇)得到精品双嘧达莫。
本发明的有益效果是：该工艺以传统的原料6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮为底物，在氧化硝化过程中引入Co(OAc)2/HOAc/AIBN/O2催化体系，可以将该步的反应产率提高到90％-95％；在硝基乳清酸中硝基还原为氨基一步中，采用了活化后的铜粉做催化剂，产率高达85％以上，成功的避免了工业常采用的保险粉(Na2S2O4)做还原剂带来的环境污染，操作危险等问题；在羟基变为氯的步骤中，引入SOCl2和N，N-二甲基甲酰胺，降低了环境污染和后处理的难度；在全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶制备2,6-二氯-4,8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶反应中，引入CuI/PhNO2催化体系，反应选择性高达99％，反应产率达到95％，且操作容易，后处理简单，极大的降低了反应的成本。
双嘧达莫作为一种非常重要的医药中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。我们通过改变催化剂，寻找合适的反应体系，优化了反应方案，使得反应的产率大幅度提高，反应的选择性得到增加，并且，铜粉的引入，改善了反应中保险粉造成的环境污染和操作危险性问题。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：5-硝基-2,6-二氧代-1,3-二氢嘧啶-4-羧酸的合成
(a)在500ml三口烧瓶里，依次加入6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(10.0g,79.4mmol)，AIBN(偶氮二异丁腈,0.26g,1.6mmol),醋酸钴(0.28g,1.6mmol),冰醋酸250ml，通入氧气(流速为6-10m/s,管径面积为9×10-6m2),加热至80℃反应15小时，反应结束后，倒入饱和食盐水中，减压抽滤后，烘干，重结晶(良溶剂氯仿，不良溶剂甲醇)得到白色固体11.4g,产率为92.0％。MS(EI):m/z:156.0169([M]+)。
(b)在500ml的三口烧瓶里，依次加入2,6-二氧代-1,3，5-三氢嘧啶-4-羧酸(11.4g,73.1mmol),NaOH水溶液125ml(500g氢氧化钠+1500g纯净水)，搅拌3h；
(c)在500ml的三口烧瓶里加入硝酸，用液氮冷却零下25℃，然后慢慢的将(b)的反应液加入到三口烧瓶里，边加边搅拌，添加完毕后，滴加1ml的浓硫酸，再继续搅拌2h,升温至30-45℃继续搅拌3-5h,反应结束后，倒入饱和食盐水中，析出白色固体，减压抽滤后，烘干，重结晶(良溶剂氯仿，不良溶剂甲醇)得到白色固体13.0g,产率为88.6％。MS(EI):m/z:201.0021([M]+)。
实施例2：嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇的合成
d)将底物5-硝基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸(13.0g，64.7mmol),活化后的铜粉(8.28g,129.4mmol)，加入到500ml干燥的两口烧瓶里，加入稀盐酸200ml(体积比浓盐酸：水＝1:10)作为反应溶剂，氮气保护下，加热至40℃反应13h，反应结束后用二氯甲烷萃取反应液，旋蒸出溶剂后，直接投入下一步反应；
e)在两口烧瓶里投入5-氨基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸，尿素(7.7g,128.0mmol)，滴加NaOH溶液125ml(500g氢氧化钠+1500g纯净水)，滴加完后迅速升温至100℃，保温一小时；继续搅拌3h，降温至室温(25℃)，过滤后得固体，加纯净水250ml，升温至60℃，保温1h，然后加稀盐酸至PH＝4，冷却至室温过滤，水洗，干燥得到嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇(四羟基物),重结晶(乙醇溶剂)后得到10.9g，产率为86.9％。MS(EI):m/z:196.0236([M]+)。
实施例3：
(f)在500三口烧瓶里加入嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇(10.9g,55.2mmol)，SOCl2(8.1ml,110.0mmol,ρ＝1.638g/ml)，二氧六环200ml作为反应溶剂反应1小时，加入DMF(4.2ml,55.2mmolρ＝0.95g/ml)后暗反应1.5小时。反应结束后减压除去溶剂，固体用热甲苯溶液萃取，粗产品用PE:DCM＝2:1进行柱层析,得到白色固体13.1g,产率为88.59％。MS(EI):m/z:267.8872([M]+)。
实施例4：全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶的合成
(g)将全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶(13.1g,48.9mmol)，哌啶，CuI(0.28g,1.5mmol)，Cs2CO3(16.0g,48.9mmol)放入250两口烧瓶里，加入100ml硝基苯作为反应溶剂，氮气保护下，180℃下反应16h，反应结束后油泵减压蒸出硝基苯溶剂，PE:DCM＝6:1进行柱层析,得固体17.0g,产率为95.0％，选择性99％。MS(EI):m/z:366.1126([M]+)。
实施例5：双嘧达莫目标产物的合成
(h)2,6-二氯-4,8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶(17.0g,46.4mmol)，二乙醇胺(19.5g,185.6mmol)，放入500ml的三口烧瓶里，升温至180℃反应3h，然后降温至室温(25℃)，加入丙酮150ml，纯净水25ml，NaOH(3.7g,92.8mmol),搅拌4h，加稀盐酸至PH＝4，二氯甲烷萃取反应液，加入活性炭搅拌脱色，滤出活性炭后减压旋干溶剂，烘干，PE:EA＝1:1柱层析，得双嘧达莫固体，在进行重结晶(良溶剂氯仿，不良溶剂甲醇)得到精品双嘧达莫18.2g,产率为78.0％。MS(EI):m/z:504.3173([M]+)。
实施例6：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
表一.新工艺与传统工艺产率衡算表
由上表一可知，传统工艺中双嘧达莫的总产率为16.5％,新工艺中双嘧达莫的总产率为45.7％,按年产100吨双嘧达莫计算，可以增产177吨，年收益可增加4000多万以上。在全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶制备2,6-二氯-4,8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶反应中，引入CuI/PhNO2催化体系，反应选择性高达99％，反应产率也由90％提高到95％。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
表二.新工艺与传统工艺安全，环保和后处理难易对照表
由上表二可知，改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。

Claims (1)

1.一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(a)在500mL三口烧瓶里，依次加入6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮79.4mmol，偶氮二异丁腈1.6mmol,醋酸钴1.6mmol,冰醋酸250mL，以流速为6-10m/s,管径面积为9×10-6m2通入氧气,加热至80℃反应15小时，反应结束后，倒入饱和食盐水中，减压抽滤后，烘干，重结晶得到白色固体；
(b)在500mL的三口烧瓶里，依次加入2,6-二氧代-1,3，5-三氢嘧啶-4-羧酸73.1mmol,NaOH水溶液125mL，搅拌3h；所述NaOH水溶液采用500g氢氧化钠与1500g纯净水配制；
(c)在500mL的三口烧瓶里加入硝酸，用液氮冷却零下25℃，然后慢慢的将(b)的反应液加入到三口烧瓶里，边加边搅拌，添加完毕后，滴加1mL的浓硫酸，再继续搅拌2h,升温至30-45℃继续搅拌3-5h,反应结束后，倒入饱和食盐水中，析出白色固体，减压抽滤后，烘干，重结晶得到白色固体；
d)将底物5-硝基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸64.7mmol,活化后的铜粉129.4mmol，加入到两口烧瓶里，加入稀盐酸200mL作为反应溶剂，氮气保护下，加热至40℃反应13h，反应结束后用二氯甲烷萃取反应液，旋蒸出溶剂后，直接投入下一步反应；所述稀盐酸采用体积比浓盐酸：水＝1:10配制；
e)在两口烧瓶里投入5-氨基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸，尿素128.0mmol，滴加NaOH溶液125mL，滴加完后迅速升温至100℃，保温一小时；继续搅拌3h，降温至室温，过滤后得固体，加纯净水250mL，升温至60℃，保温1h，然后加稀盐酸至PH＝4，冷却至室温过滤，水洗，干燥得到嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇，重结晶；所述NaOH溶液采用500g氢氧化钠与1500g纯净水配制；
(f)在三口烧瓶里加入嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇55.2mmol，密度为1.638g/mL的SOCl2 110.0mmol，二氧六环200mL作为反应溶剂反应1小时，加入DMF 55.2mmol后暗反应1.5小时；反应结束后减压除去溶剂，固体用热甲苯溶液萃取，粗产品用石油醚:二氯化碳＝2:1进行柱层析,得到白色固体；
(g)将全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶48.9mmol，哌啶，CuI 1.5mmol，Cs2CO3 48.9mmol放入两口烧瓶里，加入100mL硝基苯作为反应溶剂，氮气保护下，180℃下反应16h，反应结束后油泵减压蒸出硝基苯溶剂，石油醚:二氯甲烷＝6:1进行柱层析,得固体；
(h)2,6-二氯-4,8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶46.4mmol、二乙醇胺185.6mmol放入三口烧瓶里，升温至180℃反应3h，然后降温至室温，加入丙酮150mL，纯净水25mL，NaOH92.8mmol,搅拌4h，加稀盐酸至pH＝4，二氯甲烷萃取反应液，加入活性炭搅拌脱色，滤出活性炭后减压旋干溶剂，烘干，石油醚:乙酸乙酯＝1:1柱层析，得双嘧达莫固体，再进行重结晶得到精品双嘧达莫。
CN201710181033.4A 2017-03-24 2017-03-24 一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法 Active CN106946887B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710181033.4A CN106946887B (zh) 2017-03-24 2017-03-24 一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710181033.4A CN106946887B (zh) 2017-03-24 2017-03-24 一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106946887A CN106946887A (zh) 2017-07-14
CN106946887B true CN106946887B (zh) 2019-05-28

Family

ID=59472789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710181033.4A Active CN106946887B (zh) 2017-03-24 2017-03-24 一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106946887B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108059633B (zh) * 2018-02-02 2020-09-04 南京杰运医药科技有限公司 一种双嘧达莫中间体的合成方法
CN111377862B (zh) * 2018-12-27 2021-06-08 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 二氯喹啉酸的制备方法
CN115677707B (zh) * 2022-10-18 2023-12-22 启东东岳药业有限公司 二氨基马来腈法制备2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2927539A1 (de) * 1979-07-07 1981-01-08 Margineanu Dan Axente Dipl Ing Neue technologie fuer die produktion von 2,6 - bis (diaethanolamino) 4,8 - dipiperidino-pyrimido - (5,4-d) pyrimidin
DD265760A3 (de) * 1987-05-25 1989-03-15 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von 2,4,6,8-tetrachlorpyrimido-[5,4-d]pyrimidin
CN101899046A (zh) * 2009-05-26 2010-12-01 台州市华南医化有限公司 合成潘生丁中间体——2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的方法
CN102702114A (zh) * 2012-05-28 2012-10-03 浙江海正化工股份有限公司 一种硝基乳清酸的制备方法
CN103108874A (zh) * 2010-05-31 2013-05-15 基因里克斯(英国)有限公司 用于制备双嘧达莫的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2927539A1 (de) * 1979-07-07 1981-01-08 Margineanu Dan Axente Dipl Ing Neue technologie fuer die produktion von 2,6 - bis (diaethanolamino) 4,8 - dipiperidino-pyrimido - (5,4-d) pyrimidin
DD265760A3 (de) * 1987-05-25 1989-03-15 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von 2,4,6,8-tetrachlorpyrimido-[5,4-d]pyrimidin
CN101899046A (zh) * 2009-05-26 2010-12-01 台州市华南医化有限公司 合成潘生丁中间体——2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的方法
CN103108874A (zh) * 2010-05-31 2013-05-15 基因里克斯(英国)有限公司 用于制备双嘧达莫的方法
CN102702114A (zh) * 2012-05-28 2012-10-03 浙江海正化工股份有限公司 一种硝基乳清酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
双嘧达莫的合成工艺改进;张秋荣，等;《合成化学》;20121231;第20卷(第2期);第258-259页

Also Published As

Publication number Publication date
CN106946887A (zh) 2017-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106243031B (zh) 一种阿帕替尼的制备方法
CN106946887B (zh) 一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法
CN101481378B (zh) 2,3,6,7-四甲酸二酐三蝶烯及其合成方法
CN103980263B (zh) 卡格列净的合成工艺
CN112679420B (zh) 一种2,5-二溴吡啶的制备方法
CN109369545B (zh) 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺
CN103896855B (zh) 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法
CN107235959A (zh) 一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法
CN106749259B (zh) 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
JP2022508494A (ja) モルホリノキナゾリン化合物の製造方法及びその中間体
CN106748721B (zh) 一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法
CN113620891A (zh) 一种可控催化制备喹喔啉-2-酮类衍生物的方法
CN109456329A (zh) 一种泛昔洛韦的制备方法
CN109575017A (zh) 一种盐酸奥普力农化合物的制备方法
CN114539216A (zh) 沃诺拉赞的制备方法
CN103772189B (zh) 一种菧类化合物甲基树豆酮酸a的合成方法
CN105348285B (zh) 一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法
CN111116493B (zh) 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法
CN107382877A (zh) 一种4‑氨基‑2‑甲基‑5‑(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法
CN108409648B (zh) 一种甲苯磺酸索拉非尼相关中间体的制备方法
CN102086147B (zh) 一种取代苯酚的制备方法
CN102329317B (zh) 一种可可碱的合成方法
CN107382983A (zh) 一种治疗白血病药物的合成方法
CN108863900A (zh) 一种5-氟吲哚-2-酮的制备方法
CN102267894B (zh) 一种制备2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of introducing catalyst to optimize the synthesis of dipyridamole

Effective date of registration: 20220323

Granted publication date: 20190528

Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Dalian Changxingdao sub branch

Pledgor: DALIAN WANFU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980003117

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right