DD265760A3 - Verfahren zur herstellung von 2,4,6,8-tetrachlorpyrimido-[5,4-d]pyrimidin - Google Patents

Abstract

2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido&5,4-d!pyrimidin kann durch Umsetzung von 2,4,6,8-Tetrahydroxypyrimido&5,4-d!pyrimidin bzw. seinen Salzen mit PCl5 oder PCl3 und Chlorgas, in Anwesenheit eines indifferenten Loesungsmittels, in verbesserter Qualitaet und Quantitaet bei gleichzeitig verbesserter technischer Verfahrensfuehrung dadurch hergestellt werden, dass die Umsetzung in Gegenwart von Triethylbenzylammoniumchlorid in einem inerten organischen Loesungsmittel durchgefuehrt wird und die Aufarbeitung in Gegenwart eines nichtionogenen Tensides erfolgt. Das Zielprodukt ist ein wertvolles Zwischenprodukt der pharmazeutischen Industrie.

Description

Anwendungsgebiet üer Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,P,8-Tetrachlorpyrimidol5,4-d)pyrimldln (I), welches ein wertvolles Zwischenprodukt in der pharmazeutischen Industrie ist.

Es wird vor allem für das herz-kreislaufwirksame Pharmakon Dipyridamol benötigt, stellt aber auch für andere Pharmaka die Ausgangsverbindung dar.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik Aus der DE-AS 1116676 (Kl. 12p 10) ist die Synthese von 2,4,e,8-Tetrachlorpyriniido[5,4-d]pyrimidin (I) bekannt. Dabei geht man

von 2,4,6,8-Tetrahydroxypyrimido(5,4-d)pyrimidin (II) bzw. von seinem Dinatriumsalz (Ui) aus und chloriert es mit PCI» in POCI₃.

Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von I aui Il bzw. Ill vorgeschlagen worden, wobei man das zur Chlorierung notwendige PCU aus PCIj und Cl₂ intermediär herstellt. Auch die Variante aus der DD-PS 105447 liefert, wie die zuvorgenannten Verfuhren, I in nur etwa 70 bis 75%iger Ausbeute; ein

großer Teil der Ausgangsverbindung Il bzw. Ill wird auf Grund der langen Reaktionszeiten zerstört. Diese Zersetzungsprodukte bzw. nicht umgesetztes Ausgangsprodukt stören erheblich den weiteren Fortgang der Synthese und ergeben große

Schwierigkeiten bei der Aufarbeitung. Die so gewonnene Tetrachlorverbindung entsteht dabei in einer schlechten Qualität und

muß durch mehrfache Umkristallisatlon gereinigt werden.

Ein weiterer Mangel der oben beschriebenen Verfahren becteht darin, daß die Energiezuführung bei der Chlorierungsreaktion

kontinuierlich erfolpen muß, da es sonst zum Abbruch der Reaktion kommt. Diese Reaktion ist nicht wieder neu zu initiieren, auch dann nicht, wenn neues PCI* hinzukommt.

B. Cairns und W. O. Kermack bzw. W. O. Kcrmack und N. E. Storey beschreiben in J. Chem. Soc. 1950, S. 1322 ff. und 1951, S. 1390,

daß der Zusatz von Hexadecyltrirnethyiamrnoniumbrornld (IV) bei dar Chlorierung von 3-Hydroxy-2-naphthoesäure bzw. bei 4-Hydroxy-chinolinochinolin ausbeutesteigernd wirkt. Dieser Effekt w&· nach den Angaben der Autoren überraschend und konnte nicht erklart werden. Der Zusatz von IV zur Chlorierung von Il bzw. Ill war dagegen ohne Effekt, ganz im Gegenteil, es war sogar eine Ausbeuteminderung bei Il um 6% und bei III um 8% feststellbar. Eine Allgemeingültigkeit, daß IV als chlorlerungeförderndes Mittel zu verwenden ist, ist daraus nicht ableitbar. Gleichzeitig ist daraus nicht ableitbar, daß quaternäre

Ammoniumsalze solche Effekte hervorrufen. Auf Grund eigener, umfangreicher Untersuchungen konnte durch einen einfachen Austausch von IV gegen eine andere Verbindung mit rolevanten Eigenschaften bei der Chlorierung nicht die erhoffte Ausbeutesteigerung erreicht werden. J.Dochx beschreibt in Byntheais 1973 (8) S.441 bis 456 die Effekte des Einsatzes von quaternäten Ammoniumsalzen bei

organischen Synthesen. Er untersuchte und beschrieb auch oubffiitutionsreaktionen, jedoch ohne den Hinwels, daß quaternäre

Ammoniumsalze bei dar Chlorierungsreaktion ausbeutesteigen .d wirken und somit eine generelle Anwendbarkeit zulassen. Der Zusatz von quaterniren Ammoniumsalzen erfolgte In den In der Literatur genannten Fällen rein zufällig, allgemeingültige Regeln sind nicht aufstellbar und legen eine Lösung des Problems nicht nahe. Ein weiterer Mangel bei Zusatz von IV zur Chlorierung von Il bzw. Ill besteht in der Bildung von Spaltprodukten, die im Vergleich

zur Umsetzung ohne IV um etwa 10^bIs 15% höher liegen. Bei den Spaltprodukten handelt ei sich in der Hauptsache um die

Verbindung

^V,

σοοι

die mit anderen Verbindungen besondere nachteilig den weiteren Fortgang von Synthesen beeinflußt, insbesondere solcher, die zu herz-kreitslaufwirtaamen bzw. thrombozytenagglomerbtionshemmenden Pharmakas führen. Die Abtrennung der Folgeverbindung, ausgehend von V, ist durch die ähnlichen chemischen Eigenschaften erschwert.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung bestellt η der Auffindung eines verbesserten Chlorlerungsverfahrens von 2,4,8,8-TetrahydroxypyrimidoI6,4-d)pyrimidln Il bzw. seines Dinatriumsalzes III bezüglich Auebeute und Qualität.

Dcrlegunq des Wesen· der Erfindung Dc. erliegenden Erfindeng (legt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,e,8-Tetrachlorpyrimido(5,4-d)

pyrimidin I zu entwickeln, wobei I In verbesserter Qualität und Quantität erhalten und die Verf (Vensführung insgesamt technisch besser beherrschber gestaltet wird.

Erfindungsnemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man dem Chlorierungsgemisch, bestehend aus

2,4,e,8-Tetrahydroxypyrimidol6,4-d)pyrimidln Il bzw. seinem Dinatriumaalz III und PCI» in POCI₁ oder auch einem inerter· organischen Lösungemittel, Triethylbenzylt.rr..~noniumchlorid (V") zusetzt und das Reaktionsgemisch 4 bis 8 Stunden, vorzugsweise β Stunden, am Rückfluß kocht und das Gemisch in Gegenwart eines nichtionofetnen Tensides aufarbeitet.

Erfindungsgemäß verfährt man dabei so, daß man Vl in Mengen von 0.01 bis 1 %, bezogen auf die zu chlorierende Substanz, dem Reaktionsgemisch <usetzt. Die Chlorierung zur Tetrachlorverbindung erfolgt entsprechend der Erfindung bei Temperaturen von 60 bis 1 Sü C. /orzugsweise

bei der Siedetemperatur des jeweils eingesetzten inerten organischen Lösungsmittels bzw. von POCU.

Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise halogenierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe,

wie Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlorethan, Perchlurethylen, Chlorbenzen, Toluen, Xylen oder Dichlorbenzol

Das zur Chlorierung benötigte PCI₆ kann dem Reaktionsgemisch entweder direkt zugegeben bzw. vorgelegt oder im Reaktionsgemisch in vorgeschlagener Weise aus PCI) durch Einleiten von Chlor hergestellt werden, wobei Vl bereits im Gemisch

vorhanden sein kann.

Als nichtionogene Tens'de eignen sich Oxethylierungsprodukte von Alkylphenole^ und/oder rettalkoholen mit einer Ethylenoxldkette zwischen 7 und 12, vorzugsweise 9. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 2,4,e,8-Tetrachlorpyrlmido|5,4-d]pyrlmidin I entsteht in verbesserter Ausbeute und Qualität. Überraschend ist, daß dabei die Reaktionszeiten verkürzt werden und bei ReaKilonsunteibrechung, bedingt beispielsweise

durch diskontinuierliche Energiezuführung, kein Reaktionsabbruch mehr eintritt.

Ausführungsbolsplele

Beispiel 1 160kg Dinatriumsaiz des 2,4,6,8-Tetrahydroxypyrimido[6,4-d]pyrimidin8 worden unter Kühlung nid Rühren

nacheinander mit 6001 POCI₁ und

378 kg PCI₁ versetzt. Dazu gibt man

1 kg Triethylbenzylammoniumchlorid und leitet bei 20 bis 4O⁰C 195 kg Chlor zu, wobei stark gekühlt werden muß.

Im Anschluß daran erhitzt man zum Sieden und rührt β Stunden unter Rückfluß. Danach wird das POCI₁ anfänglich

unter Normaldruck und gegen Ende im Vakuum abdestilliert, wobei eine Temperatur von etwa 115 bis 125⁰C gegen

Ende der Vakuumdestillation erreicht werden sollte. Nach dem Abkühlen auf 40 bis 60' C versetzt man mit

10001 Chloroform, erhitzt auf 60 bis 60^cC und trennt die chloroformische Phase ab. Der Rückstand wird nochmals mit

5001 Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden «ingeengt und nach Abkühlen bei 15 bis 20°C

1 Stunde verrührt. Das ausgefallene Chlorderivat wird abgesaugt, das Filtrat nochmals eingeengt, gekühlt und abgesauyt und unter Feuchtigkeitsausschluß getrocknet.

Ausbeute: 149 kg Δ 88% der ineorie. Analytische Kontrolle: DC: Laufmittel: CHCI₁, Benzen 100% 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido|5,4-d]pyrimidin, keine Nebenprodukte.

Fp.25e-268°C.

Beispiel 2

kg 2,4,6,8-Tetrahydroxypyrimido[5,4-d]pyrimidin werden nacheinander mit 10001 Perchlo'ethylen versetzt.

Dazu werden kg PCI₆ und kg Trrethylbenzylammoniumchlorid gegeben und 6 Stunden am Rückfluß gekocht.

Im Anechli'G daran wird das entstandene POCIi unter Normaldruck bis 115⁰C abdestilliert, danach wird noch im Vakuum ,lachbehandelt.

C r.& zurückbleibende Gemisch wird auf 10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur langsam mit Wasser versetzt, wobei ständig gekühlt werden muß, damit die Temperatur 15°C nicht überschreitet, setzt kg eines mit 9 Mol Ethylenoxid oxethylierten Nonyf phenols zu und trennt nichtumgesetztes Ausgangsprodukt ab.

Die untere organische Phase wird abgetrennt auf etwa 3501 eindestilliert und abgekühlt.

Das ausgefallene Zielprodukt wird abgesaugt, nachgowaschen und unter Feuchtigkeitsausschluß getrocknet. Ausbeute: 149 kg Δ 88% der Theorie. Analytische Kontrolle: DC: Lauf mittel: CHCI₃, Benzen 100 % 2,4,e,8-Tetrachlorpyrimido[5,4-d)pyrimidin, keine Neben- bzw.

Zersetzungsprodukte

Fp. 256-258⁰C.

Dinatriumsalz des 2,4,6,8-Tetrahydroxypyrimidoi5,4-d)-pyrimidins werden langsam in eine Mischung, beistehend

aus

Toluen und

PCIt, gegeben. Durch Kühlung wird dabei eine Temperatur von 20 bis 30"C gehalten. Im Anschluß daran gibt man Triothylbenzylammoniumchlorid zu und heizt das Gemisch auf 120 bis 125⁰C. Es wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Im Anschluß daran destilliert man das entstandene POCIa unter Normaldruck bis zu einer Temperatur von 115 bis

118°C ab. Dan Rückelend kühlt man auf 10 bis 15'C und füllt mit

Toluen auf. Diete Losung tropft man langsam in 10 bis 15'C warmes Wasser, versetzt danach das Gemisch mit

eines mit 12 Mol Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenois und trennt die organische Phase ab. In 1er wäßrigen

Phase bleibt nicht umgesetztes Ausgangsprodukt, die organische Phase enthält keine unlöslichen Bestandteile. Nach dem Abdeatillieren des Toluene bis auf etwn die Hälfte dos Ausgangsvolumens wird wieder abgekühlt und

1 Stunde bei 10 bis 15"C gerührt. Das ausgefallene Zielprodukt wird abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.

Ausbeute: 155 g A 92 % der Theorie. Analytische Kontrolle: DC: Laufmittel: CHCI₁, Benzen 100% 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido|5,4-d]pyrimidin, keine Nebenprodukte, keine

Zersetzungsprodukte

Fp. 257-258-C.

Beispiel 4 In eine Mischung, bestehend aus

g 2,4,6,8-Tetrahydroxypyrimido(5,4-d]pyrimidin, ml Xylen (technisches Produkt),

g Trlethylbenzylammoniumchlorid und 3'8 g PCI], leitet man unter Rühren und Kühler 19tf g Chlor ein, wobei die Temperatur nicht über 35 bis 40*C ansteigen sollte.

Im Anschluß daran rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur und 6 Stunden bei 135 bis 145⁰C. Wahrend der Reaktion sinkt die Siedetemperatur auf 120 bis 130⁰C. Danach wird das entstandene POCIj unter Normaldruck abdestilliert, die xylenhaltige Phase in 1,51 Wasser mit

g eines mil 7 Mol Ethylenoxid oxethylierten Dodecylphenols bei 10 bis 15°C eingetropft und 30 Minuten verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt, auf die Hälfte eindestilliert, abgekühlt und die ausgefallene Tetrachlorverbindi/ng abgesaugt, nachgewaschen und getrocknet

Ausbeuts: 153g ü 90% der Theorie

Analytische Kontrolle:

DC: Laufmittel: CHCI₁, Benzen 100%2,4,e,8-Tetrachlorpyrimido(5,4-d]pyrimidin, keine Nebenprodukte. Fp:256-258"C.

Beispiel 3 150g

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von 2,4,6,8-TetrachlorpyrJmido(5,4-d)pyrimidin (I) durch Umsetzung von 2,4,6,8-Tetrahydroxypyrimido[5,4-d]pyrimidin (II) bzw. seinen Salzen (III) mit PCI₆, welches auch intermediär aus PCI₃ und Cl₂ hergestellt werden kann, In Anwesenheit eines indifferenten Lösungsmittels und Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines nichtionogenon Tensides, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierungsreaktion in Gegenwart von Triethylbenzylammoniumchlorid (Vl) in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Triathylbenzylammoniumchlorid (Vl) in Mengen von 0,01 bis 1 %, bezogen auf die zu chlorierende Substanz, einsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Triethylbenzylammoniumchlorid (Vl) vor der Zug abe bzw. Herstellung des PCI₅ zusetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man halogenide aliphatisch^ bzw. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlor "than, Chlorbenzen, Perchlorethylen, Toluen, Xylen oder Dichlorbenzol einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierung bei 50 bis 15O⁰C, vorzugsweise bui der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchführt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierung 4 bis 8 Sf.inden, vorzugsweise 6 Stunden, durchführt.