DE1795815B1

DE1795815B1 - 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-6- methyl-4-phenoxypyrimidine

Info

Publication number: DE1795815B1
Application number: DE19671795815
Authority: DE
Inventors: Anthony William Crawford; Ursprung Joseph John
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1966-02-21
Filing date: 1967-02-18
Publication date: 1977-11-24
Also published as: US3464987A; DE1695929C3; DE1695929A1; NL6702626A; NL153543B; CH495362A; BE694389A; DE1795815C2; DE1695929B2; GR34299B; FR1513739A; ES337096A1; FR6503M; IL27364A

Description

Die Erfindung betrifft l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidine der allgemeinen Formel I

protonierten oder freien Basenform oder in der protonierten oder Säureadditionsform, in Abhängigkeit von dem pH-Wert der Umgebung, vor. Sie bilden stabile Säureadditionssalze, wenn sie mit geeigneten Säuren neutralisiert werden, z. B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-, Apfel-, Pamoe-, Methansulfon-, Cyclohexansulfon-, Pikrin- oder Milchsäure. Diese Säureadditionssalze

ίο sind für die Qualitätssteigerung oder Reinigung der freien Basen wertvoll. Die freien Basen sind als Säureakzeptor bei der Neutralisation unerwünschter Säure oder bei der Absorption von Säuren, wie sie bei chemischen Reaktionen, beispielsweise bei Dehydrohalogenierungsreaktionen, bei welchen Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden, gebildet werden, nützlich.

Die erfindungsgemäßen 1-Hydroxypyrimidine der Formel I bilden bei Behandlung mit Acylierungsmitteln,

z. B. Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurechloriden, N-Acylderivate von Carbonsäuren. Diese N-Acylderivate können einzelne Verbindungen oder Gemische von Verbindungen sein, je nach Art des 1-Hydroxypyrimidins, des Acylierungsmittels und den Reaktionsbedingungen. N-Acylderivate, die aus 1-Hydroxypyrimidinen aus Formel I erhalten werden, können durch die folgende Formel dargestellt werden:

(I)

(H)

in der R ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine

Methylgruppe, X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und worin R, X und η die vorstehende Bedeutung haben und

η die Zahl 0 bis 3 bedeutet und deren Säureadditionssal- 40 Y der Acylrest einer Carbonsäure ist.

ze. . Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I

Die erfindungsgemäßen 1-Hydroxypyrimidine der werden nach dem folgenden Reaktionsschema herge-

Formel I sind Amine und kommen entweder in der nicht stellt:

CH,

ORIGINAL INSPECTED

worin R, X und η vorstehende Bedeutung haben, R₆ Wasserstoff oder Methyl und Z Brom bedeuten.

Die Ausgangsverbindungen der Formel HI können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach der Methode, die von B r a k e r et al, J. Amer. Chem. Soc, 69, 3072 (1947), beschrieben wurde.

Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel I lassen sich als Reaktionsteilnehmer für die Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen der nachstehenden Formel VI

OH

HN

CH,

worin R vorstehende Bedeutung hat, Rj einen Methyloder Allylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino- oder Morpholinogruppe bedeutet, verwenden, indem man sie mit einem Amin der Formel

R₁

R₂

worin Ri und R2 vorstehende Bedeutung haben, vermischt und, wenn R Brom oder Chlor ist, die Mischung auf eine Temperatur von etwa 25° C bis etwa 100⁰C, vorzugsweise 125 bis 175° C, und wenn R Wasserstoff oder Methyl ist, auf eine Temperatur von etwa 100 bis 200⁰C, vorzugsweise etwa 50 bis 80° C erhitzt.

Mindestens ein Mol des Amins soll mit jedem Mol des Pyrimidins gemischt werden. Es ist üblicherweise vorteilhaft, einen Überschuß des Amins zu verwenden, beispielsweise ca. 2 bis ca. 20 Mol oder sogar mehr Mol Pyrimidin, wobei der Überschuß an Amin als Verdünnungsmittel dient. Ein inertes organisches Verdünnungsmittel kann ebenfalls in der Reaktionsmischung vorhanden sein. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Dialkylformamide, insbesondere diejenigen, bei denen die Alkylsubstituenten die gleichen wie diejenigen an dem ersetzenden Amin sind, sowie Alkanole.

Wenn das Amin einen verhältnismäßig niedrigen Siedepunkt hat und es wahrscheinlich ist, daß es während des Erhitzens aus dem Reaktionsgefäß entweicht, dann ist es vorteilhaft, ein verschlossenes Reaktionsgefäß, z. B. ein dickwandiges, zugeschmolzenes Glasrohr oder einen verschlossenen Metallautoklav, für das Erhitzen zu verwenden.

Üblicherweise ist eine Reaktionszeit von ca. 1 bis ca. 20 Stunden erforderlich. Die gewünschte Austauschreaktion geht bei höheren Temperaturen üblicherweise schneller vonstatten als bei niedrigen Temperaturen. Darüber hinaus geht der Austausch üblicherweise schneller und bei einer niedrigeren Temperatur vor sich, wenn die Phenoxygruppe 2 oder 3 Halogensubstituenten enthält, d. h., wenn in der Formel I η 2 oder 3 ist, als wenn kein Halogen vorhanden ist. In den letztgenannten Fällen, insbesondere wenn in der Phenoxygruppe kein Halogen vorhanden ist, wird die Austauschreaktion oft durch Zugabe von Natrium- oder Kaliummetall zur Reaktionsmischung beschleunigt. Vorzugsweise wird ca. 1 Mol des Alkalimetalls pro Mol Pyrimidin zugegeben. Zugabe einer katalytischen Menge einer Lewissäure, wie beispielsweise Ferrichlorid, zusammen mit dem Alkalimetall beschleunigt ebenfalls oft die Austauschreaktion oder macht die Anwendung einer niedrigeren Reaktionstemperatur möglich. Eine geeignete katalytische Menge ist für gewöhnlich Zugabe von 0,01 bis 0,001 Mol Ferrichlorid pro Mol Alkalimetall. Beispiele von für diese Austauschreaktion geeigneten primären Aminen sind Methylamin und Allylamin. (VI) Beispiele von für diesen Zweck geeigneten sekundären

Aminen sind Dimethylamin und N-Methylallylamin.

Das gewünschte 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin der Formel VI kann aus der Reaktionsmischung üblicherweise als freie Base isoliert werden, indem die Reaktionsmischung auf ca. 0°C bis ca. 25° C abgekühlt wird. Die freie Base bildet üblicherweise Niederschläge und kann nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation, isoliert werden.

Wahlweise kann ein Überschuß an Amin und anderem Verdünnungsmittel, falls ein solches verwendet wurde, durch Destillation oder Verdampfen entfernt werden, und das gewünschte 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin kann nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise fraktionierte Umkristallisation oder Extraktion, isoliert werden. Das isolierte Pyrimidin kann dann, falls gewünscht, nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise Umkristallisation aus einem Lösungsmittel oder aus einer Mischung von Lösungsmitteln oder durch Chromatographie, gereinigt werden. Wahlweise kann ein Säureadditionssalz, z.B. das Hydrochlorid oder saure Phosphat des Pyrimidins, durch Umkristallisation gereinigt werden und dann, falls gewünscht, in üblicher Weise in die freie Base umgewandelt werden.

Die Endprodukte der Formel VI sind für pharmakologische Zwecke wertvoll. Sie sind beispielsweise bei Vögeln und Säugern, darunter auch Menschen, oral und parenteral als antihypertensive Mittel mit vasodilatatorischer Wirksamkeit, zur Senkung des Blutdrucks und zur Behandlung des Schocks als freie Basen und als Säureadditionssalze wirksam.

Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel I werden durch Mischen eines Pyrimidins einer der Formeln

H,N

(IV)

oder

H,N

CH,

(V)

worin X, η und Z und R6 vorstehende Bedeutung haben,

mit einer Percärbonsäure (Reaktion 3) hergestellt. Verbindung gebunden ist, und zwar durch eine polare Bevorzugte Verbindungen für diese Reaktion sind kovalente Bindung, in der das Bromatom das positive Perbenzoesäuren der Formel Ende eines Dipols bildet. Beispiele für anorganische

positives Brom enthaltende Verbindungen sind die

CO₃H 5 unterbromige Säure und die Hypobromite, z.B.

Lithium-, Natrium-, Kalium- und Kalziumhypobromit. Beispiele für organische positives Brom enthaltende Verbindungen sind Ester der unterbromigen Säure, z. B. tert-Butylhypobromit; N-Bromamide, z.B. N-Bromlo acetamid, N-Brombenzamid; N-Bromimide, z. B. worin W Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder die N-Bromsuccinimid und andere N-Bromverbindungen, Nitrogruppe und Λι eine Zahl von 0 bis 5 bedeuten. Für z.B. N-Bromhydantoin oder !,S-Dibrom-S.S-dimethyldiese Oxydation können jedoch auch andere Perearbon- hydantoin. Diese Bromierungen werden nach Methosäuren verwendet werden; Beispiele hierfür sind den, die für die Bromierung von Aminopyrimidinen Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Per- 15 bekannt sind, durchgeführt. Vergleiche z.B. Brown, buttersäure, Perphthalsäure und Perkampf ersäure. »The Pyrimidines«, Interscience Publishers, New York,

Pyrimidine der Formel IV werden durch Mischen S. 169 (1962), und Phillips et al, J. Am. Chem. SoC, 74, eines Pyrimidine der Formel 3922(1952).

Die Reaktion 1 zwischen einem 4-Chlorpyrimidin der 20 Formel III und einem Phenoxidsalz eines Phenols der Formel XIII wird durch Erhitzen einer Mischung des (III) Pyrimidine und des Salzes in einem Temperaturbereich

von ca. 10O⁰C bis ca. 200⁰C, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen ca. 140 und 180⁰C, 25 durchgeführt, bis die gewünschte Austauschreaktion worin R6 vorstehende Bedeutung hat, mit einem stattgefunden hat Üblicherweise reicht eine Reaktions-Phenoxidsalz eines Phenols der Formel zeit von ca. 10 Stunden aus, wobei üblicherweise bei

höherer Temperatur, z.B. 18O⁰C, geringere Reaktions-

^_2£,, zeiten erforderlich sind als bei niedrigeren Temperatu-

HO-/ X (XIII) 30 ren,z.B.140°G

\—/ Alkalimetallphenoxide, insbesondere Natrium- oder

Kaliumphenoxide, werden bevorzugt, obwohl Phenoxi-

worin X undη vorstehende Bedeutung haben (Reaktion de anderer Metalle, z.B. Magnesium, Kalzium oder 1), hergestellt. Aluminium, verwendet werden können. Zur Reaktion

Die erfindungsgemäßen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyri- 35 mit einem Mol 4-Chlorpyrimidin ist ein Mol des midine der Formel I, worin R Chlor oder Brom ist, Phenoxidsalzes erforderlich und üblicherweise besteht werden durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt: kein Grund, andere als diese molaren Verhältnisse zu

verwenden. Es ist jedoch vorteilhaft, das Phenoxidsalz

III (mit R₆ = Wasserstoff) und das 4-Chlorpyrimidin in Gegenwart von ca. 1 bis 10

40 oder mehr Mole des Phenols, das dem Phenoxidsalz

(1) · entspricht, zu erhitzen. Das Phenol dient dann als * IV (mit R₆ = Wasserstoff) Verdünnungsmittel, und es kann außerdem als Quelle

für das Phenoxidsalz dienen. Im letztgenannten Fall

(2) (3) wird ein Mol eines Metallhydroxyds, das dem gewünsch- > V —* I (mitR = Chlor oder Brom) 45 ten Metallphenoxidsalz entspricht, z.B. Natrium- oder

Kaliumhydroxid, zu einer solchen Menge an Phenol eier " und worin X, Z und π wie oben definiert sind. Formel XIII, die ausreicht, die gewünschte Menge des

Phenoxidsalzes herzustellen und genügend übrig zu

Geeignete Percarbonsäuren für die Umwandlung lassen, um als Verdünnungsmittel zu dienen, hinzuge-(Reaktion 3) der Pyrimidine der Formel V in 50 fügt

1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel I sind Zur Herstellung der Mischung des Phenoxidsalzes mit diejenigen, die oben als geeignete Umwandlungsmittel dem Phenolverdünnungsmittel ist es häufig vorteilhaft, für Pyrimidine der Formel IV (worin Re Methyl oder das Metallhydroxyd in fester Form hinzuzufügen und Wasserstoff ist) ta 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der dann das Wasser durch Erhitzen auf ca. 100⁶C zu Formel I (worin R Methyl oder Wasserstoff ist) 55 entfernen. Das Chlorpyrimidin wird dann zu der aufgezählt sind. Besonders geeignet für diesen Zweck Phenoxyd-Phenol-Mischung hinzugefügt, sind die obenerwähnten Perbenzoesäuren der Formel Wahlweise wird das Chlorpyrimidin, das Metallhy-XII. Geeignete Bromierungsmittel für die Umwandlung droxyd und genügend Phenol, um das Phenoxyd zu der Verbindungen der Formel IV (mit R6 = Wasser- bilden und als Verdünnungsmittel zu dienen, vermischt stoff) zu Verbindungen der Formel V sind Brom und die eo und dann erhitzt '

sogenannten positiven Bromverbindungen (Reaktion 2). An Stelle des oder zusätzlich zu dem Phenolverdün-

Der Ausdruck »positive Bromverbindung« bedeutet nungsmittel kann ein anderes inertes, flüssiges Verdtin-— wenn er in dieser Beschreibung gebraucht wird — nungsmittel, z. B. Dimethylformamid, als Hilfsmittel zur organische oder anorganische Verbindungen, die Brom Ausbildung einer geeigneten, beweglichen Reaktionsmimit einer Oxidationszahl+1 enthalten. Solche Verbin- 65 schung verwendet werden.

düngen enthalten üblicherweise ein Bromatom, das an Das gewünschte 4-Phenoxypyrimidin der Formel IV ein anderes Atom, üblicherweise Sauerstoff oder kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Stickstoff, in einer anorganischen oder organischen Methoden, beispielsweise durch Zugabe einer solchen

Menge.an Alkalimetallhydroxydlösung, die ausreicht, das Phenol-Verdünnungsmittel, falls ein solches verwendet wird, aufzulösen, mit nachfolgender Abtrennung der gewünschten Produkte durch Filtration oder Zentrifugation, hergestellt werden. Das Phenoxypyrimidin kann dann, falls gewünscht, nach üblichen Methoden, z. B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln, gereinigt werden.

Die Reaktion 3 zwischen einem 4-Phenoxypyrimidin der Formeln IV oder V und einer Percarbonsäure zur Herstellung eines l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidins der Formel I wird ausgeführt, indem die beiden Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, flüssigen Verdünnungsmittels, vermischt werden. Obgleich — wie oben erwähnt — ganz allgemein Percarbonsäuren für diese Oxydation verwendet werden können, werden vorzugsweise Perbenzoesäuren der Formel XII verwendet. Säuren der Formel XII können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden. Vergleiche beispielsweise Braun, Organic Syntheses, Coll. Vol. I, 2. Aufl., 431 (1941), und S i 1 b e r t et al., J. Org. Chem., 27, 1336 (1962). Wenn in der Formel XII m 2 oder mehr ist, dann können die W gleich sein, oder sie können verschieden voneinander sein. Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für niedriges Alkyl sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren Isomeren. Beispiele für niedriges Alkoxy sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und deren Isomeren. Beispiele für oxydierende Säuren der Formel XII sind Perbenzoe-, o-, m- und p-Chlor- und Bromperbenzoe-, 3,5-Dichlorperbenzoe-, 2,3,5,6-Tetrachlorperbenzoe-, 4-Methylperbenzoe-, 3,4-Dimethylperbenzoe-, Pentamethylperbenzoe-, o-, m- und p-Methoxyperbenzoe-, 3-Nitroperbenzoe-, 2,4-Dinitroperbenzoe-, S-ChloM-methoxyperbenzoe- und 3-Chlor-4-nitroperbenzoesäure.

Bei der Ausführung der Reaktion zwischen einem Pyrimidin der Formel IV oder V und einer Perbenzoesäure der Formel XII werden vorteilhafterweise die beiden Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur von unterhalb 5O⁰C, vorzugsweise zwischen —10 und + 10⁰C, obwohl höhere oder niedrigere Temperaturen ebenfalls verwendet werden können, miteinander vermischt. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten, flüssigen Verdünnungsmittels miteinander vermischt, und die Mischung wird gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist. Die Reaktion braucht üblicherweise eine Zeit von ca. 8 Stunden. Geeignete Verdünnungsmittel sind N-Niedrig-alkylpyrroIidone, z. B. N^Methylpyrrolidon, Niedrig-alkanole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, die Butanole und die Pentanole; niedrige Alkanol- und Glykolester niedriger Alkansäuren, z. B. Äthylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Äthylenglykolmonoacetat, Diäthylenglykolmonoacetat; Äther, z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylenglykolmonoäthyläther und Diäthylenglykolmonobutyläther.

Das Molverhältnis des Pyrimidins der Formeln IV oder V und der Perbenzoesäure der Formel XII kann in einem weiten Bereich schwanken. Verhältnisse von ca. 1 :1 bis 1 :5, vorzugsweise von ca. 1 :1,5 bis 1 :2,5, sind geeignet. .

Das l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidin der Formel I kann aus der Oxydationsreaktionsmischung nach üblichen Methoden, beispielsweise durch aufeinanderfolgende Verdampfung des Reaktionslösungsmittels bei vermindertem Druck, Auflösung des basischen Produktes der Formel I in wäßriger Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Entfernung von unerwünschten, wasserunlöslichen Reaktionsprodukten durch Filtrieren, Neutralisieren des sauren Filtrats, sowie Isolieren des Produktes der Formel I durch Filtration, Extraktion oder Chromatographie, isoliert werden. Der isolierte Stoff kann nach üblichen Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelpaar, oder durch Herstellung eines Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids oder sauren Phosphats, und Umkristallisation des Salzes, gefolgt von — falls gewünscht — Rückumwandlung des Salzes in die frei Base in üblicher Weise.

Die Bromierung 2 von 4-Phenoxypyrimidinen der Formel IV (mit R6 = Wasserstoff) wird durch Mischen des Pyrimidins mit dem Bromierungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, durchgeführt. Beispielsweise wird das Pyrimidin in einem Verdünnungsmittel, wie z. B. Essigsäure, aufgelöst, und die entstandene Lösung wird im Temperaturbereich von ca. 10°C bis ca. 100⁰C allmählich mit einem Mol Brom, ebenfalls in einem Verdünnungsmittel, wie z. B. Essigsäure, gelöst, vermischt. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, die Bromierung in Gegenwart von Wasser auszuführen, obwohl eine genügende Menge an organischem Verdünnungsmittel, z. B. Essigsäure, ebenfalls vorhanden sein sollte, um eine homogene Reaktionsmischung zu erreichen. Die Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumacetat (wenn das Verdünnungsmittel Essigsäure ist), um die Bromwasserstoffsäure, die gebildet wird, zu neutralisieren, ist ebenfalls wünschenswert.

Wahlweise kann eine der sogenannten positiven Bromverbindungen, für die weiter oben Beispiele gegeben worden sind, verwendet werden, um ein 4-Phenoxypyrimidin der Formel IV (mit R6 = Wasserstoff) zu bromieren. Beispielsweise werden ein Pyrimidin der Formel IV (mit Re = Wasserstoff), ein Mol der positiven Halogenverbindung, z. B. N-Bromsuccinimid, und ein inertes Verdünnungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, miteinander vermischt und auf ca. 50⁰C bis ca. 100⁰C erhitzt.

Die gewünschten 5-Brom-4-phenoxypyrimidine der Formel V können aus einer Halogenierungsreaktionsmischung nach üblichen Methoden, z. B. durch Verdampfung des Verdünnungsmittels, isoliert werden, und das Produkt kann, falls gewünscht, nach üblichen Methoden, z.B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln oder durch Chromatographie, gereinigt werden. Die Oxydation 3 eines 5-Brom-4-phenoxypyrimidins der Formel V mit einer Percarbonsäure zur Herstellung eines 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-halo-4-phenoxypyrimidins der Formel I wird in der gleichen Weise durchgeführt, wie oben für die Percarbonsäureoxydation der 4-Phenoxypyrimidine der Formel IV (mit Re = Wasserstoff oder Methyl) zu l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidinen der Formel I beschrieben.

Die l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel I werden in die Säureadditionssalze übergeführt, indem sie mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure, von denen oben Beispiele gegeben wurden, neutralisiert werden. Diese Umwandlungen können nach einer Vielzahl von

709 547/46

Verfahren, die allgemein für die Herstellung von Amin-Säure-Additionssalzen bekannt sind, ausgeführt werden. Die Wahl der geeigneten Methode hängt von einer Vielzahl von Faktoren, darunter Bequemlichkeit der Durchführung, wirtschaftlichen Gesichtspunkten und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften des Amins der Formel II, der Säure und des Säureadditionssalzes ab. Falls die Säure in Wasser löslich ist, kann die basische Verbindung der Formel I in Wasser, das entweder 1 oder 2 Mol der Säure enthält, aufgelöst werden, und danach kann das Wasser durch Verdampfung entfernt werden. Falls die Säure in einem verhältnismäßig unpolaren Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich ist, können getrennte Lösungen der Säure und der basischen Verbindung der Formel I in einem solchen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen miteinander vermischt werden, woraufhin das Säureadditionssalz wegen seiner verhältnismäßig geringen Löslichkeit in dem unpolaren Lösungsmittel ausfällt. Wahlweise kann die basische Verbindung der Formel I mit der Säure in Gegenwart eines mäßig polaren Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, eines niederen Alkanons oder eines niederen Alkylesters einer niederen Alkansäure, vermischt werden. Beispiele dieser Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton bzw. Äthylacetat. Anschließende Mischung der entstandenen Lösung des Säureadditionssalzes mit einem Lösungsmittel von verhältnismäßig geringer Polarität, z.B. Diäthyläther oder Hexan, ergibt üblicherweise Ausfällung des Säureadditionssalzes.

Säureadditionssalze der Pyrimidine der Formel I können durch einen metathetischen Austausch des ursprünglichen Anions des Säureadditionssalzes, z. B. des Chloridions mit einem anderen Anion in andere Säureadditionssalze überführt werden.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-methyl-4-phenoxypyrimidin

TeilA
2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin

Eine Mischung von 28,6 g (0,2 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin, 94 g (1,0MoI) Phenol und 13,2 g (0,2MoI) festem 85% Kaliumhydroxyd wurde zwei Stunden lang auf 95 bis 100⁰C erhitzt; dann wurde eine Lösung von 60,0 g Kaliumhydroxyd in 600 ml Wasser unter Rühren hinzugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus ml Methanol umkristallisiert; Ausbeute 31,5 g (79% der Theorie) an 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin; F. 192 bis 194° C. (J. Org. Chem. 17, 1457 [1952] gibt F. bis 195° C an.)

U.V. (Äthanol) 227 ιημ (ε = 14,170); 280 ΐημ (ε =6870).

(0,01 Ti-alk. H₂SO₄) sh 220 πιμ (ε = 16,450); 278 πιμ(ε = 7480).

(0,01 n-alk. KOH) 227 ηιμ (ε = 14,170); 280 πιμ(ε = 6870).

LR. (Häuptbanden: Mineralölverreibung) 3340, 3180,1650,1575,1485,1210,1185,790, 760,680 cm-'.

40

45

50

55 TeilB

1,2-Dihydro-1-hydroxy^-imino-e-methyl-4-phenoxypyrimidin

Eine Lösung von 14,2 g (0,66 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin und 0,14 Mol Peressigsäure in 150 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 58⁰C erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 58°C zu einem Sirup eingedampft, in Wasser gelöst und nach Einstellung des pH-Wertes auf 9 filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in 5%igem Äthanol erhitzt und filtriert, das Filtrat wurde auf 5⁰C abgekühlt, 12 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten und dann filtriert; Ausbeute 4,0 g (28% der Theorie) 1,2-Dihydro-l -hydroxy^-imino-e-methyl^ phenoxypyrimidin als Hydrat Nach Trocknung über Phosphorpentoxyd wurde l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin erhalten; F. 190 bis 193°C.

Analyse für CnH₁IN₃O₂

Berechnet: C 60,81, H 5,10, N 1934, Ό 14,73; gefunden: C 60,49, H 5,21, N 18,79, O 15,63.

U.V. (Äthanol) si sh 220 πιμ (ε = 17,790); 255 πιμ(ε = 7590); 316 πιμ(ε = 7280). (0,01 n-alk. H₂SO₄) sh 223 πιμ (ε = 14,320); sh262 πιμ(ε = 4040); 285 ΐημ(ε = 6070); sh 318 πιμ (ε= 1903).
(0,01 n-alk.KOH)265 πιμ(ε = 7900); 316 πιμ(ε = 6870).

IR. (Hauptbanden:Mineralölverreibung)3360,3040, 1660,1650,1600,1585,1560,1490 cm-'.

Beispiel 2

l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichIor-phenoxy)-pyrimidin

Teil A(I)
2-Arnino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

57,2 g (0,4 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin wurde unter Rühren bei 50⁰C zu einer Mischung von 26,4 g (0,4 Mol) von 85% Kaliumhydroxyd und 326 g (2,0 Mol) 2,4-Dichlorphenol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang bei 90 bis 100⁰C gerührt, mit einer Lösung von 120 g Kaliumhydroxyd in 1000 ml Wasser verdünnt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, mit 3000 ml Methanol extrahiert und 1 Stunde lang in 1000 ml Wasser aufgeschlämmt; Ausbeute 76,0 g (54,4% der Theorie) 2-Amino-6-methyI-4-(2_>4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 195 bis 196° C.

Analyse für CIiH₉Cl₂N₃O

Berechnet:

C 48,91, H 3,36, Cl 26,25, N 15,55, O 5,92; gefunden:
C 49,21, H 3,34, Cl 26,81, N 15,05, 0 5,05.

U.V. (Äthanol) 223 ΐημ (ε = 20,650); sh 276 ηιμ (ε = 7380); 281 πιμ (ε = 7710). (0,01 n-H₂SO₄) 219 πιμ (ε = 25,980); 276 πιμ (ε = 7765); 283 ΐημ (ε = 8440). (0,01 η-ΚΟΗ)224πιμ(ε = 19,830); sh 275 ηιμ (ε = 6580); 281 ηιμ (ε = 7730).

LR. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3476,3288,

65

3135,1650,1595,1570,1500,1254,1230, 1170,1095,1055,856,818,793 cm"-'.

Teil A (2)
2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung von 225 g (1,57 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin,489 g(3,0 Mol) 2,4-Dichlorphenol, 500 ml Dimethylformamid und 105 g (1,57 Mol) 85% Kaliumhydroxyd wurde 3 Stunden lang auf 90 bis 100⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Lösung von 105 g Kaliumhydroxyd und 2000 ml Wasser gegossen, 1 Stunde lang gerührt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde gründlich mit Wasser gewaschen, mit 4000 ml Äthanol extrahiert, filtriert und getrocknet; Ausbeute 265,1 g (67% der Theorie) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-Dichlorphenoxy)-pyrimidin; F.195bisl96°C.

Teil B(I)

1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Lösung von 27 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 0,1 Mol Peressigsäure in 100 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 6O⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Sirup eingedampft, der mit Wasser geschüttelt wurde und dann filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 2000 ml 50%igem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 17,2 g (60% der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. geringe Dunkelfärbung bei 185° C, schmolz unter Zersetzung bei 207 bis 208,5⁰C, Umkristallisation aus Acetonitril erhöhte den Schmelzpunkt auf 216 bis 218°C.

Analyse für Ci ι H₉Cl₂N₃O₂

Berechnet: C 46,34, H 3,18, Cl 24,87, N 14,74; gefunden: C 47,59, H 3,59, Cl 25,88, N 14,08.

U.V. (Äthanol) 257,5 πιμ (ε = 7335);

281 ηιμ(ε = 2920); 315 πιμ (ε = 6130). (0,01 n-alk. H₂SO₄) f 274 πιμ (ε = 5530);

282 πιμ(ε = 6520); f 292 πιμ(ε = 5840). (0,01 η-ΚΟΗ)256ηιμ(ε = 7840); 281 ΐημ(ε = 3160);316ηιμ(ε = 6820).

LR. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3330,3080, 1631,1600,1568,1259,1230,1187,1185, 1060,855,815 cm-¹.

Teil B (2)

1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung aus 28,0 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methyI-4-(2,4-dichIorphenoxy)-pyrimidin, 600 ml Aceton und 100 ml Äthanol Wurde auf 0⁰C abgekühlt und innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten wurde 34,4 g (0,2 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die gesamte Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt und dann in eine Lösung von einem Äquivalent Kaliumhydroxyd in 1500 ml Wasser gegossen, über Nacht gekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in 1500 ml Acetonitril unter Rückflußkühlung gekocht, abkühlen gelassen und filtriert; Ausbeute 17,9 g (64% der Theorie) 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlor-

phenoxy)-pyrimidin; F. 216 bis 218°C.

Beispiel 3

1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-S.e-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Teil A

2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichIorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung aus 62,8 g (0,4 Mol) 2-Amino-5,6-dimethyl-4-chlor-pyrimidin und 195 g (1,2 Mol) 2,4-Dichlorphenol wurde auf 65° C erhitzt und 26,4 g (0,4 Mol) 85% Kaliumhydroxyd wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang auf 95 bis 100⁰C erhitzt, dann wurden 100 ml Dimethylformamid zugegeben, anschließend wurde auf 60⁰C abgekühlt, woraufhin eine Lösung von 1500 ml Wasser und 56 g Kaliumhydroxyd hinzugegeben wurden. Diese Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und filtriert. Der Feststoff wurde viermal mit je 800 ml Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus 1000 ml 95%igem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 70,1 g (61% der Theorie) 2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 157 bis 158°C.

Analyse für Cf₂HnCl₂N₃O

Berechnet: C 50,72, H 3,90, Cl 24,96, N 14,79;
gefunden: C 51,23, H 4,61, Cl 25,06, N 14,68.

U.V. (Äthanol) 222 ΐημ(ε = 19,550);

slsh276 ηιμ(ε = 6300); 284 πιμ(ε = 7750).
0,01 n-H₂SO₄) sh 218 πιμ (ε = 25,500);
sh 224 πιμ(ε = 23,300); sh 274 ηιμ(ε = 6350);
282 πιμ (ε = 8250); 289 πιμ (ε = 8600);
(

6200);

LR.

(ο,ΟΙ η-ΚΟΗ)222ηιμ(ε = 19,600);
sh 226 ΐημ (ε = 19,350);5ΐι274πιμ(ε
284ηιμ(ε = 7850).

(Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3480,3290,
3140,1645,1585,1570,1260,1235,1100,
855,815,770 cm-¹.

Teil B

l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung von 56,8 g (0,2 Mol) 2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 1500 ml Methanol wurde auf 0⁰C abgekühlt, und innerhalb eines Zeitraumes von 1,5 Stunden wurden 41,04 g (0,24 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3 Stunden lang gerührt, unter vermindertem Druck auf ca. 400 ml eingedampft und mit einer Lösung von 1500 ml Wasser und 17 g Kaliumhydroxyd vermischt. Diese Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und filtriert. Der Feststoff wurde aus 1500 ml Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 27,5 g (46% der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 225 bis 226° C.
Analyse für Ci₂H_nCI₂N₃O₂

Berechnet: C 48,00, H 3,69, Cl 23,62, N 13,99;
gefunden: C 47,86, H 3,78, Cl 23,68, N 13,64.

U.V. (Äthanol) sh 210 ΐημ (ε = 28,800);

246 ηιμ (ε = 8500); 274 ηιμ (ε =*2000);
313 ΐημ (ε = 8500).

(0,01 n-H₂SO₄) 218 ΐημ (ε = 25,300);
5ΐι226ΐημ(ε = 21,600); sh 274 ηιμ (ε = 4200);
296πιμ(ε = 7200).
(0,01 η-ΚΟΗ) 218 ΐημ (ε = 29,250);
253πιμ(ε = 8300); 282 mμ (ε = 1900);
321 πιμ(ε = 8350).

(Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3410,3370,
3280,1650,1560,1230,1210,1085,900 cm-'.

Beispiel 4 *

LR.

y
4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Teil A

2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung von 59,7 g (0,3MoI) unreinem 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 52,8 g (0,3 Mol) N-Bromsuccinimid und 600 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 1 Stunde lang unter Rückflußkühlung gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und dreimal aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 33,0 g (31% der Theorie) 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 155 bis 156,5°C.

Analyse für C_nH₈BrCl₂N₃O

Berechnet: C 37,85, H 2,31, N 12,04;
gefunden: C 37,65, H 2,30, N 12,49.

U.V. (Äthanol) sh 220 ηιμ (ε = 18,000);

β1ι283πιμ(ε - 5100); 294 πιμ (ε = 5900).
(0,01 n-H₂SO₄) sh 218 ΐημ (ε = 19,980);
226πιμ(ε = 19,340); sh 238 πιμ (ε = 15,940);
296 mμ (ε = 6080).
(0,01 η-ΚΟΗ) 226 πιμ (ε = 19,650);
sh242mμ(ε= 14,290);
5ΐι282ΐημ(ε = 5410);
293 πιμ(ε = 6510).

333 πιμ (ε = 7885).
(0,01 n-H₂SO4)226mμ(ε == 22,920); 263 πιμ(ε = 7485); 329 ΐημ(ε = 6130). (0,01 η-ΚΟΗ)226πιμ(ε = 22,375); 263 ηιμ (ε = 9670); 334 ηιμ(ε = 7520).

(Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3330,3000, 1650,1625,1588,1560,1495,1230,1180,1095, 1055,1015,860,850,835,805 cm-'.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 4, Teil B, an, verwendet jedoch in getrennten Versuchen anstelle von m-Chlorperbenzoesäure Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, 2,4-Dichlorbenzoesäure, p-Methylperbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe Produkt,

!,^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-methyl-S-brorn^- (2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.

Beispiel 5

l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin-monohydrochlorid

Zu einer Lösung von l^-Dihydro-l-hydroxy-^-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin in absolutem Äthanol wird absolutes Äthanol, das 1 Äquivalent Chlorwasserstoffsäure enthält, gegeben und anschließend werden 4 Volumina Diäthyläther zugegeben, um das entsprechende l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-ö-methyM-phenoxy-pyrimidin-rnonohydrochlorid zu erhalten.

Versuchsbericht

LR. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3480,3280,
3140,1640,1585,1560,1250,1235,1100,1000,
855,820 cm-¹.

TeilB

1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-methyl-S-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Lösung von 22,0 g (0,062MoI) 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 400 ml so Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf 0⁰C abgekühlt und innerhalb eines Zeitraumes von 25 Minuten wurden 24,0 g (0,14 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt und in eine Lösung von 1500 ml Wasser, die 0,14 Mol 85% Kaliumhydroxyd enthielt, filtriert. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit 600 ml Acetonitril gewaschen; Ausbeute 19,0 g (84% der Theorie) 1,2-Dihydro- l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 212 bis 214° C.

Analyse für Ci !H₈BrCl₂N₃O₂

Berechnet: C 36,19, H 2,21, N 11,51;

gefunden: C 36,56, H 2,54, N 12,07.

U.V. (Äthanol)sh236ΐημ(ε = 22,810);

264ηιμ(ε = 9125); sh 281 ηιμ(ε = 3650); Zum Nachweis des technischens Fortschritts wurden Vergleichsversuche zwischen einer Reihe von aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten hergestellten Endprodukten und dem aus J. Pharm. Exp. Therap., 150 (1965), Seite 116, Spalte 2, bekannten 6-Amino-4-(di-

alkylamino)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-s-triazin, auch »Metabolite Β« genannt, und dem bekannten Hydralazin auf ihre antihypertensive Wirksamkeit nach folgender Methode durchgeführt:

Methoden

Chronische Abdominalaorten-Dauerkanülen wurden im Nacken von spezifischen pathogenfreien weiblichen Ratten der Art Upjohn Sprague Dawley nach außen verlegt. Der Aortenblutdruck wurde mit einem System aus Übertragungssystem und Polygraph beobachtet. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde durch elektrische Integration des Phasendrucks erhalten. Die Pulszahl wurde durch elektronisches Zählen der arteriellen Pulse erhalten. Zwei nicht anästhesierte Ratten wurden jeweils oral mit einzelnen 50-mg/kg-Dosen der Testverbindung behandelt. Die Testverbindungen wurden in einem Vehikel, das pro cm³ Wasser und 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und 0,42mg Polyporaben enthielt, oder einem geeigneten Träger suspendiert. Das Injektionsvolumen betrug lOcnWkg. Der mittlere arterielle Blutdruck und die Pulszahl wurden vor der Verabreichung der Testverbindung und 4 und 24 Stunden danach bestimmt.

15

16

Die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen besitzen die Formel VI: worin die Substituenten folgende Bedeutung haben: Verbindung N RjR₂ R

OH

HN

(VI)

5 1	Piperidino	H
2	Pyrrolidinyl	H
3	Morpholino	H
4	Hexahydroazepinyl	H
5	Dimethylamine	H
to 6	Allylamino	H
• 7	Piperidino	CH₃
8	Pyrrolidinyl	Br
9	Piperidino	Br

Es wurden die folgenden Werte für die antihypertensive Wirksamtkeit erhalten: Antihypertensive und Toxizitätsdaten für representative Verbindungen

Ver- Toxizität Antihypertensive Wirksamkeit

bindungen (LD50 oral der Formel bei Mäusen)

Blutdrucksenkung in mm Hg bei 50 mg/kg

Lp.

IStd. 3 Std. 4 Std. 6. Std.

24 Std.

oral	24 S
4 Std.	-22
-28	-27
-26
-23
bei 10 mg/kg	-20
-28	-5
-10	-30
-26	-27
-34	-13
-18	-37
-56	-7.9
-28

Vergleichsverbindungen Hydralazin 100 i. p. Metabolite B

418	bei 10 mg/kg
327	-5 -25
855
234	bei 20 mg/kg
560 ·
562
350
422

-20

-38

-20

-7

-39

-26

709 547/46

Claims

Patentanspruch:

l^-Dihydro-l-hydroxy^-iniino-e-methyl-'lphenoxypyrimidine der allgemeinen Formel I

(D

in der R ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und η die Zahl 0 bis 3 bedeutet und deren Säureadditionssalze.