DE2726389A1 - Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazoline, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazoline, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
u.Z.: M 242
Case: T-702 364-S
E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey 08540, V.St.A.
" Pyrazolo/i,5-c/chinazoline, Verfahren zu deren Herstelluni
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel " Priorität: 2. Juli 1976, V.St.A., Nr. 702
709882/0712
VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL PATENTANWÄLTE
u.Z.J M 242
Cases T-702 364-S
E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey 08540, V.St.A.
10
" Pyrazolo/Ϊ,5-c/chinazoline, Verfahren zu deren Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 2. Juli 1976, V.St.A., Nr. 702 364
Die Erfindung betrifft Pyrazolo/Ϊ,5-o/chinazoline der allgemeinen
Formel I
20
(D
12 1
in der R und R gleich oder verschieden sind und R ein V/asser
stoff atom, einen niederen Alkylrest, eine gegebenenfalls
durch den Rest R substituierte Phenylgruppe oder den Rest:
R7
J1n-CJ6
J1n-CJ6
709882/0712
/JO
bedeutet und R ein Wasserstoffatorn, einen niederen Alkylrest,
eine gegebenenfalls durch den Rest R substituierte Phenylgruppe oder den Rest:
-(CH0) -C-(CH9Jn-OR
2 m ι zn
darstellt, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste
1 P
R und R ein Rest:
R und R ein Rest:
I
ist, R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, eine
L Benzyl- oder gegebenenfalls durch den Rest R substituierte
4 5
Phenylgruppe bedeutet, R und R gleich oder verschieden
Phenylgruppe bedeutet, R und R gleich oder verschieden
sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Hydroxylgruppen, Alkaneyloxyreste mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder Reste der Formel darstellen:
y~rX—-xi
ZO 2 \ /
wobei X ein Wasserstoffatom , ein niederer Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe
, ein chlor-, Fluor- oder Bromatom ist, R6 ein Wasserstoffatorn, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, einen Alkanoyl-, Arylalkanoyl-, Arylniederalkyl-
oder Aroylrest oder eine gegebenenfalls durch
1 V 8
X substituierte Phenylgruppe bedeutet, R' und R gleich
oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkyl-L 709882/0712
reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch X
substituierte Phenylgruppen oder gegebenenfalls durch X substituierte
Benzylgruppen darstellen oder zusammen einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, z.B.
eine Cyclopropyl, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, (CH2)J11 und (CH2)n eine Einfachbindung oder
geradkettige oder verzweigte Alkylenreste darstellen und m und n, die die Anzahl der Kohlenstoffatome in der längsten
normalen Kette bedeuten, gleich oder verschieden sind und Werte von 0 bis 10, vorzugsweise 0 bis 5 haben, wobei die Summe
(m + n) 10 oder weniger, vorzugsweise 0 bis 5 beträgt.
In Bezug auf den Rest:
- <C>V-.Te'011^n-0"6
- <C>V-.Te'011^n-0"6
(im folgenden: Z-OR ) kann R ein Wasserstoffatom darstellen,
so daß auch primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole umfaßt sind. Danebenokann R z.B. auch einen Alkanoylrest
H O / *
(CpCc-alkyl-C), einen Rest der Formel -fc(CH9) -\°'
einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-niederalkylrest oder einen Rest der Formel:
bedeuten, wobei X die vorstehende Bedeutung hat.
In bevorzugten Verbindungen ist R der Rest: Z-OR
R7
(-(CH.) -C-(CH-)„-OR6)
2 m ι 2 η
L- 709882/0712
wobei R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest
1 f)
bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder den Rest: Z-OR darstellt,
in dem R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkanoylrest
(in diesem Fall kann R eine Phenylgruppe sein) ist, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest
k 5
bedeutet und R und R Via ss er stoff a tome sind oder einer der
Reste R oder R ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom, oder
einen niederen Alkoxyrest, z.B. eine Methoxygruppe, darstellt.
10
10
ή In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I ist R
ein Wasserstoffatom oder die Gruppe: -CH2OH, R eine Phenylgruppe
oger die Gruppe: -(CH2)m0H, -CH2OCCH3 oder
-(CH2)m0CR , R^-ein Wasserstoffatom oder ein niederer
4 5 /
Alkylrest und R und R sind Wasserstoffatome und/oder Methoxy
gruppen.
Zu den besonders bevorzugten Verbindungen zählen somit Ver bindungen der Formeln:
(CH2>m°H
und
wobei R Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe ist.
Falls nichts anderes angegeben ist, umfaßt der Ausdruck L 709882/0712
"niederer Alkylrest" oder "Alkylrest" geradkettige oder verzweigte
Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-,
Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethyl
pentyl-, Octyl- oder 2,2, 4-TrimethyIpentyIgruppe.
Falls nichts anderes angegeben ist, umfaßt der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" oder "Alkoxyrest" geradkettige oder
verzweigte Reste, die den vorstehend genannten niederen Al- ^0 kylresten in Verbindung mit einem Sauerstoffatom entsprechen.
Falls nichts anderes angegeben ist, umfaßt der Ausdruck "niederer Alkanoylrest" oder "Alkanoylrest" beliebige der
vorstehend genannten niederen Alkylreste in Verbindung mit einer Carbonylgruppe.
Falls nichts anderes angegeben ist, umfaßt der Ausdruck "Arylrest" monocyclische carbocyclische Arylreste, z.B.
Phenylreste oder substituierte Phenylreste, etwa niedere
^ Alkylphenylreste, wie die o-, m- oder p-Tolyl-, Äthylphenyl-
oder Butylphenylgruppe, Di-(niederalkyl)-phenylreste, wie die 2,4-Dimethylphenyl- oder 3,5-Diäthylphenylgruppe, oder
Halogenphenylreste, v/ie die Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl-
oder Fluorphenylgruppe.
Falls nichts anderes angegeben ist, umfaßt der Ausdruck "Aroylrest" einen der vorstehend genannten Arylreste in Ver
bindung mit einer Carbonylgruppe.
709882/0712
Ak
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
Nach einem dieser Verfahren (im folgenden: "erstes Verfahren) werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D
1 in der R bis Rv die vorstehende Bedeutung haben, dadurch
hergestellt, daß man ein substituiertes Acetylen der allgemeinen
Formel III mit einem 3-Diazoindol-2(3H)-on der allgemeinen Formel II nach folgendem Reaktionsschema umsetzt:
,4 ggf. Lösungs
mittel
(in)
Die Reaktion kann in einem Überschuß der Acetylenverbindung
oder gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, das gegenüber beiden Reaktanten inert ist, durchgeführt werden. Beispiele
für geeignete Lösungsmittel sind aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan oder Octan, aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol oder die Xylole, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid,
Äthylendichlorid, Chlorbenzol oder Brombenzol, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Methylbutyläther,
Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, aliphatische Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat oder Butylacetat, sowie
verschiedene andere Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylacetamid
oder Dimethylsulfoxid. Hierbei sind aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol und Toluol, sowie chlorierte Kohlenwasser-
^ stoffe, wie Methylenchlorid, bevorzugt. Die Lösungsmitteln!enge
ist nicht kritisch, sie sollte jedoch ein leichtes Rühren ermöglichen, üblicherweise beträgt das Gewicht/Volumen-Verhältnis
der Reaktanten zum Lösungsmittel mindestens etwa 1 : 2, vorzugsweise mindestens etwa 1 : 3, jedoch können auch
größere Lösungsmittelvolumxna angewandt werden. Das Molverhältnis von substituiertem Acetylen zu 3-Diazoindol-2(3H)~on
kann z.B. etwa 1 : 1 bis 1 ; 100 betragen. Vorzugsweise liegt das Molverhältnis im Bereich von etwa 1 : 1 bis 1 : 40. Die
Reaktionszeit ist in gewissem Maß temperaturabhängig und beträgt üblicherweise etwa 15 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise
etwa 15 Minuten bis 30 Stunden. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei erhöhter Temperatur durchgeführt, d.h. bei etwa
40 bis 1500C, zweckmäßigerweise bei der Rückflußtemperatur
L des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels oder unterhalb
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etwa 15O0C. Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatür im
Bereich von etwa 70 bis 1200C. Die Isolierung der Verbindungen
der Formel I erfolgt auf übliche Weise. In den bevorzugt verwendeten Lösungsmitteln ist das Pyrazolo/Ϊ,5-c/chinazolin-5(6H)-on
bei Raumtemperatur oder darunter relativ unlöslich und die Isolierung des Reaktionsprodukts kann einfach dadurch
erfolgen, daß man das Reaktionsgemisch abkühlt und den Niederschlag abtrennt.
In Abwesenheit eines Lösungsmittels kann man den verbleibenden
Überschuß des substituierten Acetylene gegebenenfalls unter vermindertem Druck abdostillieren und das Produkt dadurch
isolieren, daß man den Destillationsrückstand mit einem bevorzugten Lösungsmittel digeriert und anschließend den
Niederschlag abfiltriert. Gegebenenfalls kann man das Pyra-Z0I0/1,5-c/chinazolin-5(6H)-on
aus zusätzlichem Reaktionslösungsmittel Umkristallisieren.
Bei einer v/eiteren Synthese der Verbindungen der Formel I
stellt man zunächst Verbindungen der Formel V her, in der
1
R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit^i bis 2 Kohlen-
R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit^i bis 2 Kohlen-
HO Il Q
Stoffatomen oder einen Rest der Formel -Z1-COR^ oder Z1CR^
und R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylgruppe oder einen Rest der Formel: ξ Ο
-Z1-COR^ oder -Z1-CR^ ist, wobei Z1 eine Einfachbindung dar-
stellt oder die Bedeutung von ζ hat, und R ein Viasserstoff-
oder Halogenatom, eine Phenylgruppe, ein niederer
Alkylrest oder ein Rest der Formel: CH_
L 2
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ist. Falls R1 oder R1 Reste der Formeln: -Z1-COR^ oder -Z1-C
darstellen, beträgt die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von
1 2 1 " Q
Z1 drei oder weniger. Falls R1 oder R1 den Rest; Z1-CR^
bedeuten, wobei R ein niederer Alkylrest oder der Rest:
-CH jr-K O.
ist,obeträgt die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der
Z-j-C-iniederalkyl)- oder Z1-C-CHp-GrUpPe vier oder weniger.
Die Verbindungen der Formel V werden dadurch hergestellt, daß man ein substituiertes Acetylen (IV) ähnlich dem vorstehend
beschriebenen ersten Verfahren mit einem 3-Diazoindol-2(3H)-on (II) nach folgendem Reaktionsschema umsetzt:
R3 | + R^-CEC-R |
2
1 |
ggf.Lösungs mittel |
|
N | (II) | Δ | ||
(IV) | ||||
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ι«
12
Hierbei haben R1 und R1 die vorstehende Bedeutung. Falls Z1
eine Einfachbindung darstellt, erfolgt die Reaktion in den Beispielen vorzugsweise in einem Lösungsmittel und das Molverhältnis
von substituiertem Acetylen zu 3-Diazoindol-2(3H)-on beträgt vorzugsweise etwa 1 : 1 bis 3:1.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel IV, in der R eine Carbonsäuregruppe aufweist, besteht darin, daß man ein substituiertes Acetylen, bei dem
^0 R1 einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet, mit dem gewünschten
3-Diazoindol-2(3H)-on umsetzt und den erhaltenen Pyrazolo/Ϊ, 5-c_7chinazolin-5(6H)-on-2-carbonsäureester zur
freien Säure hydrolysiert. Die Bedingungen v/erden so gewählt, daß die Ringöffnung zur Pyrazol-3-carbonsäure möglichst ver-
" mieden wird.
Das substituierte Acetylen reagiert vorzugsweise mit dem 3-Diazoindol-2(3H)-on zu einem Pyrazolo/T,5-c/chinazolin-5(6H)-on,
mit dem Rest R1 in der 1-Stellung. Es kann jedoch
2
auch die umgekehrte Addition ablaufen, so daß der Rest R1 in
der 1-Stellung steht. Diese umgekehrte Addition ist nicht begünstigt
und falls R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkoxycarbonylrest darstellt, entstehen allenfalls geringe
Mengen des umgekehrten Additionsprodukts. Die Anwesenheit
des umgekehrten Additionsprodukts beeinträchtigt die Isolierung und Reinigung des gewünschten Produkts nicht. Falls R
jedoch R1 einen Cj^-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine
monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, nimmt die Menge des
l- 709882/0712 J
gebildeten umgekehrten Additionsprodukts mit zunehmender Sperrigkeit des Rests R1 zu.
Die im Verfahren der Erfindung verwendeten substituierten Acetylene sind Handelsprodukte oder sie lassen sich auf be
kannte Weise herstellen. Beispiele für geeignete substituierte Acetylene sind:
3-Iso-butyl-5-methyl-3-hydroxy-1-hexin, 2-Butin-1-ol,
3-Butin-1-ol, 3-Butin-2-ol, 2-Decin-1-ol, 3-Decin-1-ol, Diisopropyläthinylcarbinol, 3,6-Dimethyl-1-heptin-3-ol,
2,5-Diraethyl-3-hexin-2-ol, 3,5-Dimethyl-1-hexin-3-ol,
3,4-Dimethyl-1-pentin-3-ol, 3-Äthyl-1-heptin-3-ol,
4-Äthyl-1-hexin-3-ol, 3-Äthyl-5-inethyl-1~heptin-3-ol,
4-Äthyl-1-octin-3-ol, 3-Äthyl-1-pentin-3-ol (Diäthyläthinylcarbinol), 1-Heptin-3-ol, 2-Heptin-1-ol, 2-Heptin-4-ol,
3-Heptin-1-ol, 4-Heptin-2-ol, 4-Heptin-3-ol, 5-Heptin-3-ol, 1-Hexin-3-ol, 2-Hexin-1-ol, 3-Hexin-1-ol, 3-Hexin-2-ol,
4-Hexin-2-ol, 4-Hexin-3-ol, 5-Hexin-i-ol, 5-Hexin-3-ol,
Methyl-n-amyläthinylcarbinol, 2-Methyl-3-butin-2-ol,
3-Methyl-1-heptin-3-ol,
3-Methyl-4-heptin-3-ol, 3-Methyl-1-butin-3-ol,
3,5-Dimethyl-1-hexin-3-ol, 3,6-Dimethyl-1-heptin-3-ol,
A-Methyl-i-heptin-3-ol, 4-Methyl-2-heptin-4-ol,
2-Methyl-3-hexin-2-ol, 3-Methyl-1-hexin-3-ol,
3-Methyl-4-hexin-3-ol, 5-Methyl-1-hexin-3-ol,
5-Methyl-3-hexin-1-öl,
3-Methyl-1-nonin-3-ol, 2-Methyl-3-octin-2-ol,
3-Methyl-1-octin-3-ol, 4-Methyl-2-octin-4-ol,
L 709882/0712
4-Äthyl-1-octin-3-ol, 2-Methyl-3-pentin-2-ol,
3-Methyl-1-pentin-3-ol, 4-Methyl-1-pentin-3-ol,
2-Nonin-i-ol, 3-Nonin-1-ol, 5-Nonin-3-ol, i-Octin-3-ol,
2-Octin-i-ol, 3-0ctin-1-ol, 4-0ctin-2-ol, 5-0ctin-3-ol,
1-Pentin-3-ol, 2-Pentin-1-ol, 3-Pentin-1-ol, 3-Pentin-2-ol, 4-Pentin-i-ol, 4-Pentin-2-ol,
Propargylalkohol (2-Propin-i-ol), 3-Isopropyl-3-hydroxy-4-methyl»1-pentin,
3,4,4-Trimethyl-1-pentin-3-ol,
3-Hethyl--1-nonin-3-ol, 1 ,3-Diphenyl-1-butin-3-ol,
^O Diphenyl Ii thinylcartai.no 1,
Methylphonyläthinylcarbinol, 1-Phenyl-3-tutin-1-öl,
4-Phenyl-3-butin~1-ol, 4-Phenyl-3-butin-2-ol,
1-Phenyl-3-äthyl-1-heptin-3-ol, 1-Phenyl-1-hexin-3-ol,
6-Phenyl-5-hexin-3-ol, 3-Phenyl-3-hydroxy-1-butin
1-Phenyl-2-(i-hydroxycyclohexylj-acetylen, 1-Phenyl-2-(i-hydroxycyclopentyl)-acetylen,
1 -Phenyl- 3-niethyl-1~ butin-3-ol, 1-Phenyl-3-methyl-1-pentin-3-ol,
1-Phenyl-4-;nethyl-1-pentin-3-ol, 1-Phcnyl-i -pentin-3-ol,
1-Phenyl~2-propin-1-öl, 3-Phenyl-2-propin-1-ol (Phenylpropargylalkohol),
3-Phenyl-1-propin-3-ol, 3-Phenyl-1-butin-3-ol, 1-Butinyl-1-cyclohexanol,
1-Butinyl-i-cyclopentanol, 1-Äthinyl-1-cyclohexanol,
1-Äthinyl-1-cyclopentanol,
1-Phenyl-2-(1-hydroxycyclohexyl)-acetylen, 1-Phenyl~2-(i-hydroxycyclopentylj-acetylen, 1-Propinyl-1-cyclohexanol, 1-Propinyl-1-cyclopentanol, 3,6-Diäthyl-4-octin-3,6-diol, 4,7-Dimethyl-5-decin-4,7-diol, 2,5-Dimethyl-3-hexin»2,5-diol, 3,6-Dimethyl-4-octin-3,6-diol,
1-Phenyl-2-(1-hydroxycyclohexyl)-acetylen, 1-Phenyl~2-(i-hydroxycyclopentylj-acetylen, 1-Propinyl-1-cyclohexanol, 1-Propinyl-1-cyclopentanol, 3,6-Diäthyl-4-octin-3,6-diol, 4,7-Dimethyl-5-decin-4,7-diol, 2,5-Dimethyl-3-hexin»2,5-diol, 3,6-Dimethyl-4-octin-3,6-diol,
709882/0712
3-Hexin-2,5-diol, 2,4,7,9-Tetramethyl-5-decin-4,7-diol,
Acetylendicarbonsäure, 2-Heptinsäure,
2-HeXInSaUi^e, 2-Noninsäure, 2-Octinsäure,
2-Peritinsäure, 3-Pentinsäure, Pheny!propiolsäure,
Propiolsäure,
Acetylphenylacetylen (1-Phenyl-1-butin-3-on),
3-Butin-2-on, 3-Heptin-2-on, 1-Hexin-3-on,
3-0ctin-2-on, 1-Pentin-3--on, 4-Pentin-2-on, 1^ 2-Butindiol-diacetat, Acetylendicarbonsäure-diathylester,
2-Hep tinsäureäthyles ter,
2-Hexinsäureäthylester, 2-Octinsäureäthyloster,
2-Pentinsäureäthylester, Propargylacetat,
Prcpargylpropionät, n-Amylpropargyläther,
n-Butylpropargyläther, tert.-Butylpropargyläther,
Butindioldimethyläther, Dipropargyläther,
Äthoxyacetylen, 1-Äthoxy-1-butin, 1-Äthox3'r-2-butin>
i-Äthoxy-2-heptin, 1-Äthoxy-i-hexin, 1-)\thoxy-2~hcxin,
1-Ä"thoxy-2--octin, 1-A'thoxy-i-pentin, i-Äthoxy-2-pentin,
1-Athoxy-i-propin, Athylpropargyläther,
n-Hexylpropargyläther, Methoxyacetylen,
1-Methoxy-1-buten-3-in, 1-Methoxy-2-buti η,
1-Methoxy-2-heptin, 1-Methoxy-2-hexin, 1-Methoxy-2-octin,
1-Methoxy-2-pentin, Methylpropargyläther, PhenyIpropargyläther,
Propiolsäuremethylester, Propiolsäureäthylester, Acetylendicarbonsäuredimethy]ester, Acetylendicarbonsäurediisopropylester,
Phenylpropiolsäureäthyloster, 3-Chlorphenylpropiolsäuremethylester,
A-A'thoxypl'JonyTproplolsrlure-
L ä thyl es ter, 2-Butinsäuremethylei;ter, 2-Hexinsäurepropyl-
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ester, Benzoylacetylen, 3-Brombenzoylacetylen,
4-Äthylbenzoylacetylen und 3-Butin-2-on.
Die im Verfahren der Erfindung verwendeten 3-Diazoindol-2(3H)-one
werden im allgemeinen aus der entsprechenden Isatinverbindung hergestellt. Die Herstellung der Isatine erfolgt auf
bekannte Weise. Je nach der Art des N-Substituenten wird
das erforderliche N-substituierte Isatin nach zwei verschiedenen Verfahren erhalten. Falls der N-Substituent des Isatins
ein Alkyl- oder Aralkylrest ist, erhält man die gewünschte Isatinverbindung durch N-Alkylierung der Stammverbindung
mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydrid. Falls dagegen der
N-Substituent des Isatins ein Arylrest ist, muß ein anderes Verfahren angewandt werden. Das gewünschte N-Arylisatin wird
dann direkt durch Cyclisierung mit dem Oxalylchlorid eines geeignet substituierten Diarylamins hergestellt.
Aus dem erhaltenen Isatin wird dann das entsprechende 3-Diazoindol-2-(3H)-on
nach bekannten Verfahren hergestellt; vgl.
z.B. J. M. Michowski, Tetrahedron Letters, S. 1773 (1967) und
M. P. Cava et al., J. Am. Chera. Soc, Bd. 80, S. 2257 (1958),
Man setzt das entsprechende Isatin mit p-Toluolsulfonylhydrazin
um und behandelt das erhaltene Hydrazon dann mit einer Base, z.B. wäßriger Natronlauge oder Aluminiumoxid, wobei
das gewünschte 3-Diazoindol-2(3H)-on entsteht.
709882/071 2
A ρ
Verbindungen der Formel I, bei denen R und/oder R Reste
der Formel:
OH ? I
4 5
sind, wobei R und R keine Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Alkanoyloxyreste bedeuten, können auch dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel V, bei denen R1 und/oder R1 Reste der Formel: -Z.,-CR9 odor -Z1-COR9 ο
sind, wobei R und R keine Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Alkanoyloxyreste bedeuten, können auch dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel V, bei denen R1 und/oder R1 Reste der Formel: -Z.,-CR9 odor -Z1-COR9 ο
sind, wobei R kein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkyl-,
Phenylalkyl- oder Phenyl-Grignard-Reagens der allgemeinen
Formel VI
R9MgX2 (VI)
umsetzt, wobei X ein Chlor- oder Broinatom bedeutet und R
kein Wasserstoffatom ist,
oder mit einem Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenyllithium-Reagens
der allgemeinen Formel VIl
R9Li (VII)
umsetzt, v/obei R kein Wasserstoff a torn ist. 20
Verbindungen der Formel V, bei denen R1 und/oder R1 lies te der
If
Formel: -CH-O oder -COH sind, werden dadurch hergestellt, daß
1 ρ
man Verbindungen der Formel V, bei denen R1 und/oder R1
Methylgruppen (bzw. Hydroxymethylgruppen) sind, mit selekti-25
ven Oxidationsmitteln, wie Chromylchlorid oder Chromsäure (bzw. Mangandioxid), in inerten Lösungsmitteln, wie Kohlenstoffdisulfid
oder Essigsäure/Schv/efelsäure-Gemischen (bzv/.
Chloroform) selektiv oxidiert.
L -I
709882/071 2
Falls R1 oder R1 Reste der Formeln -Z1-COR9 oder -Z1-CH
bedeuten, beträgt die Gesamtzahl der Kohlenstoffetome in
1 2 Z1 drei oder weniger. Falls R1 oder R1 Reste der Formel:
Il Q Q
Z1-CR sind, wobei R ein niederer Alkylrest oder ein Rest
der Formel: -cH—/oVv is"t» beträgt die Gesamtzahl der
2 \_J^xi ο
Kohlenstoffatome in den Resten: Z^C-Cnieder-alkyl) bzw.
ζ -c-CH (Rs vier oder weniger.
1 2 ^-ν
1 2 ^-ν
Die Reaktion kann in einem inerten aprotischen organischen
Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran
oder 1,2~Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur von
-700C oder gerade oberhalb des Gefrierpunkts des Reaktionsgemisches, bis zu 1000C 1/2 bis 72 Stunden durchgeführt wer-
den. Die Produkte werden durch Abkühlen, Neutralisieren mit einer schwachen Säure und Extrahieren isoliert.
Verbindungen der Formel I, bei denen R und/oder R Reste
der Formel r7
I »
-Z1-CH-OH
-Z1-CH-OH
hi 5
sind und bei denen R und/oder R keine Alkanoyloxyreste sind, werden nach verschiedenen anderen Methoden hergestellt. Ein allgemeines Verfahren besteht darin, daß man VerbindungenQder Formel V,Qbei denen R1 und/oder R1 Reste der Formel:
sind und bei denen R und/oder R keine Alkanoyloxyreste sind, werden nach verschiedenen anderen Methoden hergestellt. Ein allgemeines Verfahren besteht darin, daß man VerbindungenQder Formel V,Qbei denen R1 und/oder R1 Reste der Formel:
HO Il Q
-Z-C-OR^ oder -Z-CR sind, chemisch oder katalytisch selektiv
reduziert.
709882/0712
Ein Beispiel für derartige chemische Reduktionsverfahren ist
die Reaktion einer Verbindung der Formel V, bei der R1 und/
oder R^ Reste der Formel: -C-Cl, -C-R9 oder -C-OR9 sind, mit
Metallhydriden, wie Aluminiumhydrid, substituierten Metall-
^ hydriden, wie Diisobutylaluminiumhydrid, komplexen Metallhydriden,
wie Magnesium-aluminiumhydrid, Natrium-aluminiumhydrid, Aluminium-borhydrid oder Calcium-borhydrid, oder
Alkoxyaluminiumhydriden, wie Natrium-di-(2-raethoxyäthoxy)-aluminiumhydrid,
sowie von Verbindungen der Formel VI, bei
1Λ 1 ?
'° denen R^ und/oder R1 die vorstehende Bedeutung mit Ausnahme
eines -COOH-Rests haben, mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumborhydrid oder Natrium-di-methoxyborhydrid, und von
12 "
Verbindungen, bei denen R1 und R1 Reste der Formel -C-Cl
" 9
oder -C-R sind, mit komplexen Metallhydriden, wie Kaliumborhydrid oder Natrium-borhydrid, und Gemischen dieser Verbindungen mit Magnesium- und Aluminiumchloriden oder -bromiden.
oder -C-R sind, mit komplexen Metallhydriden, wie Kaliumborhydrid oder Natrium-borhydrid, und Gemischen dieser Verbindungen mit Magnesium- und Aluminiumchloriden oder -bromiden.
Die Reaktion kann in inerten nicht-hydroxylischen organischen
*" Lösungsmitteln durchgeführt v/erden, z.B. in einem Äther mit
4 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Eiäthyläther, Diisopropyläther,
Diphenyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan,
gesättigten Kohlenv/asserstoffen mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen, wie η-Hexan oder Cyclohexan, aromatischen Kohlenwasserstoffen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Benzol,
Toluol oder Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylenchlorid, Chloroform,
Dichloräthan oder Tetrachloräthan, oder, falls dies die vrcni-
L 709882/0712 -i
ger reaktiven Reduktionsmittel, wie Natrium-borhydrid, zulassen,
in einem Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Isopropanol oder vorzugsweise Äthanol. Die Reaktion
wird z.B. 1/2 bis 48 Stunden bei einer Temperatur von 250C
bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt.
Weitere, für das Verfahren der Erfindung geeignete chemische Reduktionsmittel sind z.B. (falls R1 und/oder R1 Reste der
Formel -C-R sind) Aluminium- und Natriumalkoxide in Gegen-
1^ wart des entsprechenden Alkohols, z.B. Aluminiumisopropoxid
1 ?
in Isopropanol, (falls R1 und/oder R1 Reste der Formel
H η q
-COH oder -C-R^ sind) Boran in inerten nicht-hydroxylisehen Lösungsmitteln, z.B. Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Äthyläther, und (falls R1 und/oder R1 Reste der Formel* -C-R9 sind) Dialkylborane, wie Di-(I,2-dimethylpropyl)-boran, in einem der vorstehend genannten inerten nicht-hydroxylischen Lösungsmittel.
-COH oder -C-R^ sind) Boran in inerten nicht-hydroxylisehen Lösungsmitteln, z.B. Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Äthyläther, und (falls R1 und/oder R1 Reste der Formel* -C-R9 sind) Dialkylborane, wie Di-(I,2-dimethylpropyl)-boran, in einem der vorstehend genannten inerten nicht-hydroxylischen Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I, bei denen R und/oder R ein Rest: CH2(CH2)nCII20H sind, können auch in einer Willgerodt-KindlerReaktion
dadurch hergestellt werden, daß man geeignete Verbindungen der Formel I, bei denen R und/oder R ein Rest:
-C-alkyl (wobei alkyl der Rest -(CH2)nCH, ist) sind, etwa
1/2 bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 24 Stunden, mit Schwefei und Amraoniumhydroxid oder Schwefel und einem Amin, wie
Morpholin, oder mit Ammoniumpolysulfid bei einer Temperatur von etwa 40 bis 220°C, vorzugsweise 80 bis 1800C, umsetzt.
709882/0712
_i
Die Verbindung der Formel V, bei der R1 und/oder R1 das ent
sprechende Thioamid sind, z.B. _CH /CH \ \ ^ ^ (aus der Re-
2 2 η \ /
aktion von Verbindungen, bei denen R1 und/oder R1 ein Rest:
-C(CH2)nCH3 sind, mit Schwefel und Morpholin), wird z.B.
durch Kochen unter Rückfluß mit konzentrierter Salzsäure hydrolysiert, wobei die entsprechende Säure der Formel I
entsteht, bei der R1 und/oder R2 ein Rest: -CH2 (CH2 )nC02H
sind.
Durch Reduktion der erhaltenen Säure mit einem selektiven
chemischen Reduktionsmittel, wie Diboran in Tetrahydrofuran, entsteht der Alkohol der Formel V, bei dem R und/oder R
ein Rest: -CH2(CH2)n0H sind.
1
Verbindungen der Formel V, bei denen einer der Reste R1 bzw.
R1 ein V/assers toff a torn, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylgruppe, eine mit X1 (d.h. einem Alkylrest
mit 1 bis h Kohlenstoffatomen oder einem Alkoxyrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen) substituierte Phenylgruppe, eine
20
Benzylgruppe oder eine mit X1 substituierte Benzylgruppe ist
1 2 und der jeweilige andere Rest R1 bzw. R1 einen Rest der For-
mel: 0 0 f7 6
Z-.-8-OR9, z gR9 oder -(CH2)m-o-(CH2,nOR
1 ρ
darstellt, oder R1 und R1 gleichbedeutend Reste der Formel: ^ oder Z1-CR^ sind, R und R^ keine Wasserstoffatome
darstellt, oder R1 und R1 gleichbedeutend Reste der Formel: ^ oder Z1-CR^ sind, R und R^ keine Wasserstoffatome
4 5
und R und R keine Hydroxylgruppen bedeuten, werden dadurch
und R und R keine Hydroxylgruppen bedeuten, werden dadurch
hergestellt, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
709882/0712 _J
R1
-^v
(VIII)
R3
mit Phosgen in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid,
Erdalkalimetallhydroxid oder quaternärem
Ammoniumhydroxid bzw. einem heterocyclischen Arain, wie Pyri-10
din, umsetzt. Die Reaktion, erfolgt in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels, z.B. einem chlorierten Kohlenwas-■ serstoff, wie Methylenchlorid oder Äthylenchlorid, oder einem
aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, bei Temperatüren
von etwa O0C bis zur Rückflußtemperatur über eine Dauer von
15
1/2 bis 48 Stunden.
V/eitere·, für die vorstehende Reaktion geeignete Cyclisierungsmittel
sind z.B. 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem halo-
genierten aromatischen Lösungsmittel, wie o-Dichlorbenzol,
20
bei 500C bis zur Rückflußtemperatur (Reaktionszeit: 1 bis
48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden), Natriumhydrid und 1-Äthoxycarbonylimidazol in einem Äther, wie Tetrahydrofuran,
unter Rückfluß (Reaktionszeit: 3 Stunden), Harnstoff
bei 2000C, Äthylcarbamat und Zinkchlorid bei 1900C (Reak-25
tionszeit: 4 Stunden) sowie KNCO in Essigsäure bei 600C
(Reaktionszeit: 6 Stunden).
709882/0712
Verbindungen der Formel VIII, bei denen R ein Wasserstoffatom
ist, können auf verschiedene Weise hergestellt werden, z.B. aus der entsprechenden Nitroverbindung der allgemeinen
Formel Villa
(Villa)
unter Anwendung herkömmlicher selektiver chemischer Reduktionsmethoden
oder durch katalytisch^ Hydrierung, z.B. mit
Natriumsulfit, Zinn und Salzsäure, Zink und Essigsäure bzw. Wasserstoff und Raney-Nickel.
Natriumsulfit, Zinn und Salzsäure, Zink und Essigsäure bzw. Wasserstoff und Raney-Nickel.
Die Ester der Formel V, bei denen R1 und/oder R1 Reste der
FOrTOeIiZ-CO2R (R ^ H) sind, können aus den entsprechenden
Carbonsäuren der Formel V, bei denen R1 und/oder R1 die
Reste: Z-COOH sind, nach bekannten Veresterungcvcrfahreri hergestellt werden, z.B. durch (1) Alkylierung von Alkalimetalloder Trialkylammoniumsalzen der Säure rait Alkyl- oder Aralkylhalogeniden, wie Methyljodid oder BenzylChlorid (2) Alkylierung der Carbonsäure mit Diazoalkanen und Diazoaralkanen,
wie Diazomethan, (3) Umwandlung der Carbonsäure in das entsprechende Säurechlorid oder Säurebromid (z.B. durch Umsetzen der genannten Carbonsäuresalze mit einem geringen Überschuß von z.B. Oxalylchlorid oder Thionylchlorid) und anschließende Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol gegebenen-
Reste: Z-COOH sind, nach bekannten Veresterungcvcrfahreri hergestellt werden, z.B. durch (1) Alkylierung von Alkalimetalloder Trialkylammoniumsalzen der Säure rait Alkyl- oder Aralkylhalogeniden, wie Methyljodid oder BenzylChlorid (2) Alkylierung der Carbonsäure mit Diazoalkanen und Diazoaralkanen,
wie Diazomethan, (3) Umwandlung der Carbonsäure in das entsprechende Säurechlorid oder Säurebromid (z.B. durch Umsetzen der genannten Carbonsäuresalze mit einem geringen Überschuß von z.B. Oxalylchlorid oder Thionylchlorid) und anschließende Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol gegebenen-
L 709882/0712 -J
falls in Gegenwart eines Katalysators, wie Pyridin, z.B. in
Methylenchlorid. Verbindungen der Formel V, bei denen R1 und/
oder R1 Carboxylreste und/oder R und/oder R und/oder R^
Hydroxylreste sind, werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel V, bei denen R1 und/oder R1 Reste der Formel:
und/oder R und/oder R5 Reste der Formel: oCH^f^CX ^
und R ein Rest: /qVx sind, mit einem geeigneten Re
duktionsmittel unter selektiven Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt.
Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Metallkatalysatoren,
vorzugsweise Raney-Nickel, und Wasserstoff gegebenenfalls in Anwesenheit eines HalogenwasserStoffs in einem
inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol
oder Äthanol. Bevorzugte Halogenwasserstoffe, die gegebenenfalls verwendet v/erden, sind Chlorwasserstoff und Brom-20
wasserstoff. Die Reaktion erfolgt etwa 1/6 bis 92 Stunden, vorzugsweise etwa 1/2 bis 24 Stunden, bei etwa -20 bis
1000C.
Die letztgenannten Verbindungen der Formel V können auch dadurch hergestellt v/erden, daß man die letztgenannten Ausgangsmateria]
ien der FDiTeI V mit mindestens etwa 0,5, vorzugsweise
mindestens etwa 0,8 Moläquivalenten eines anorganischen
L 709882/0712
Halogenwasserstoffs, vorzugsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff
oder Fluorwasserstoff, oder mit einer halogenierten Alkylcarbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
Trifluoressigsäure, umsetzt. Die Reaktion erfolgt in wasserfreiem Fluorwasserstoff oder bei Anwendung anderer Säuren,
gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel
sind z.B. Alkylcarbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan
oder Tetrahydrofuran, Alkenole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie Methanol oder Äthanol, Alkylestor, bei denen sowohl die
Säure- als auch die Alkoholkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Äthylacetat, IJropylacetat oder Äthylpropionat,
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlo-rid, Chloroform oder Di-, Tri- bzw. Tetrachloräthane, Nitroalkane
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Nitronethan oder
Nitroäthan, oder Alkylketono mit C^^-Alkylresten, wie Aceton
oder Methylethylketon. Die Reaktion erfolgt bei etwa -50 bis 2000C, vorzugsweise etwa 0 bis 1200C, bis eine signifikante
Menge des Endprodukts erhalten ist, üblicherweise etwa 1/10 bis 92, vorzugsweise etwa 1/6 bis 30 Stunden. Das
Produkt wird auf übliche Weise isoliert, beispielsweise verdünnt man bei allen Säuren, mit Ausnahme von Fluorwasserstoff,
das Reaktionsgemisch mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wäscht dann mit verdünnter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung, trocknet und chromatographiert. Bei Verwendung von Fluorwasserstoff
dampft man diesen ab, löst den Rückstand in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlen-
■ wasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Trichlor- ι
L 7Ό9882/0712
äthylen, einem Alkylester, dessen Säure- und Alkoholkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Äthylacetat,
Propylacetat oder Äthylpropionat, wäscht dann mit Wasser, trocknet und chromatographiert.
1 / 2 Verbindungen der Formel V, bei denen R1 und/oder R1 Reste der
U 5 / 4
Formel: Z1COOH, R und R^ keine Alkanoylreste und/oder R
und/oder R Hydroxylreste sind, können auch dadurch erhalten werden, daß man Verbindungen der Formel V, bei denen R1 und/
ρ q /4/5
oder Rj ein Rest: Z1COgR sind und/oder R und/oder R^ ein
Rest: -OC-alkyl (C1-7) sind, mit etwa 0,2 bis 6, vorzugsweise
etwa 0,8 bis 3 Moläquivalenten eines Alkalimetall- (vorzugsweise Natrium- oder Kalium-)-hydroxids, -bicarbonats
oder -carbonats, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser
selektiv hydrolysiert. Bei bestimmten Verbindungen nuß darauf geachtet werden, die Hydrolyse und Spaltung des
Chinazolinrings minimal zu halten. Vorzugsweise wird z.B. mit einer Kaliumhydroxidlösung in absolxitem Äthanol gearbeitet.
Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. niedermolekulare Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, mit V/asser
mischbare Äther, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan-
oder Dioxan, M,N-Dialkylformamide, Ν,Ν-Dialkylalkanoylarnide,
bei denen die Alkyl- und Alkanoylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Die Reaktion erfolgt etwa 1/4 bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 1/2 bis 24 Stunden, bei -50 bis +2000C, vorzugsweise
etwa -20 bis +700C. Die Produkte v/erden auf übliche V/eise
L 709882/0712 J
Γ 2*
isoliert, z.B. kann man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisieren, dann eindampfen und Chromatographieren.
Verbindungen der Formel I, bei denen R und/oder R niedere
* Alkoxyreste sind, können auch dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel I, bei denen R und/oder R^
Hydroxylgruppen sind und R kein Y/ass ei* stoff atom ist, oder
- falls R ein Wasserstoffatom ist - R den niederen Alkyl-
L1 5
rest von R und/oder R darstellen kann, mit etwa 0,5 bis
rest von R und/oder R darstellen kann, mit etwa 0,5 bis
^ 12, vorzugsweise etwa 0,8 bis 3,0 Moläquivalenten einer geeigneten
Base, wie KHCO^, umsetzt, und hierauf das erhaltene Salz mit einem entsprechenden Moläquivalent eines geeigneten
Alkylierungsmittels der Formel: (nieder-alkyl)-M umsetzt, wobei M eine mit Cj^-Alkylresten kompatible Gruppe
ist, die unter den Reaktionsbedingungen durch ein Aryloxtd Anion verdrängt werden kann. Spezielle Beispiele für M sind
Halogenatome, vorzugsweise das Chlor-, Brom- oder Jodatom,
die Gruppe: η in
-0-S-OR u
It
0
20
20
und Alkyl- oder Arylsulfonate der Formel:
-O-S-RIU
Il
0
wobei R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
wobei R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
-. ein Arylrest mit etwa 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, der
gegebenenfalls durch Halogenatorae, Nitrogruppen oder C1-3-A
kylreste substituiert ist. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in (N.ieder-alkyl)-ketonen,
wie Methyläthylketon.
U 709882/0712
Andere geeignete Basen sind z.B. Alkalimetalle, vorzugsweise Lithium, Natrium und Kalium, sowie deren Salze mit Alkanolen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol,
tert.-Butanol oder n-Amylalkohol, mit Ammoniak,
mit Mono- oder Dialkylaminen, deren Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten, wie Äthylamin, Diäthylamin, Diisopropylamin
oder Cyclohexylisopropylamin, mitaciden Kohlenwasserstoffen,
wie Triphenylmethan, Thalliumsalze der genannten Alkanole sowie Alkalimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid.
Andere geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. Alkanole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol
oder n-Butanol, Äther mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen,
wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diphenyläther oder 1,2-Dimethoxyäthan,
N,N-Dialkylformaraide, Ν,Ν-Dialkylalkanoylamide mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- bzw. Alkanoylresten,
v/ie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Dialkylsulfoxide mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylsulfoxid, und
Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktion erfolgt etwa 0,2 bis 96 Stunden, vorzugsv/eise etwa 0,5 bis 72 Stunden, bei etwa -20 bis 30O0C, vorzugsweise
0 bis 1000C. Die Produkte werden auf übliche Weise isoliert,
z.B. kocht man das Reaktionsgeraisch 5 Stunden unter
Rückfluß, kühlt dann ab, stellt mit wäßriger Salzsäure einen pH von 6 ein und dampft ein, worauf man den Rückstand mit
einem mit Wasser nicht mischbaren inerten Lösungsmittel, v/ie
L 709882/0712 _j
Methylenchlorid, verdünnt, mit Wasser wäscht, trocknet und chromatographiert.
3
Falls R im Ausgangsmaterial der vorstehenden Reaktion ein Wasserstoffatom ist, weist das erhaltene Produkt als R einen niederen Alkylrest auf.
Falls R im Ausgangsmaterial der vorstehenden Reaktion ein Wasserstoffatom ist, weist das erhaltene Produkt als R einen niederen Alkylrest auf.
Falls R in dem Ausgangsmaterial ein Wasserstoffatom ist,
können geeignete Bedingungen angewandt werden, so daß auch im Produkt R ein Wasser stoff a torn ist. Derartige Bedingungen
sind z.B. die Umsetzung des Ausgangsmaterials in einem Gemisch aus Athylenglykoldimethyläther und Hexamethylenesphorsäuretriamid
bei Raumtemperatur (14 Stunden),anschließendes Ansäuern rit verdünnter wäßriger Salzsäure und schließliche
Chromatographie des rohen Reaktionsextrakts. Die entsprechende Verbindung, bei der R ein niederer Alkylrest ist, läßt
sich unter Anwendung anderer Bedingungen herstellen, z.B. mit einem Überschuß des Alkylierungsmittelr. bei erhöhten Reaktionstemperaturen
und/oder verlängerten Reaktionszeiten.
1 Verbindungen der Formel V, bei denen einer der Reste R1 bzw.
2 1
R1 ein Wasserstoffatom ist, jedoch Fi1 kein Wass er stoff atom
ρ
ist, wenn R1 eine Carboxylgruppe bedeutet, können auch durch übliche Decarboxylierung von Verbindungen der Formel V her-
ist, wenn R1 eine Carboxylgruppe bedeutet, können auch durch übliche Decarboxylierung von Verbindungen der Formel V her-
1 ? gestellt werden, bei denen einer der Reste R bzw. R eine
Carboxylgruppe ist, z.B. durch Erhitzen gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und/oder eines organischen
Lösungsmittels. Geeignete Katalysatoren sind z.B. Kupfer-, 709882/0712 ,
metall und dessen Salze, wie KupferClJ-chlorid. Geeignete
Lösungsmittel sind z.B. Pyridin, Lutidin, Chinolin, Chinaldin und höhersiedende Äther, wie Diphenylether und Dioder
Triäthylenglykoläther.
Die Reaktion erfolgt etwa 0,2 Ms 48 Stunden bzw. bis zur
vollständigen Reaktion bei Temperaturen von 5O0C (oder dem
Gefrierpunkt des Reaktionsgemischs) bis 4000C (oder Rückfluß
t emp era tür).
10
10
4 5
Verbindungen der Formel I, bei denen R und R keine Hydroxylgruppen
und R kein Wasserstoffatom und keine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe sind, können auch dadurch
hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel I, bei
^ denen R^ ein Wasserstoffatom ist, mit etwa 0,5 bis 2, vorzugsweise
etwa 0,8 bis 1,3 Moläquivalenten einer geeigneten Base
umsetzt und hierauf das entstandene Salz mit einem entsprechenden Moläquivalent eines geeigneten Alkylierungsmittels
der Formel: R^-M umsetzt, wobei R kein Wasserstoffatorn und
keine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist und M eine mit R kompatible Gruppe darstellt, die unter den Reaktionsbedingungen
durch das Salz verdrängt werden kann. Beispiele für geeignete Gruppen M sind Halogenatome, vorzugsweise
das Chlor-, Brom- oder Jodatom, Reste der Formel:
0
-O-S-ORIU
Il
0
und Alkyl- oder Arylsulfonate der Formel:
und Alkyl- oder Arylsulfonate der Formel:
L. 709882/0712 j
η
O
O
10
wobei R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest mit etwa 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitrogruppen oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel.
wobei R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest mit etwa 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitrogruppen oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Beispiele für geeignete Basen sind Alkalimetalle, vorzugsweise Lithium, Natrium und Kalium, und deren Salze mit Alkanolen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol oder n-Amylalkohol, mit Ammoniak,
mit Mono- oder Dialkylaminen, deren Alkylreste 1 bis 6 Kühlenstoffatome
enthalten, wie Äthylainin, Diethylamin, Diisopropylamin
oder Cyclohexylisopropylamin, mit aciden Kohlenwasserstoffen,
wie Triphenylmethan, Thalliumsalze der genannten Alkanole und vorzugsweise Alkalimetallhydr.ide, wie
Na triumhydri d.
Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. Alkanole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol und tert.-Butanol
oder n-Butanol, Äther mit k bis 12 Kohlenstoffatomen,
wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diphenyläther oder 1,2-Dimethoxyäthan,
Ν,Ν-Dialkylformamide, Ν,Ν-Dialkylalkanoylaraide
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- bzv/. Alkanoylresten, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Dialkylsulfoxide,
Hexamethylphosphorsäuretriamid und deren Gemische .
L· 709882/0712 _i
Die Reaktion erfolgt etwa 0,2 bis 96 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis 72 Stunden, bei etwa -20 bis 3000C, vorzugsweise
etwa 0 bis 1000C.
Die Produkte v/erden auf übliche Weise isoliert, z.B. dampft
man das Reaktionsgemisch ein, neutralisiert den Rückstand mit wäßriger Säure, extrahiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren
inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und chromatographiert.
10
Palls R im Ausgangsmaterial der vorstehenden Reaktion ein
Wasserstoffatorn ist, müssen selektive Bedingungen angewandt
v/erden, um eine Alkylierung der 2-Hydroxylgruppe zu vermeiden,
so daß R im erhaltenen Produkt ebenfalls ein Wasser-IS stoffatom ist. Verwendet man dagegen das Alkylierungsraittel
im Überschuß,
Alkylrest ist.
Alkylrest ist.
im Überschuß, so entsteht ein Produkt, bei R ein niederer
1 p
Verbindungen der Formel I, bei denen R und/oder R R.este der
Formel:Z-0R sind, in der R ein niederer Alkanoyl-, Aralkanoyl-
oder gegebenenfalls substituierter Benzoylrest ist, können auch dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen
der Formel I, bei denen R und/oder R Reste der Formel: Z-OR mit R=H sind, mit etwa 0,8 bis 6, vorzugsweise etwa
1 bis 3 Moläquivalenten eines Acylderivats der Formel:
Q Il
R-C-W (wobai w ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder
Bromagora, eine Hydroxylgruppe oder einen Rest der
H Il
r -C-0-C-O-alkyl
709882/0712
709882/0712
Formel: 0-C-ft9 oder -C-0-C-O-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-
atomen im Alkylrest ist) gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base sowie gegebenenfalls eines inerten organischen
Lösungsmittels umsetzt.
Geeignete Basen sind z.B. heterocyclische Amine mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Pyridin, 2-Methylpyridin, 2,6-Dimethylpyridin,
Chinolin oder Chinaldin, Trialkylamine mit
, wie Triethylamin odor Tributylamin.
Geeignete inerte„organische Lösungsmittel sind z.B. Arylkohlenv/asserstoffen,
wie Benzol, Toluol oder Xylol, di-, trioder tetrachlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlormethan,
Methylenchlorid, Chloroform, Dichlor- oder Tetrachloräthan,
Äther, wie 1,2-Dirnethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan,
N,N-Dialkylforcoamide oder Alkylalkonoylamide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in den Alkyl- bzw. Alkanoylresten, wie Dimethylformamid
oder Dirne thylacetainid. Falls W eine Hydroxylgruppe
ist, wird vorzugsweise kein Lösungsmittel angewandt, und die Reaktion erfolgt bei der Rückflußtemperatur des
(flüssigen) Aus gangs gemischs bzv/. beim Schmelzpunkt des (festen) Ausgangsgemischs.
Die Reaktion wird bei etwa O0C bis zur Rückflußtemperatür,
vorzugsweise etwa 200C bis zur Rückflußtemperatür, durchgeführt,
bis eine signifikante Menge des Endprodukts entsteht, üblicherweise etwa 0,5 bis 80 Stunden, vorzugsweise etwa 1
bis 24 Stunden.
, 709882/0712 ι
Das Produkt wird auf übliche Weise isoliert, z.B. dampft man das Reaktionsgemisch ein und verdünnt mit einem mit Wasser
nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder
Chloroform. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und chromatographiert. Falls R und/oder R in den
Ausgangsmaterialien der vorstehenden Reaktion Hydroxylgruppen sind, können unterschiedliche Monden anderer Produkte
4 / - 5 erhalten v/erden, bei denen R und/oder R dieselbe Bedeutung
haben oder niedere Alkanoyl-, Aralkanoyl- oder gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppen sind.
Die Verbindungen der Formel V können durch beliebige chemische und/oder katalytische Reduktionsverfahren oder durch Anwendung
geeigneter Grignard- oder organometallischer Reagentien, wie sie vorstehend beschrieben wurden, in Verbindungen
der Formel I überführt werden.
Ausgangsmaterialien oder Endprodukte, die die Icomerengemische
darstellen, können auf bekannte Weise in die einzelnen Isomeren aufgetrennt v/erden, z.B. durch fraktionierte Destillation,
Kristallisation und/oder Chromatographie. Auch razemische Produkte lassen sich in die optischen Antipoden auftrennen,
z.B. durch Trennen der diastereomeren Salze, etwa durch fraktionierte Kristallisation der d- oder 1-Tartrate, -Maleate,
-Mandelate, -N-Acetylphenylalaninate oder -Camphersulfonate
im Falle der basischen Verbindungen bzw. des d- oder 1-a-Methylbenzylaminsalzes
im Falle der sauren Verbindungen, und an-
709882/0712 j
schließende Umwandlung der diastereomeren Salze in die
freien Antipoden.
Einige Verbindungen der Formel I bilden physiologisch ver-'
trägliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Alkalimetall- bzw. Erdalkalimetallbasen, wie
Natriumhydroxid oder Calciumhydroxid. Diese Salze dienen oft zur Isolierung der Produkte aus den Reaktionsgemischen,
wobei nan das Salz in einem Medium bildet, in dem es unlös-
lieh ist. Die freie Base kann dann durch Neutralisation, z.
B. mit einer Base oder einer Säure, erhalten werden. Aus der freien Base und einer geeigneten anorganischen Säure
oder Base können dann weitere Salze gebildet v/erden. Beispiele
für derartige Salze sind die Hydrohalogenide, vorzugs- weise das Hydrochlorid und Hydrobromid, Sulfate, Nitrate,
Phosphate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Fumarate, Citrate, Succinate, Methansulfonate, Benzolsulfonate und Toluolsulfonate.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze eignen sich zur Behandlung verschiedener allergischer Zustände bei Säugetieren, wie Mäusen, Ratten
und Hunden. Sie werden hierzu in Dosen von etwa 1 bis 500 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht. Die Verbindun-
gen können prophylaktisch oder therapeutisch zur Behandlung verschiedener allergischer und immunologischer Krankheiten
verwendet v/erden, insbesondere zur Behandlung bestimmter Arten von Asthma, Heuschnupfen und Rhinitis. Die bevorzugte
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Dosierung beträgt etwa 3 bis 200 mg/kg Körpergewicht und
Tag bei der Verabreichung in Einzeldosen oder einer Mehrzahl
von Einzeldosen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze sind Antiallergica, die die Effekte bestimmter Antigen-Antikörper-Reaktionen inhibieren und insbesondere
die Freisetzung von Mediatoren, wie Histamin, inhibieren. Die anti-allergische Wirkung der Verbindungen wird
durch die Antikörper-induzierte passive cutane Anaphylaxie-Reaktion (PCA) bei Ratten nachgewiesen; vgl. Bach, Immediate
Hypersensitivity: Laboratory Models and Experimental Findings, Ann. Rep. Med. Chem., Bd. 7, S. 238 - 248 (1972).
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze können durch Inhalieren eines Aerosols oder Pulvers nach der in der
US-PS 3 772 336 beschriebenen Methode (d.h. durch Einatmen feiner Teilchen des Wirkstoffs in die Lunge) oral oder
parenteral verabfolgt v/erden. Pulver können dadurch hergestellt v/erden, daß man den Wirkstoff mit einem ähnlich zerkleinerten
Verdünnungsmittel, wie Stärke oder Lactose, zerkleinert. Geeignete Formen für die orale Verabreichung sind
z.B. Kapseln, Tabletten und Sirupe, während sich für die parenterale Verabfolgung sterile Injektionslösungen eignen.
Derartige Do si erungs einheit en v/erden durch Konfektionieren
mit geeigneten Trägerstoffen, Excipienten, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen
und anderen üblichen Zusätzen hergestellt. Die erfindungsge-
L 709882/0712 _,
mäßen Verbindungen können auch mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen formuliert werden, z.B. mit Bronchodilatoren,
Steroiden oder Antihistaminen.
Die Verbindungen der Erfindung sind darüberhinaus entzündungshemmende
Mittel, wie sich aus dem umgekehrten passiven Arthus-Test (Agents & Actions, Bd. 5, S. 39 (1975)) ergibt,
und eignen sich darüberhinaus zur Vermeidung und Inhibierung der Granulombildung bei Warmblütern. Sie können auf ähnliche
Weise wie Phenylbutazon oder Indomethazin angewandt werden. Sie vermindern z.B. Gelenkschwellungen, Empfindlichkeiten,
Schmerz und Steifheit bei Säugetieren, wie Hunden und Affen, z.B. unter den Bedingungen der rheumatischen Arthritis.
Ferner wirken die Verbindungen der Erfindung bei Säugetieren
als Inhibitoren der 3',S'-cyclischen-Adenosinphosphodiesterase
und 3',5l-cyclischen-Guanosinphosphodiesterase sowie als
angstlösende Mittel in einer Dosierung von etwa 12 bis 100 mg/kg und Tag i.p. als Einzeldosis oder in bis zu
vier Teildosen. Sie hemmen außerdem in vitro die Blutplättchenaggregation
und eignen sich daher potentiell zur Behandlung der Thrombose.
Die Verbindungen der Erfindung können in der vorstehend ge-2^
nannten Dosierung oral verabreicht werden, jedoch kann die Applikation auch auf andere Weise erfo3.gen, z.B. intraperitoneal,
subcutan, intramuskulär oder intravenös.
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Für die orale Verabreichung kombiniert man die Wirkstoffe der Erfindung z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder
einem eßbaren assimilierbaren Träger oder schließt sie in Hart- oder Weichgelatinekapseln ein oder preßt sie zu Ta-Metten
oder setzt sie direkt den Diätmahlzeiten zu. Für die orale therapeutische Applikation können die Wirkstoffe
der Erfindung mit Excipienten konfektioniert v/erden und z.B.
in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen,
Sirupen, Waffeln oder Kaugummi verwendet werden. 10
Me1OCJj einer f-usreichenden Hti^i! des Wirkstoffs können die:
Präparate z.B. noch BindeuiittcO . wie Tragant. Akaziengunnii,
Maitist'-irkc oder Gelatine, Exeipieilten, wie Dicalciumphosphat,
zerfall π fördernde Mitte'!, wie Ka ir. stärke, Kcrtoffolstärke:
oder Alginsäure, Gleitmittel, v/i ο Magne-srum.stcarat,
Süßstoffe, vie Sucrose, Lr.ctor.ο oder Saccharin, und Gescl")i:i:i.cksstoffo,
wie Pfefferminz-, Gaulthcrienol- oder
Kirsch.'.rom en, enthalten. FaHIs als Dosierurigsoinheit eine
Kapsel verwendet v/ird, kann dicre neben clen genannton Ma-terialien
einen flüssigen Träger, z.B. ein FettbTi, enthalten.
'Auch verschiedene andere Materialien können verwendet werden, z.B. als Überzüge oder um auf andere V/eise die
physikalische Form der Dosiorungseinhcit zu modifizieren,
beispielsweise kann man Tabletten, Pillen oder Kapseln mit
Shellack und/oder Zucker bescliichten. Sirupe oder Elixiere
können z.B. den Wirkstoff, Sucrose alς Süßstoff, Methy1-
und Propylparaben als Konservieiungsmittel, einen Farbstoff
und einen Geschniacksstoff, wie Kirsch- oder Orangen-
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aroma,enthalten. Die zur Herstellung der Dosierungseinhei-
ten verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen nicht toxisch sein.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Unter "Abstreifen" wird auch das Verdampfen verstanden.
Beispiel 1 1- (Hvdroxymethyl)~2-phenylpyrazolo/i, 5-c/chinazolin-5(6H)-on
A. 5. 6-Dihyaro-5-oxo-2-phenylpyrezolo/i, 5-c/chinazolin-1- carboxaldehyd
4,8 g (0,303 Mol) 3-Diazooxindol werden in 350 ml Benzol
suspendiert und 3,9 g (0,030 Hol) Phenylpropargylaldehyd versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 48 Stunden
unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht und dann eingeengt. Der erhaltene Rückstand (7,0 g ) wird an einer Säule aus
200 g wasserfreiem Silicagel chroma to gra.phi ert und mit
1,5 Liter Chloroform/Äther (3 '> ?■) eluiert. Aus den Eluaton
werden 2,5 g (29 /0 eines Festet of fs orhaltcn, den rann zv.-cimal
aus Chloroform/Methanol (A : 1) uiakristallisiert. Hierbei
erhält man 1,67 g einer analytisch reinen I^robc, F. >-i7
bis 35O°C (Zers.).
B· 1--(Hydror:^7iethyl)-2--uhenylpyrozolo/T, 5-c/chinar.olln--;;(6H)-on
Eine Suspension aus 4,0 g (0,0139 Mol) 5,6-Dihydro-5-oxo-2-phenylpyrazolo/i
, 5-c7chin£i2'.olin-1-carbo.xaldehyd aus Beispiel
1A in 300 ml Methanol von 00C wird" mit 2,5 g
L 709882/0712 ,
(0,066 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Hierauf rührt man die Suspension 15 Minuten bei 00C und dann über Nacht bei Raumtemperatur.
Darauf gibt man v/eitere 2,5 g Natriumborhydrid und nach 6 Stunden weitere 2,5 g zu und setzt das Rühren
über Nacht fort. Anschließend behandelt man das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser, streift das Methanol ab, filtriert
den Feststoff (3,7 g) ab und trocknet ihn. Das Material wird
in 500 ml absolutem Äthanol suspendiert, worauf man das Geraisch auf 0 C abkühlt, mit 2,5 g Natriumborhydrid behandelt
und 5 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Danach ist die Reduktion vollständig. Die Suspension wird mit 250 ml Wasser behandelt
und eingeengt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (2,5 g). Durch Umkristallisieren
aus absolutem Äthanol, das 2 c/i Benzol enthält, erhält
men 2,1 g einer analytisch reinen Probe, die 1 Mol Wasser
enthält, F. 2.67 bis 2700C (Zers.).
Beispiel 2
2- (Hydroxyinethyi. )-pyrazplp/i'.; .3r_Q7c^-''-n<':'lzolin."J tJjC6H)-on
2- (Hydroxyinethyi. )-pyrazplp/i'.; .3r_Q7c^-''-n<':'lzolin."J tJjC6H)-on
A. 5. G-Dlhydro-!ö-oxopyrazcO o/l, 5-c/chinazon ■in-2-carbong.äureä.thy.l
ester
Eine Lösung von 40 g (0,30 Hol) 3-D.iazooxindol und 38,7 g
(0,39 Hol) Propiolsäureäthylester in 2 Liter Benzol wird
über Nacht unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Re-
2^ aktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und filtriert das Rohprodukt
(60 g) ab. Durch Kristallisation aus absolutem
Äthanol erhält man 54 g, F. 242 bis 244°C (ger. Zers.).
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Durch dreimaliges Umkristallisieren von 10 g des Materials in
absolutem Äthanol werden 3,9 g einer analytischen Probe erhalten,
F. 253 bis 2540C (ger. Zers.).
B. 2-(Hvdroxymethvl)-Oyrazoio/i , 5-c7china:dp~l in-5(6H)-on
Eine Suspension von 3,84 g (0,015 Mol) 5,6--Dihydro-5~oxopyrazolo/T,5-c7chinazolin-2-carboncäureäthylester
aus Abschnitt A wird unter Stickstoff bsi Raumtemperatur Jn 150 ml
Tetrahydrofuran gerührt, worauf man 24 κ/1 (0,034 Mol) einer
20prozentigen Lösung von DiisobivLylaTuiro.niunihydrid in Ηο:';εη
zugibt. Die erhaltene Lösung wird 1 stunde tvi Raun tcT.p era tür
gerührt, vorauf nan 50 ml Methanol zugibt und des Reak-·
tionsgemiscli 1 Stunde unter Rückfluß kocVc. Dc--r Aluminiumalkoxid-Niederscblag
vird abfiltriert, an der Luft getrocknet und in einer iioxh] et-Vorrichtung 4-3 iJiundon mit siedondem
Methanol extrahiert. Der L'-trakt vird r.ii Jc dem oben genannten
Filtrot vereiTiigt und cb^estroi.'L, so da.Π 3,? g
eines weißen Feststoffs zurückbleiben (cju:lotitativc Ausbeute).
Durch Umkristallisieren aus l-Ietliaiiü] v/erden 2,7 g der
reinen Verbindung erhalten, F. 285 bis 0
Bei r. ρ i e 1 3
?.-· (Hydroxymethyl )--pyrazo] p/1 , 5-c/chinazolin-.5.(6H)-on
1,23 g (0,005 Mol) 5,6-Dihydro-5-oxopyrazolo/i,5-c/chinazolin-2-carbonsäureäthy]ester
werden in 100 rnl Dichlormethan suspendiert
und mit 7,9 ml (0,011 Mol) 20prozentigem Diisobutylaluminiumhydrid
(Dibal) behandelt. Die erhaltene gelbe
Lösung wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf
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man 2,0 ml (0,003 Mol) Dibal-Lösung zusetzt und weitere 17 Stunden rührt.
Nach Zusatz von weiteren 2,0 ml (0,003 Mol) Dibal-Lösung wird
das Gemisch noch 2 Stunden gerührt (Gesamtreaktionszeit: 20 Stunden). Etwa die Hälfte des Reaktionsgemische wird zu
einem Öl eingeengt, digeriert und in 150 ml 1 η Salzsäure suspendiert. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet,
wobei 350 mg (65 % direkte Ausbeute) des Produkts erhalten werden, F. 285 bis 287°C.
Beispiel 4 2- (1 -Hydroxy:-!thvl)-pyrg zolo/i , 5-CZChJPaZoIJn-5(6H)-on
A. 2-Acetylpyrazolo/i, 5~c/chinazolin-.c3 (6H)-on
Eine Lösung von 19,0 g (0,119 Mol) 3-Diazooxindol und 10 g
(0,147 Mol.) 3-Butin~2-on in 800 ml Benzol wird über Nacht
unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur ab und filtriert das Produkt ab (23,1 g).
Durch Umkristallisieren aus Methanol/Chloroform v/erden 18,0 g des Produkts erhalten, F. 296 bis 299°C (Zers.).
Durch weitere Umkristallisation aus Eisessig erhält man 14,2 g der reinen Verbindung, F. 306 bis 3080C (Zers.).
B. 2-(1-Hydroxyäthyl)-pyrazolo/i,5-c/chinazolin-5(6H)-on
Eine gemäß Abschnitt A hergestellte Suspension von 3,3 g (0,0146 Mol) Acetylpyrazolo/ΐ,5-c/chinazolin-5(6H)-on in
300 ml absolutem Äthanol wird auf 00C gekühlt und mit 2,22 g (0,0584 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Hierauf
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rührt man 15 Minuten bei O0C und weitere 2 Stunden bei Raum
temperatur. Anschließend behandelt man das Reaktionsgem.rsch mit 150 ml Wasser, engt die Lösung auf etwa 100 ml ein, sättigt
mit festem Natriumchlorid und stellt mit verdünnter 1 η Salzsäure einen pH von 6,0 (Papier) ein. Der entstehende
Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei 3,1 g (94 %) des Produkts erhalten werden, F. 242 bis 2450C. Durch
Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol erhält man 3,0 g
der gewünschten Verbindung, F. 250 bis 2520C.
2-(1-Hvdroxyäthvl)-6-methyl-pvrazo1o/T, 5-c/cbinazolin-5(GH)-on
A. 2-Acetyl-6-methylpyrazolo/T15-c7chinazolin-5(6H)-on
Eine Lösung von 5,0 g (0,0288 Mol) 1-Methyl-3-diazooxindol
in 200 ml Benzol wird mit 2,38 g (0,035 Mol) 3-Butin-2-on
versetzt und über Nacht unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur, filtriert
das Rohprodukt ab und wäscht es mit Äther, wobei 4,5 g (F. 250 bis 2510C) erhalten v/erden. Durch Umkristallisieren
aus Chloroform/Methanol erhält man 4,ο g des reinen Produkts,
F. 250 bis 2510C.
B. 2-(1-Hydroxyäthyl)-6-methylpvrazolo/i,5-c/chinazolin-5(6H)-on
6,4 g (0,02669 Mol) 2-Acetyl-6-methylpyrazolo/i,5-c7chinazolin-5(6H)-on
aus Abschnitt A v/erden in 325 ml Methanol suspendiert
und in einem Eisbad schnell abgekühlt. Hierauf gibt
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man in Fortionen 4,85 g (0,128 Mol) Natriumborhydrid zu. Das Gemisch wird 15 Minuten in dem Eisbad gerührt, wobei eine
klare Lösung entsteht, und dann weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend behandelt man die Lösung
mit 100 ml V/asser und streift das Methanol ab. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen v/erden zweimal mit je 75 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und zu 6,5 g (quantitative Ausbeute) 1^ eines schaumigen Rückstands eingeengt. Dieser wird mit Pentan
bedeckt und über Nacht bei 5°C stehengelassen. Der entstehende klebrige Feststoff wird abfiltriert und in siedendem Aceton
gelöst. Durch Einengen der Lösung auf einem Dampfbad, Abkühlen und Filtrieren werden 4,4 g der analytisch reinen
Verbindung erhalten, F. 169 bis 1720C.
2- (Hydroxvphenylmethyl^-pyrazolo/i , 5-c7chinazolin-5(6H)-on
A. Phenyläthinylketon
Eine Lösung von 34,2 g 1-Phenyl~2-propin-1-öl in 50 ml Aceton
wird auf 00C gekühlt und unter Rühren unter Stickstoff tropfenweise innerhalb 3 Stunden mit einer Lösung von 17,5 g
Chromtrioxid in 50 ml Wasser und 14,8 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt, wobei man die Temperatur unterhalb
5 C hält. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei 50C gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt
und zweimal mit je 250 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte v/erden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet,
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filtriert und zu einem gelben Produkt eingeengt. Eine geringe,
auf einer porösen Platte getrocknete Probe hat einen F. von 45 bis 47°C.
B· 2-Benzoylpvrazolo/i, 5-c7chinazolin-5(6H)-on
6,23 g (0,039 Mol) Diazooxindol und 6,6 g (0,051 Mol bzw. 1,3 Äquivalente) des in Abschnitt. A erhaltenen Phenyläthinylketons,
das vor dem Auswiegen auf einer porösen Platte getrocknet wurde, werden in 275 ml Benzol suspendiert und
19 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch, filtriert den entstandenen
Niederschlag ab, wäscht ihn gründlich mit 150 ml wasserfreiem äther und trocknet ihn 1 1/2 Stunden in einem Vakuumofen bei
etwa 700C. Ausbeute 10,3 g; F. 308 bis 3110C. Weitere 400 mg
des Produkts lassen sich dadurch gewinnen, daß man das Filtrat noch 24 Stunden unter Rückfluß kocht. Gesarat-Rohausbeute:
94,4 5i.
Zur Umkristallisation wird das Rohprodukt in 400 ml Dimethylformamid
aufgenommen, worauf man die Lösung auf 300 ml einengt und in 1,5 Liter Eis/Wasser gießt. Nach 30minütigem
Rühren wird der beigefarbene Niederschlag abfiltriert und bei 800C getrocknet. Ausbeute 10,3 g; F. 312 bis 314°C.
C· 2-(Hvdroxvphenvlmethvl)-pvrazolo/i,5-c7chinazolin-5(6H)-on
1,65.g (0,0057 Hol) 2-Benzoylpyrazolo/i, 5-c.7chinazolin-5(6H)-on
aus Abschnitt B werden 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 880 mg (4 Äquivalente) Natriumborhydrid in 195 ml absolutem
Äthanol gerührt. Hierauf engt man das Reaktionsgeraisch zur
L 709882/0712
^ Trockene ein, suspendiert den erhaltenen Feststoff in 40 ml
Wasser, kühlt auf O0C ab und tropft 25 ml 1 η Salzsäure zu.
Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, mit 40 ml Wasser verdünnt und v/eitere 10 Minuten gerührt. Der weiße Niederschlag
* wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und über
Nacht in einem Vakuumofen bei 700C getrocknet, wobei 1,6g
des Produkts erhalten werden.
Das Rohprodukt wird mit v/eiteren 200 mg des Materials aus dem vorangehenden Durchgang vereinigt und zur Umkristallisation
in 100 ml 9!5prozentigem Äthanol aufgenommen, worauf
man heiß filtriert und das klare Filtrat auf 25 ml einengt. Nach den Abkühlen wird der Niederschlag abf.titriert und mit
einigen ml 95prozentigem Äthanol ausgewaschen. Das Produkt
wird 1 1/? Stunden bei 700C in einem Vakuumofen getrocknet.
Ausbeute 1,47 g; f. 231 bis 233°C.
Beispiel 7 2-(2-Hvdro>-.yprppvl) -pyrazolo/ΐ, 5-c/chinazolin-5 (6H)-on
3,09 g (0,011 Mol) 5,6-Dihydro--5-oxopyrazolo/5» 5-c/chinazolin
5(6H)-2-ce.rbonsäureäthylester aus Beispiel 2A v/erden in 60 ml
wasserfrei era destilliertem Tetrahydrofuran suspendiert, worauf man das System mit Argon spült und die Suspension
schnell mit 3,6 ml (1 Äquivalent) 3,13 m CKUMgCl behandelt.
" Man rührt das Gemisch 5 Minuten und setzt dann schnell
9,6 ml (2,5 Äquivalente) des Grignard-Reagens zu. Dieses löst sich innerhalb 5 Minuten, worauf man das Reaktionsgemisch
30 Minuten bei Raumtemperatur rührt und dann 30 Minu-
L 709882/0712 Δ
ten unter Rückfluß kocht. Nach dem Abkühlen des Gemische auf
Raumtemperatur setzt man h ml gesättigte NH^Cl-Lösung zu
und rührt das Gemisch 10 Minuten. Die entstehenden Salze werden abfiltriert und gründlich mit 60 ml Tetrahydrofuran
gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen v/erden vereinigt und zur Trockene eingeengt. Ausbeute 2,2 g (82 ti Roh
ausbeute). Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus 100 ml Äthylacetat und 25 ml absolutem Äthanol aufgenommen,
worauf man die Lösung heiß filtriert und das klare Filtrat 1^ auf einem Dampfbad auf etwa 50 ml einengt. Der entstandene
Niederschlag wird abfiltriert und mit einigen ml Äthylacetat
gewaschen. Durch Trocknen in einem Vakuumofen bei etv:a 75°C
über Nacht erhält man 950 mg der gewünschten Verbindung, F. 228 bis 229°C.
15
15
2- (1 -Hydroxy-1 -phenvläthyl)-pyrazolo/'l . 5-c7chinazol_in-5 (6H)-- on
5,0 g (0,022 Hol) Methylketon-2-Acetylpyra?.olo/T,5-c/china2olin-5(6H)-on aus Beispiel 4A werden unter Argon in 100 ral wasserfreiem destilliertem Tetrahydrofuran suspendiert und dann schnell mit 7,0 ml (etwa 1 Äquivalent) 3 m CgH1-KgBr/ Äthyläther behandelt. Nach 5minütigem Rühren des Gemischs werden weitere 15 ml (etwa 2 Äquivalente) des Grignard-Reagens schnell zugesetzt. Das dunkelbraune Reaktion«gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann weitere 30 Minuten unter Rückfluß gerührt, schließlich auf Raumtemperatur abgekühlt und als rötliche Lösung mit 8,0 ml gesät-
5,0 g (0,022 Hol) Methylketon-2-Acetylpyra?.olo/T,5-c/china2olin-5(6H)-on aus Beispiel 4A werden unter Argon in 100 ral wasserfreiem destilliertem Tetrahydrofuran suspendiert und dann schnell mit 7,0 ml (etwa 1 Äquivalent) 3 m CgH1-KgBr/ Äthyläther behandelt. Nach 5minütigem Rühren des Gemischs werden weitere 15 ml (etwa 2 Äquivalente) des Grignard-Reagens schnell zugesetzt. Das dunkelbraune Reaktion«gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann weitere 30 Minuten unter Rückfluß gerührt, schließlich auf Raumtemperatur abgekühlt und als rötliche Lösung mit 8,0 ml gesät-
L - 709882/0712 -J
tigter NH^Cl-Losung behandelt. Das Gemisch wird mit 70 ml
Tetrahydrofuran verdünnt und etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf filtriert man die anorganischen Salze
ab und wäscht gründlich mit 30 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Chloroform. Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockene
eingeengt. Ausbeute 8,4 g; drei Flecke bei der Dunnschichtchromatographie.
Das Rohprodukt wird auf Silicagel aufgegeben und an einer Silicagelsäure (100 ml) chromatographiert. Hierbei eluiert
man die Säule nacheinander mit 750 ml Chloroform, 1 Liter Chloroform/Äthylacetat (1 ι 1) und 750 ml Äthylacetat. Die
sowohl das Ausgangsmaterial als auch das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingeengt.
1^ Ausbeute 7,0 g. Durch fraktionierte Kristallisation dieses
Gemisches aus Äthylacetat erhält man 1,45 g des reinen Produkts, F. 213 bis 2140C.
Beispiel 9
1,2"Bis(hydroxynethyl)---pyrazolo/i , 5-c/chinazolon-5(6H)-on
A. 5, Gr-Dihyoro-5-oxopyrazolo/i , 5-c/chinazolin-i, 2-dicarbon·-
säuredimethylester
Eine Lösung von 4,8 g (0,03 Mol) 3-Diazooxindol in 150 ml
warmem (45°C) Benzol wird mit 5,10 g (0,036 Mol) Acetylendi-
*5 carbonsäure-dimethyläther behandelt. Nach 6stündigem Rühren
bei 450C werden weitere 0,426 g (0,003 Mol) des Esters zugesetzt
und die Reaktion wird über Nacht fortgesetzt. Der entstandene Niederschlag wird dann abfiltriert und getrocknet
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(5,6 g), F. 242 bis 2440C (Zers.). Durch Umkristallisieren
aus Äthylacetat erhält man 3,46 g der gewünschten Verbindung, F 250 bis 252°C (Zers.).
B· 1 t.2-Bis(hvdroxvmethvl)-pvrazolo/T, 5-c/chinazolin-5(6H)-on
5,0 g (0,0165 Mol) 5,6-Dihydro-5-oxopyrazolo/i,5-c7chinazolin-1^-dicarbonsäuredimethylester
aus Abschnitt A werden in 100 ml wasserfreiem destilliertem Tetrahydrofuran suspendiert
und bei Raumtemperatur mit 1,69 g (0,066 Mol, 4 Äquivalente)
85prozentigem LiBH^ behandelt. Das Reaktionsgemisch wird
24 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann auf 00C abgekühlt
und tropfenweise mit 70 ml 1 η Salzsäure behandelt. Die Suspension wird 30 Minuten gerührt, dann mit 100 ml V/asser verdünnt
und schließlich weitere 10 Minuten gerührt. Der weiße Niederschlag v/ird abfiltriert, gründlich mit Wasser gev/aschen
und über Nacht in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 4,1 g der, Rohprodukts, F. 247 bis 2500C
(quantitative Rohausbeute).
Das Rohprodukt v/ird in 800 ml Methanol und 51 ml Chloroform
aufgenommen, worauf man die erhaltene Lösung auf 450 ml einengt und heiß filtriert. Das klare Filtrat v/ird abgekühlt und
die entstehenden weißen Nadeln werden abfiltriert und 24 Stun
den in einem Vakuumofen bei 7O0C getrocknet, wobei 3,17 g
(ier gewünschten Verbindung erhalten v/erden, F. 250 bis 2510C.
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2-/(Acetyloxv)-methvl7-Pvrazolo/T,5-c7chinazolin-5(6H)-on
3 g (0,014 Mol) 2-(Hydroxymethyl)-pyrazolo/i,5-c7chinazolin-5(6H)-on
aus Beispiel 3 werden 20 Stunden unter Rückfluß mit 250 ml Eisessig unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man die
Lösung ab und engt zu einem festen Rückstand ein, der in Äthylacetat/absolutem Äthanol aufgelöst wird. Die Lösung wird
eingeengt und das Konzentrat bei 50C stehengelassen. Durch
Abfiltriercn des Niederschlags erhalt man 3,5 g des Produkts. Bei der Umkristallisation aus Äthyläther/absolutem Äthanol
erhält man 3,1 g der analytisch reinen Verbindung, F. 177 bis
179°C.
Beispiel 11 2-(2-Hydrox.yäthyl)-pvrazolo/i, 5-c7chinazolin--5( 6H)-on
)-2-thioxo?thyl7~pyrazolo/T,5-c7china-
zolin-5(6H)"on
4,0 g (0,018 Hol) Acetylpyrazolo/Ϊ,5-c/chinazolin-5(6H)-on,
1,41 g Schwefel und 3,1 g Morpholin v/erden gründlich gemischt
und 3 Stunden in einem Ölbad auf 1500C erhitzt. Dann kühlt man das Gemisch ab und wäscht den erhaltenen Feststof
nacheinander mit 50 ml V/asser, 50 ml 6 η Salzsäure und 150 ml Wasser. Der Feststoff wird hierauf in 1,4 Liter absolutem
Äthanol und 300 ml Chloroform aufgenommen, bis zur klaren
Lösung zum Sieden erhitzt und etwa 10 Minuten mit Aktivkohle behandelt. Die Suspension v/ird durch eine mit 100 ml siedendem
Äthanol gründlich gewaschene Celit-Packung filtriert.
Hierauf engt man das Filtrat auf etwa 800 ml ein, kühlt ab,
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filtriert den entstehenden hellgelben Niederschlag ab und trocknet ihn 2 1/2 Stunden in einem Vakuumofen bei 600C, wobei 3,8 g des Produkts erhalten werden, F. 273 bis 2750C
(prozentuale Ausbeute nach dem Umkristallisieren: 67,1 %).
5
B. 5. 6-Dihydro-5-oxo'Pvrazolo/i t 5-c7chinazolin-2-essiRTJäure
4,0 g (0,012 Mol) 2-/2-(4-Morpholinyl)-2-thioxoäthyl7-pyrazolo/T,
5-c/chinazolin-5(6H)-on aus Abschnitt A v/erden 4 Stunden in 80 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß
gekocht und dann abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und 3 Stunden in einem Vakuumofen
bei 800C getrocknet. Ausbeute 2,84 g (Rohausbeute 96 %).
Das Rohprodukt v/ird in 1,1 Liter Methanol und 300 ml Chloroform
aufgenommen, bis zur klaren Lösung zum Sieden erhitzt und etwa 10 Minuten mit Aktivkohle behandelt. Anschließend
filtriert man die heiße Suspension durch eine Celit-Packung und engt das klare FiItrat auf einem Dampfbad auf etwa
400 ml ein. Nach dem Abkühlen v/ird der hellgelbe Niederschlag abfiltriert und 4 Stunden in einem Vakuumofen bei 60°C ge-
trocknet, v/obei 1,97 g des Produkts erhalten werden, F.
bis 254°C.
C. 2-(2-ΚνάΓοχν·ΒΪηνΐ)-·ρνΓ8?:ο1ο/ΐ , 5-c/chinazolln-5(6H)-on
2,0 g (0,0082 Mol) der Säure aus Abschnitt B v/erden in 50 ral
destilliertem Tetrahydrofuran aufgenommen und tropfenweise
bei 00C mit 11 ml (0,011 Mol; 1,34 Äquivalente) 1 m BHy behandelt.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wird in
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50 ml Wasser suspendiert, tropfenweise mit 20 ml 1 η Salzsäure
behandelt, 45 Minuten gerührt und dann filtriert, wobei etwa 800 mg des Produkts erhalten werden (nach 4stündigem
Trocknen in einem Vakuumofen bei etwa 800C). Das Rohprodukt
wird in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 15 ml (0,015 Mol; 0,2075 g; 5 Äquivalente) 1 m BH, behandelt und
dann etwa 65 Stunden gerührt. Hierauf filtriert man das Gemisch und dampft das Filtrat zur Trockene ein, wobei die gewünschte
Verbindung zurückbleibt.
Beispiel 12
2-(Hvdroxymethyl)-6-methylpyrazo]o/i , 5-c7chinazolin-5- (6H)-on
Eine Suspension von 5,35 g (0,025 Mol) 2-(Hydroxymethyl)-pyrazolo/T,5-c7chinazolin-5(6H)-on
aus Beispiel 2 in 250 ral Dimethoxyäthan wird mit 690 mg (0,029 Mol) b'lfreiem Natriumhydrid
versetzt, worauf man eine Lösung von 3,3 ml (0,053 Mol) Methyljodid in 20 ml Hexaraethylphosphorsäureamid
zugibt. Nach istUndigem Rühren setzt man 6,6 ml (0,106 Mol) Methyljodid zu und rührt die Suspension über Nacht. Hierauf
wird das Reaktionsgemisch in 200 ral 1 η wäßriger Salzsäure
eingerührt und mit 400 ral Dichlormethan versetzt. Die organische
Phase \\rird abgetrennt und nacheinander mit Wasser, wäßriger
Hatriumthiosulfatlösung und l/asser gewaschen und
schließlich zu einem Feststoff eingeengt (6 g). Die Reinigung erfolgt dux'ch präparative Dünnschichtchromatographie unter
Verwendung von Silicagel und Methanol (9 '· 1) · Das gewünschte
Produkt wird mit Dichlormethan/Methanol (4 : 1) aus dem
Adsorbens eluiert, wobei 1,1 g (19 /ί direkte Ausbeute) der
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gewünschten Verbindung erhalten werden. Durch Umkristallisieren
aus Methanol erhält man 945 mg einer analytischen Probe,
F. 183 bis 1840C.
2-(Methoxvmethvl)-6-methylpvrazolo/i,5-c7chinazolin-5(6H)-on Eine Suspension von 32 mg (0,0013 Hol) ölfreiem Natriumhydrid
in 25 ml Äthylenglykoldimethyläther wird mit 227 mg (0,001 Mol) 2-(Hydroxymethyl)-6-methylpyrazolo/i,5-c7china-
1^ zolin-5(6H)-on versetzt. Hierauf rührt man die Suspension
15 Minuten und setzt eine Lösung von 0,66 ml (0,0107 Mol) Methyljodid in 2 ml Hexamethylpho3phoT*sKurctriamid zu. Das Reaktionsgemisch
wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf filtriert man die Lösung und engt das FiItrat zu
1^ einem öl ein, das zwischen Dichlormethan und wäßriger
Natriurathiosulfatlösung aufgetrennt, wird. Die organische Phase
wird mit V/asser gewaschen und zu einem öl abgestreift,
das man in Aceton löst und auf eine 20 χ 20 cm große und
2 mm dicke Silicagelplatte aufträgt. Das Chromatogramm wird
mit Chloroform/Methanol (9 ί 1) entwickelt und das Produkt
mit Aceton eluiert. Durch Verdampfen des Acetons erhält man ein Öl, das sich beim Stehenlassen unter Pentan bei 5°C verfestigt.
Es v/erden 100 mg (41 %) der gewünschten Verbindung
erhalten, F. 98 bis 1000C.
Beispiel 14
2-(Formvloxvmethyl)-pvrazolo/i,5-c/chinazolin-5(6H)-on
3,3 g (0,0153 Mol) 2-(Hydroxymethyl)-pyrazolo/T, 5-c_7chinazo-
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(οΌ
lin-5(6H)-on werden in 250 ml 97 bis lOOprozentiger Ameisensäure
suspendiert und über Nacht unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Hierauf engt man die Lösung zur Trockene
ein und kristallisiert den Feststoff aus Dioxan um, wobei 2,8 g (75 #)der analytisch reinen Verbindung erhalten werden,
F. 190 bis 192°C.
Beispiel 15 2-(PropionyloxYinethyl)-pvrazolo/i , 5-c/chinazolin-5(6H)-on
3,0 g (0,0139 Mol) 2-(Hydroxyrüetbyl)-pyrazolo/i,5-c7chinazolin-5(6H)-on
v/erden in 250 ml Propionsäure suspendiert und über Nacht unter Stickstoff unter Rückfluß'gekocht. Hierauf
engt man die erhaltene Lösung ein und kristallisiert den Feststoff aus absolutem Äthanol um, v/obei 2,6 g (69 $0) der
analytisch reinen Verbindung erhalten v/erden, F. 184 bis 1860C.
Beispiel 16 2- (n-Butylo;ryraethyl) -pyrazolo/i', 5-c7chinazolin-5(6H)-on
3,0 g (0,0139 Mol) 2-(Hydroxymethyl)-pyrazolo/i,5-c/chinazolin-5(6H)-on
werden in 250 ml n-Buttersäure suspendiert und über Nacht unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Hierauf
engt man die Lösung zur Trockene ein und kristallisiert den Feststoff aus Äthylacetat/absolutera Äthanol um, wobei 2,8 g
(71 Vo) des Produkts erhalten werden, F. 170 bis 1720C. Durch
Umkristallisieren aus Äthylacetat/absolutem Äthanol (1 : 4) werden 2,5 g einer analytisch reinen Probe erhalten, F. 170
bis 1720C.
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Beispiel 17
2-(Benzoyloxymethyl)-pvrazolo/i, 5-c/chinazolin-5(6H)-on Ein Gemisch aus 3fO g (0,014 Mol) 2-(Hydroxymethyl)-pyrazolo/i,5-c/chinazolin-5(6H)-on
und 100 g Benzoesäure wird 18 Stunden unter Stickstoff unter Verwendung eines Magnetrührers
auf einem Siliconölbad auf die Schmelztemperatur (140 Ms 145°C) erhitzt. Hierauf gießt man die Schmelze in
eine gründlich gerührte Lösung von 1 α Natriumbicarbonat,
filtriert den unlöslichen Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn, wobei 3,8 g (85 S») der gewünschten Verbindung
erhalten werden, F. 262 bis 265°C. Durch Umkristallisieren von 0,5 g der Verbindung aus Dioxan/Icopropyläther
wird eine analytisch reine Probe erhalten, F. 270 bis 2720C.
Beispiel 18 IQ-Chlor-7-methoxy-2-(hydroxymothyl)-pyrazolo/i,5-c7chinazo lin-5(6H)-on
A. 4-Chlor-7-methoxy-isatin-3-P-toluolsulfonylhydrazon
25,0 g (0,118 Mol) 4-Chlor-7-methoxyisatin werden bei 600C in
^0 500 ml Methanol aufgenommen und portionsweise mit 23,8 g
97prozentigem p-Toluolsulfonylhydrazin (etwa 23,1 g) 1,05 Äquivalente)
behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei etwa 60 C
gehalten und dann 20 Stunden bei Rau:n temp era tür gerührt.
Hierauf engt man das Reaktionsgemisch auf etwa die Hälfte des
a Originalvolumens ein, filtriert und trocknet unter vermindertem
Druck 1 Stunde, wobei 37,6 g eines Rohprodukts erhalten v/erden, F. 210 bis 2110C (Rohausbeute 85 ti; theoretische Ausbeute
44,2 g). Das Rohmaterial wird in 1 Liter Dioxan aufge-
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nommen und die dunkelrote Lösung auf 400 ml konzentriert und
abgekühlt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wird über Nacht unter vermindertem Druck bei etwa 700C getrocknet, wobei
27,73 g des Produkts erhalten werden, F. 217 bis 21O0C. Das
FiItrat wird auf 200 ml eingeengt und abgekühlt. Durch Abfiltrieren
und Trocknen des Niederschlags erhält man 4,4 g des Produkts, F. 213 bis 2140C.
B. 4-Chlor-7-rTethoxy-3~diazooxindol
30,0 g (0,079 Mol) Isatin-3-p-toluolsulfonylhydrazon aus Abschnitt
A werden in 900 ml 0,2 η Natronlauge suspendiert und etwa 30 Minuten geringfügig erhitzt. Das Gemisch wird
22 Stunden bei Räumt effip era tür mit einer Schicht aus 300 ml
Methylenchlorid gerührt. Hierauf streift man das Methylenchlorid
ab und sättigt die wäßrige Phase unter Verwendung von Trockeneis mit COp· Der hell-pfirsichfarbene Niederschlag
wird abfiltriert, mit wenig V/asser gewaschen und 1 1/2 Stunde unter vermindertem Druck bei 45°C getrocknet,
wobui 19,2 g der gevninschten Verbindung erhalten werden
(theoretische Ausbeute 17,7 g).
Das Rohprodukt wird in 1,8 Liter Methanol aufgenommen und
die klare hellrote Lösung auf 500 ml eingeengt, abgekühlt, filtriert und über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
Hierbei v/erden 15,2 g hell-orangefarbene Kristalle der Verbindung erhalten, F. 2C6 bis 2070C.
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Co
C. lO-Chlor-y-methoxy-^- (hvdroxvmethyl)-pvrazolo-/T, 5-c7- chinazolin-5(6H)-on
2,Og (0,0089 Mol) 4-Chlor-7-methoxy-3-diazooxindol aus Abschnitt
B und 10,3 g 97prozentiger Propargylalkohol v/erden 4 Stunden unter Argon unter Rückfluß gekocht und dann abgekühlt.
Hierauf verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äthyläther, rührt etwa 20 Minuten und filtriert dann den
cremefarbenen Niederschlag ab. Ausbeute 2,53 g; F. 221 bis 2220C (quantitative Rohausbeute; theoretische Ausbeute 2,49 g).
Man nimmt das Rohprodukt in 200 ml absolutem Äthanol auf, filtriert die klare Lösung heiß, engt das FiItrat auf 50 ml
ein und kühlt es ab. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und 2 Tage bei 45°C im Vakuum getrocknet, wobei
1,59 g der gewünschten Verbindung erhalten werden, F. 230 bis 2320C.
Beispiel 19
g-C'hlor^-(hydroxyinethvl^Oyrazolo/T, 5-c/chiriazolin-5(6H)-on
2 g (0,01033 Mol) 5-Chlordiazooxindol und 13 ml (etwa
0,22 Mol; 21,5 Äquivalente) Propargylalkohol werden 4 1/2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht und dann abgekühlt.
Hierauf verdünnt man das Gemisch mit 200 ml Äthyläther und rührt etwa 30 Minuten. Der erhaltene Niederschlag
wird abfiltriert und gründlich mit Äthyläther gewaschen, wobei 2,41 g des Rohprodukts erhalten v/erden (Rohausbeute
93,4 Ji).
Das Rohprodukt wird in 800 ml absolutem Äthanol und 300 ml
l_ Chloroform aufgenommen, worauf man die heiße Lösung etwa J
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10 Minuten mit Aktivkohle behandelt, durch eine Celit-Pakkung
filtriert, das klare Filtrat auf etwa 300 ml einengt und abkühlt. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert, wobei
1,0 g der gewünschten Verbindung erhalten werden, F. 316 bis 3180C. Durch weiteres Einengen des Filtrats auf 150 ml und
Abkühlen erhält man v/eitere 310 mg des Produkts, F. 311 bis
3130C.
2- (Hydroxymethyl)-pyrazole»/Ϊ , .5-c/china zol in- r>
(6H)-on „ 500 mc (0,0019 Mol) 5. 6-Dihydro-5-oxopyra?;olo/i , 5-c/chinazo~
lin-2-carbonsäureäthylester aus Beispiel 2A, v/erden in 10 ml
destilliertem Tetrahydrofuran suspendiert und bei Raumtemperatur
mit 99,6 mg. (0,0039 Hol; P. Äquivalente) 85prozenti gern Lithiumborhydrid behandelt. Das Gemisch wird etwa 20 Stunden
gerührt, dann auf 00C abgekühlt, mit l\, 5 ml 1 η Salzsäure behandelt
und 30 Minuten gerührt. Anschließend verdünnt man das Gemisch in it 25 ml Wasser, rührt 10 Minuten und filtriert
schließlich. Der weiße Niederschlag wird 1 1/2 Stunden in einem Vakuurnofen bei etwa 700C getrocknet, wobei 344 mg
(84 So) der gewünschten Verbindung erhalten v/erden, F. 289 bis 2900C. V/eitere 31,3 mg erhält man durch Versetzen des
Filtrats mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid.
Beispiel 21
2-(1-Hydroxvcyclohexyl)-pyrazolo/T15-c/chinazolin-5(6H)-on
1,6 g (0,01 Mol) 3-Diazooxindol und 12,4 g (0,1 Mol) Äthinylcyclohexanol
werden 4 1/2 Stunden unter Stickstoff unter
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Rückfluß gekocht. Das gekühlte Geraisch wird dann mit 50 ml
Äthyläther verdünnt, und 20 Minuten gerührt, worauf man den Niederschlag abfiltriert und gründlich mit Äthyläther wäscht,
so daß 2,22 g des Produkts erhalten v/erden, F. 249 bis
251°C. Das Rohprodukt wird in 150 ml absolutem Äthanol aufgenommen,
worauf man heiß filtriert, das klare Filtrat auf etwa 50 ml einengt und abkühlt. Durch Filtrieren des Niederschlags
werden 1,65 g der gewünschten Verbindung erhalten,
F. 253 bis 2540C.
10
10
Beispiel 22
2-(Hvdroxvraethyl)-pvrazolo/i,5-c7chinazolin-5(6H)-on
2,0 g (0,0126 Mol) 3-Diazooxindol worden in 22 ml (0,373 Mol)
Propargylalkohol gelöst und 3 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur ab und verdünnt mit dem 10-fachen Volumen Äthyläther. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen
und getrocknet, v/o bei 2,0 g (75 % direkte Ausbeute)
des Produkts erhalten v/erden. Durch Umkristallisieren aus Kethanol erhält man 1,5g der Verbindung, F. 286 bis 288°C
(ger. Zers.).
Beispiel 23 2-(Hvdroxvmethvl)-Pvrazolo/i,5-c7chinazol.Ln-5(6H)-on
4,8 g (0,03 Mol) 3-Diazooxindol v/erden in 500 ml Benzol suspendiert
und mit 1,96 g (0,033 Mol) Propargylalkohol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Stickstoff
unter Rückfluß gekocht, worauf man 19>6 g (0,33 Mol) Propar-
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gylalkohol zusetzt und die Reaktion insgesamt 48 Stunden unter Rückfluß fortsetzt. Der bernsteinfarbene Niederschlag
wird abfiltriert, wobei 1,5g (23 %) des Produkts erhalten
werden, F. 272 bis 2750C (ger. Zers.). Durch Umkristallisie-
*> ren aus Methanol erhält man die kristalline Verbindung,
F. 286 bis 288°C (ger. Zers.)
Beispiel 24
9-Hydroxv-.?.-(2-hydroxväthyl)-pyrazolo/i, 5-c/chinazolin-5(6H)-
29,2 g (0,1 Mol) 9-(Benzyloxy)-2-(2-hydroxyäthyl)-pyrazolo- /λ ,5-c/chinazolin-5(6H)-on und 0,5 g lOprozentiges Palladiumauf-Kohlenstoff
in 200 ml Äthanol, das 0,2 Mol Chlorwasserstoff enthält, v/erden unter Kühlung bei Raumtemperatur in
einer Parr-Eombe hydriert. Nach Aufnahme von 0,3 Mol Wasserstoff
bzw. nach beendeter Viacserstoffaufnahme unterbricht man
die Reaktion. Das Reaktion»gemisch wird mit Chloroform verdünnt und filtriert, worauf man das Filtrat eindampft, den
^ Rückstand in Methylenchlorid suspendiert und mit überschüssiger
wäßriger Natriumbicarbonatlösung schüttelt. Durch Waschen
der organischen Phacso mit Wasser, Trocknen und Eindampfen
erhält man die gewünschte Verbindung.
Verfahren B
Gemäß Beispiel 35, Verfahren A, jedoch unter Verwendung von Raney-Nickel und Methanol anstelle von 10pr^zentigc: TaIIadium-auf-Kohlenstoff
und Äthanol und unter Anwendung eines
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Wasserstoff-Anfangsdrucks von 7 atm, wird die gewünschte
Verbindung hergestellt.
Beispiel 25 2-(Hydroxväthvl)-9-methoxv-6-methyl-pYrazolo/i,^-c/china-2olin-5(6H)-on
Gemäß Seispiel 12, jedoch unter Verwendung von 9-Hydroxy-2-(hydroxyäthyl^pyrazol^,
5-c7chinazolin-5(6H)-on anstelle von 2-(Hydroxymethyl)-pyrazolo/i,5-c7chinazol in-5(6H)-on
'° und unter Verwendung dor doppelten Menge der
anderen Reagentien und Lösungsmittel in Beispiel 12, v:ircl die
gewünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 26 2-(HYdroxymethyl)-7-(trifluormethyl)-pyrazolo/i,5-c/chinazolin-5(6H)-on.
A. 7~(Trifluormethyl)-isatin-^-tosyThydrazon
10,0 g (0,0465 Viol) 7- (Trifluormethyl)-isatin und 9,h g
(1,05 Äqiiivalente) 97prozentiges p-Toluolsulfonylhydrazid
werden 15 Minuten unter gelindem Erwärmen in 250 ml Methanol und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf engt
man das Reaktionsgemisch auf die Hälfte des Originalvolumens ein, filtriert den entstandenen gelben Niederschlag ab, wäscht
ihn mit einer geringen Methanolmenge und trocknet ihn 3 Stunden im Vakuum bei Raumtemperatur. Ausbeute 13,4 g (Rohausbeute
75,8 50.
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Das Rohprodukt wird in 450 ml Methanol aufgenommen, worauf
man die klare Lösung auf 100 ml einengt, abkühlt, den gelben
Niederschlag abfiltriert, mit einer geringen Methanolmenge wäscht und im Vakuum 48 Stunden bei Raumtemperatur und
24 Stunden bei 750C trocknet, so daß 11,6 g des Tosylhydrazonderivats
erhalten werden.
B. 7- (Trifluornothylj-p-cliazooxiriflol
11,ί) g (0,03Mo]) 7~(Trifluormethyl).-isatiri-tosylhydrazon
v/erden in 345 ml 0,2 η Natronlauge suspendiert und 1 Stunde
unter gelindem Erwärmen sowie über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf sättigt man das Reaktionsgcnisch unter Verwendung
von Trockeneis mit C0~, rührt 30 Minuten, filtriert,
den entstandenen-Niederschlag ab, wäscht ihn mit einer geringen
V/assermengc und trocknet ihn 3 Stunden im Vakuum bei 750C. Das Rohprodukt wird in 200 ml Methanol aufgenommen, und
dann auf 20 ml. eingeengt. Es v/erden 3,68 g hell-orangefarbene
Nadeln erhalten, F. 173 bis 1750C. Das Produkt wird
2 Stunden im Vakuum bei 500C getrocknet. 20
C. 2- (Hydroxyraethyl )-7- (trifluormethyl)-pyrazolo/i , 5-c7chinazplin-5(6H)-on
2,0 g (0,0088 Mol) 7-(Trifluormethyl)-3-diazooxindol und
10,2 g (0,176 Mol; 20 Äquivalente) 97prozentiger Propargylalkohol v/erden 4 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht,
dann abgekühlt, mit 200 ml Äther verdünnt und 30 Minuten gerührt. Der entstehende hell-rosafarbene Feststoff
wird abfiltriert. Ausbeute 1,3 g (Rohausbeute 52,2 %).
L 709882/0712 _,
Das Produkt wird in 150 ml absolutem Äthanol aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und durch eine Celit-Packung filtriert,
worauf man die Packung mit 25 ml heißem absolutem Äthanol wäscht. Die vereinigten Filtrate v/erden auf etwa 10 ml eingeengt
und abgekühlt, worauf man die Verbindung abfiltriert und trocknet, F. 210 bis 232°C.
Beispiel 27 IO-Chlor-2-(hvdro?:ymethyl)-pyrazolo/i. 5-c7chinazp].in-5(6H)-on
A. 4-Chlorisatin-3-tosylhydrazon
10,0 g (0,055 Mol) 4-Chlorisatin und 11,1 g (1,05 Äquivalente)
97prozentiges p-Toluolsulfonylhydrazid werden zusammen
mit 235 ml Methanol 15 Minuten unter leichtem Ezvärmen und etv/a 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.. Hierauf engt man
das Reaktionsgemisch auf die Hälfte des Originalvolumens ein, filtriert den entstandenen hellgelben Niederschlag ab dund
trocknet ihn 3 Stunden im Vakuum bei Raumtemperatur. Ausbeute 18,15 g (Rohaunbeute 94 %), F. 195 Ms 1960C. Das Rohprodukt wird in 4OC ml Dioxan aufgenommen und dann auf
100 ml eingeengt. Anschließend kühlt man die Lösung ab,
filtriert das gelbe Produkt ab, wäscht es mit einer gelängen Methanolmenge und trocknet es 48 Stunden im Vakuum sowie
24 Stunden bei 750C. Ausbeute 15,15 g; F. 203 bis 2040C.
B· 4-Chlor-3-diazooyindol
15,0 g (0,043 Mol) 4-Chlorisatin-tosylhydrazon werden unter
1 stündigem leichtem Erwärmen in 480 ml 0,2 η Natronlauge aufgenommen. Hierauf gibt man 200 ml liethylenchlorid zu und
. 709882/0712
rührt weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird in einem Rotationsverdampfer abgezogen und die
zurückbleibende wäßrige Phase mit Trockeneis gesättigt. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch 30 Minuten, filtriert den
goldfarbenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit V/asser und trocknet ihn 3 Stunden bei 60 bis 70°C im Vakuum. Ausbeute
8,2 g (Rohausbeute 98,6 #) F. 214 bis 215°C. Das Rohprodukt
wird in 600 ml Methanol aufgenommen, v/o rauf man die leicht rötlich-braune Lösung auf 200 ml einengt, abkühlt und das
leuchtend orangefarbene Produkt abfiltriert und über Nacht im Vakuum bei 60 bis 700C trocknet, Ausbeute 7,5 g; F. 216
bis 217°C.
C. 10-Chloi'-2- (hydroxymethvl )-pvray.olo/T, 5-c/chinazolin- 5(6H)-on
2,0 g (0,0103 Mol) 4-Chlor-3-diazooxindol und 11,95 g (0,275 Mol; 20 Äquivalente) 97prozentiger Propargylalkohol
werden unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, verdünnt es mit 2CO ml Äther
und rührt es 20 Minuten. Der cremefarbene Niederschlag wird
abfiltriert, mit Äther gewaschen und 2 Tage im Vakuum bei
50 C getrocknet. Ausbeute 2,A4 g (Rohausbeute 94,9 %),
F. 295 bis 296°C. Das Rohprodukt wird in absolutem Äthanol aufgenommen, worauf man heiß filtriert, das FiItrat auf
2^ 150 ml einengt, das Konzentrat abkühlt, den Niederschlag abfiltriert,
mit Äther wäscht und 24 Stunden im Vakuum bei Raumtemperatur trocknet, so daß 1,4 g der Verbindung erhalten
werden, F. 309 bis 3H0C.
L 709882/0712 _j
Beispiel 28
9-Fluor-2-(hvdroxymethyl)-pvrazolo/i,5-c7chinazolin-5(6H)-on
A. p-Toluolsulfonylhydrazon von 5-Fluorisatin
10 g (0,061 Mol) 5-Fluorisatin (rotes Pulver) werden bei
600C in 280 ml Methanol gelöst und portionsweise mit 12,3 g
(1,05 Äquivalente; 0,064 Mol) 97prozentigem Toluolsulfonylhydrazin
behandelt. Das Gemisch wird 15 bis 20 Minuten bei 60°C und dann 20 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur
gerührt. Hierauf engt man das Reaktionsgemisch auf die HcIfte
des Originalvolumens ein, filtriert den hellgelben Miederschlag ab und trocknet ihn 1 1/2 Stunden im Vakuum bei 450C
Ausbeute 16,3 g (Rohausbeute 80 %), F. 205 Ms 2070C. Das
Rohprodukt wird in 500 ml Dioxan aufgenommen, worauf man die Lösung auf 150 ml einengt, das Konzentrat abkühlt, den ge3-
V> ben Niederschlag abfiltriert, mit einer geringen Methanolmenge
wäscht und 20 Stunden im Vakuum bei 55°C trocknet, so daß
13,6 g der gewünschten Verbindung erhalten werden, F. 210 bis 2110C.
B. 5-Fluor-3~diazooxindol
12,0 g (0,036 Mol) des Tosylhydrazons aus Abschnitt A werden unter leichtem Erwärmen innerhalb 1 Stunde in 410 ml 0,2 η
Natronlauge gelöst und hierauf 20 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Hierauf sättigt man das Reaktionsgemisch unter Ver-Wendung
von Trockeneis mit C0?, rührt 30 Minuten, filtriert den hell-orangefarbenen Niederschlag ab und trocknet ihn
3 Stunden im Vakuum bei 45°C Ausbeute 6,2 g (Rohaunbeute 97,2 SO, F. 209 bis 2100C. Das Rohprodukt wird in 300 ml
709882/0712
Methanol aufgenommen, vorauf nan die klare rote Lösung· auf
100 ml einengt, den roten Niederschlag abfiltriert und über
Macht im Vakuum bei 350C trocknet, so daß die cev.-ünschte Verbindung erhallten wird.
on
2,0 - (0,011/3 kvl) ^-Fluor-o-dJa-oo-iindel au:, Abschnitt
und 1.'<,1 L1; (θ,Γ'."ό KoI; 'Ό A'quiva1 onle) QV'pro^entißev r.ro
ir.y}i'.] holiol v.'ordi-.fj /ι Stunden unter Ar^on uircor Rückfluß ^
]iocht. 11:1 ort-U.f v.'irn
<lcν Ren^iion ,^e"'!:; i-ol'i i.-.b^cl:üh] t, ini.t
"0(i rr:TJ Atbor vord'innt und V:- l'inirlen ^irühi't. Der bcicefarn.e
!".i eueroclVi ,.(· v-ird rib::'i'J.t.rici't und übe.-r Nac/bt 1:ί Vokuu'a
yt;l:'"i>e-.'.a;;t. A:.i:;l;outc. ^',3 ^ (iiohiauib^iAto ^7>!3 /J), F. ^95 b.i
297cf;. ijvs. ilohproclul.;, v/.ircl iu Γ-00 m'J abGoüutc-·. J'lth:-,no:i av:·:
gc.'Vio:: /en. v.'oi'aaf ιηί.η i<; :i. ί; Aktivkohle beh^n ?.οΊ t, r\irch eine
CcO j i.--}'p(;hun^ i"ilt?'iort und die i!ac:'ur!^ l-ilt 150 lai lieü^e:;:
Äth:'.i:ol λ'^Γ-Οι-'.:.. Das j^.aro ^iltret \ :;: 1J f.uf 100 nl eintcc.Of/;
und al^jekvh :.t. TMr ch Al.» C.il ■'. rierm de·;; v/e:i ßeM iliedcrschiagG
und Trocknen jy-.\ Vakutr.i bei CC0C c".-)iält man 1,16 g der ^ewänsohi.en
Verbindung, F. j50i bis ;,0-';-°C.
709882/0712
Claims (1)
- Patentansprüche12 "in der R und R gleich oder verschieden sind und R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe,eine durch R substituierte Phenylgruppe oder einen Rest der Formel: „7 *'-(CH2)m4-(CH2)n-OR6 R8bedeutet, und R ein Wasserstoff a torn, einen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine durch Rf substituierte Phenyl- gruppe oder einen Rest der Formel:-(CH2) -C-(CH2)n-OR6darstellt, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rund R ein Rest der Formel:- (CII2) -C- (CH2 )n-OR6R°ist, R ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis A Kohlenstoffatomen, einen Arylalkylrest, eine Phenylgruppe oderORIGINAL INSPECTED 709882/0712eine durch einen niederen Alkoxyrest substituierte Phenylgrup-be bedeutet, R·3 ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl-4 rest, eine Benzyl-, Phenyl- oder durch den Rest R substituierte Phenylgruppe darstellt, R und R gleich oder verschieden sind und Wasser stoff a tome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkanoyloxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Benzyloxygruppen oder mit Halogenatomen oder Hydroxy-, Trifluormethyl- oder niederen Alkoxyresten substituierte Benzyloxygruppen bedeuten, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, mit niederen Alkoxyresten substituierte Phenylgruppen, Benzylgruppen oder mit niederen Alkoxyresten substituierte Benzylgruppen darstellenν fi
oder R und R zusammen einen einzigen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, (CH2)m und (CH2)n eine Einfachbindung oder geradkettige oder verzweigte Alkylenreste bedeuten, m und η gleich oder verschieden sind und ganze Zahlen mit einem Wert von O bis 10 darstellen, wobei (m + n) 4 10 ist,und deren physiologisch verträgliche Salze.2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel:f 6)m-C-(CH2)n-OR6 mit R = HR8und R ein Rest der Formel:yic^V0*6 mit R = H isttR8 J709882/07123- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest be-4 "5
deutet, R und R^ Wasserstoffatome sind oder einer der Reste4 5
R bzw. R ein Halogenatom oder ein niederer Alkoxyrest ist.4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,daß R ein Wasserstoffatom oder den Rest: -CH2OH bedeutet undρ
R einen Rest der Formel:CH3 CH3-CH2OH, -CHOH, -CHOH, -C-OH, -C-OH, —(O) I f^N I s\ \ /*»**"> ^x^^ V»n.j IJ(wobei R1 = -CH2OH), -CH2CH2OH oder -CH2OCH3 darstellt.5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,"*t 2daß R^ ein Wasserstoffatom und R der Rest: -CH2OH ist undR5 die folgende Bedeutung hat: 7-, 8-, 9- oder 10-Cl, 7-, 8-, 9- oder 10-OCH3, 8- oder 9-CH3, 9-F oder 7-CF5.6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R5 ein 7-0CH,-Rest und R^ ein 10-Cl-Rest ist.7. 2-(Hydroxymethyl)-pyrazolo/T,5-o7chinazolin~5-on.8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindungnach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.L 7 η 9 8 8 2 / 0 7 1 227263839· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R ein Wasserstoffatorn ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelmit einer Acetylenverbindung der allgemeinen Formel1 21 2
in der einer der Reste R bzw. R die Gruppe:-S--(CH2)mR8"OHist, umsetzt.10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R ein Alkanoylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel.4mit einer Acetylenverbindung der allgemeinen Formel1 P
—\*^\,— rl1 2
in der einer der Reste R bzw. R die Gruppe:L 709882/0712ist, umsetzt und hierauf die erhaltene0Verbindung mit einerQ »Verbindung der allgemeinen Formel: R-C-W, in der W ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Rest der Formel:η ο ti η q-0-C-R^ oder -C-O-C-O-alkyl und R^ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, zu dem entsprechenden Alkanoyl- ester umsetzt.10 15 2011. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R ein V/asser stoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoyl-, Arylalkanoyl-, Arylalkyl-, Aroyl-, Phenyl- oder mit einer niederen Alkoxygruppe substituierter Phenylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel25mit einer Acetylenverbindung der allgemeinen Formel1 ? R-C=C-R^1 2in der einer der Reste R bzw. R die Gruppe:709882/0712ist, umsetzt und hierauf den erhaltenen Alkohol mit einem Acylierungsmittel zu dem entsprechenden Alkanoyl- oder Aralkanoylderivat oder mit einem Alkylierungsmittel, Aralkylierungsralttel oder Phenylierungsmittel zu dem entsprechenden Alkyl-, Aralkyl- oder Phenyläther umsetzt.10 1512. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoyl-, Arylalkanoyl-, Arylalkyl-, Aroyl-, Phenyl- oder mit einer niederen Alkoxygruppe substituierter Phenylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelmit einer Acetylenverbindung der allgemeinen Formel1 ρ R-C=C-FT1 2in der mindestens einer der Reste R bzw. R die Gruppe;25R8ist, umsetzt.709882/07121513. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel12 "Qin der einer der Reste R1 bzw. R1 die Gruppe: -Z1-COR^η q^ bedeutet, wobei Z1 eine Einfachbindung oder die Grupoder-C-(CH2Jn-L8q
und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Phenyl- oder Benzylgruppe oder ein niederer Alkylrest ist, reduziert.2025709882/0712
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3019019A1 (de) * | 1979-05-18 | 1980-11-27 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4128644A (en) * | 1977-07-29 | 1978-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrazolo(1,5-c)quinazoline derivatives and related compounds |
CA1111033A (en) * | 1978-04-26 | 1981-10-20 | Berthold R. Vogt | Thioxopyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and related compounds |
US4282226A (en) * | 1978-04-26 | 1981-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thioxopyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives, anti-allergic compositions and methods for treating allergic conditions by parenteral administration, aerosol or insufflation |
US4198412A (en) * | 1978-12-13 | 1980-04-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrazolo [1,5-C] quinazoline derivatives and their use in treating allergic conditions |
US4239896A (en) * | 1978-12-13 | 1980-12-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 5-(Optionally substituted 2-aminophenyl)-1H-pyrazole-3-methanol |
US4312870A (en) * | 1979-06-21 | 1982-01-26 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrazoloquinolines |
US4252945A (en) * | 1979-07-11 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing pyrazolo[1,5-c]-quinazoline derivatives and novel intermediates |
US4307099A (en) * | 1980-06-25 | 1981-12-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Reaction products of pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and proline derivatives and methods for reducing blood pressure while inhibiting allergic reactions with them |
US4459298A (en) * | 1982-09-28 | 1984-07-10 | Ciba-Geigy Corporation | Method of suppressing appetite |
US4713383A (en) * | 1984-10-01 | 1987-12-15 | Ciba-Geigy Corporation | Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses |
US4831013A (en) * | 1986-03-20 | 1989-05-16 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1111505B (de) * | 1960-02-11 | 1961-07-20 | Agfa Ag | Verfahren zur Herstellung von farbigen photographischen Aufsichts- oder Durchsichtsbildern nach dem Farbentwicklungsverfahren |
US3313815A (en) * | 1964-05-04 | 1967-04-11 | Sterling Drug Inc | 8-chloropyrazolo-[1, 5-c]quinazoline derivatives and methods of preparing same |
US3531482A (en) * | 1966-10-13 | 1970-09-29 | Sandoz Ag | Pyrazolo(1,5-c)quinazolines |
DE2058501A1 (de) * | 1970-11-27 | 1972-05-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen N-verbrueckten bicyclischen Heteroaromaten |
JPS50116498A (de) * | 1974-02-27 | 1975-09-11 | ||
US3899508A (en) * | 1974-04-12 | 1975-08-12 | Lilly Co Eli | 5-(2-Aminophenyl)pyrazole-3-carboxylic acids and esters thereof |
US3897434A (en) * | 1974-04-12 | 1975-07-29 | Lilly Co Eli | Pyrazolo{8 1,5-c{9 quinazolin-5(6H)-ones |
US3895027A (en) * | 1974-04-12 | 1975-07-15 | Lilly Co Eli | Process for preparing pyrazole-3-carboxylic acids |
US3890324A (en) * | 1974-04-12 | 1975-06-17 | Lilly Co Eli | 1h-pyrazolo(4,3-)quinol-4(5h)-one-3-carboxylic acids |
US3903106A (en) * | 1974-04-12 | 1975-09-02 | Lilly Co Eli | Pyrazole-3-carboxylic acids |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3019019A1 (de) * | 1979-05-18 | 1980-11-27 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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