DE1131682B

DE1131682B - Verfahren zur Herstellung von N-{[Thiaxanthenyl-(10)]-alkyl}-N'-(hydroxyalkyl)-piperazinen

Info

Publication number: DE1131682B
Application number: DEP22867A
Authority: DE
Inventors: John Andrew Faust; Melville Sahyun
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1958-05-29
Filing date: 1959-05-29
Publication date: 1962-06-20
Also published as: BE578983A; FR1352102A; GB863699A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

P22867IVd/12p

ANMELDETAG: 29. MAI 1959

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 20. JUNI 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vonN-{[Thiaxanthenyl-(10)]-alkyl}-N'-(hydroxyalkyl)-piperazinen der allgemeinen Formel

	H,	.---■'	\/	,CH₂-	-(CHg)_n-	-N. .N-
X-a	i\	'1O^X	'' 9 : 8
3	],	_s	1 ,1 ^v 6 y
	S
-CH

(CH₁),

R'

CH-CH₂OH

in der X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, R' ein Wasserstoffatom oder die Hydroxydgruppe, η eine ganze Zahl von 0 bis 3 und m 0 oder 1 bedeutet, sowie von deren Salzen mit Säuren. Die Salze der genannten Piperazinderivate mit Säuren enthalten 2 Äquivalente Säure und bilden im allgemeinen wasserlösliche weiße Kristalle mit hohem Schmelzpunkt. Sie eignen sich bei äußerst geringen Nebenwirkungen in ausgezeichneter Weise als Beruhigungsmittel für die Behandlung von Geistesstörungen.

Von den genannten Verbindungen wurden die Verbindungen der Beispiele 4 und 5 (nachfolgend der Kürze halber Verbindungen 4 bzw. 5 genannt) hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit mit dem bekannten2-Chlor-1O-dimethylaminopropyl-phenthiazin verglichen. Die Verbindungen 4 und 5 waren bei intraperitonealer Verabfolgung an abgerichtete Albinoratten bezüglich der Hemmung bedingter Reflexe etwa doppelt so wirksam wie 2-Chlor-10-dimethylaminopropyl-phenthiazin.

Um die Wirksamkeit bezüglich der Hemmung nicht bedingter Reflexe zu ermitteln, wurden die Verbindungen 4 und 5 an Mäusen untersucht, die in einem sich drehenden, aus Stäben zusammengesetzten Gehäuse liefen. Als Vergleichssubstanz wurde wiederum 2-Chlor-10-dimethylaminopropyl-phenthiazin eingesetzt. Diese Untersuchungen ergaben etwa die gleiche Wirksamkeit für die Verbindungen 4 und 5 und für 2- Chlor- 10-dimethylaminopropyl-phenthiamin. Sie hielt bei den Verbindungen 4 und 5 jedoch länger an.

Da bekannt ist, daß 2-Chlor-10-dimethylaminopropyl-phenthiazin in unerwünschter Weise als Sedativum wirkt und die sedative Wirkung der Barbiturate Verfahren zur Herstellung

vonN-{[Thiaxanthenyl-(l O)]-alkyl}-

N'-(hydroxyalkyl)-piperazinen

Anmelder:

Chas. Pfizer & Co., Inc.,
Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 28. Mai 1958 (Nr. 738 647)

John Andrew Faust und Melville Sahyun,
Santa Barbara, Calif. (V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt worden

potenziert, wurden die Verbindungen 4 und 5 auch auf ihre sedative Wirkung untersucht. Weder wiesen die Verbindungen 4 und 5 sedative Wirkung auf, noch potenzierten sie die sedative Wirkung der Barbiturate. Es wurde ferner gefunden, daß die Verbindungen 4 und 5 durch Morphinverabreichung bei Hunden verursachtes Erbrechen wirksam verhindern. Bei einer Reihe von Versuchen, bei denen Hunde 10 mg/kg Morphinsulfat erhielten, schützten jeweils 4 mg der Verbindung 4 und 5 drei von vier bzw. fünf von sechs Hunden vor dem Erbrechen.

Die N-{[Thiaxanthenyl-(10)]-alkyl}-N'-(hydroxyalkyl)-piperazine der allgemeinen Formel I werden erhalten, wenn man ein 10-Halogenalkylthiaxanthen der allgemeinen Formel

H.

CH₂-(CH₂)^-CHY

X—r

in der X, R und η die oben angegebene Bedeutung

208 610/392

haben und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

HN

N —

R'

CH- CH₂OH III

gegeben und das Gemisch 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde Wasser zugefügt, die gebildeten Schichten getrennt, die Toluolschicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die Ätherlösung mehrere Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert, wobei ein fester Rückstand von 4 g erhalten wurde. 0,5 g dieses Feststoffes wurden aus 25 ecm Heptan umkristallisiert, wobei man 0,3 g N-{y-[Thiaxanthenyl - (10)] - propyl}- N'-(y-hydroxypropyI)-piper-

in der R' die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und io azin als weißen Feststoff, der bei 87 bis 89 ⁰C schmilzt, gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre
Salze überführt.

Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Toluol oder Alkohol, das wasserfreies Kaliumcarbonat enthält, durchgeführt, wobei sich die Base bildet, die anschließend abgetrennt werden kann.

erhielt.

Analyse für C₂₃ H₃₀ N₂ O S:

Berechnet..
gefunden ..

Neutr. Äquivalent 383, N 7,32%; Neutr. Äquivalent 379, N 7,39%.

Die Salze erhält man in bekannter Weise durch Umsetzung der Base in ätherischer Lösung mit einem Überschuß an Säure.

Das Dihydrochlorid des N-{y-[Thiaxanthenyl-(10)]-propyl}-N'-(y-hydroxypropyl)-piperazins wurde erhalten, indem man eine äthanolische Lösung von 3,5 g

Zur Herstellung der Salze werden vorzugsweise 20 der Base mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff

solche Säuren verwendet, deren Anionen — bei Verabreichung der Salze in therapeutischen Dosen — für den tierischen Organismus verhältnismäßig unschädlich sind, d. h. solche, deren Anionen die der freien Base eigenen physiologischen Eigenschaften durch Nebenwirkungen beeinträchtigen.

Geeignete Salze können mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure sowie mit organischen Säuren ohne eigene pharmakologische Wirksamkeit, wie Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Milchsäure, gebildet werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, können wie folgt hergestellt werden:

Thiaxanthen oder 2-Chlorthiaxanthen werden mit einer Butyllithiumlösung unter Stickstoff und unter Rückfluß erhitzt, wobei sich die Lithiumverbindung des als Ausgangsstoff verwendeten Thiaxanthens

in Äther bei Raumtemperatur behandelte. Die Lösung blieb einen Moment klar, dann fiel das Dihydrochlorid als weißer Feststoff aus, der abfiltriert und mit heißem Methanol digeriert wurde. Die Ausbeute betrug 2,2 g; nicht 25 F. 256 bis 257°C (Zersetzung). Die Mutterlauge und die Waschflüssigkeiten wurden auf 20 ecm eingeengt und mit Äther verdünnt, wobei 1,7 g Produkt etwa der gleichen Reinheit erhalten wurden. Das Dihydrochlorid ist weiß, kristallin und in Wasser leicht löslich.

Analyse für C₂₃H₃₀N₂OS:
Berechnet... N6,15%, Cl" 15,57%; gefunden ... N 6,10%, CF 15,34%.

Das als Ausgangsstoff benötigte 10-(y-Brompropyl)-thiaxanthen wurde auf folgende Weise hergestellt:

Zu einer Lösung von Butyllithium, die aus 1,5 g (0,22 Grammatom) Lithium nach dem in Journ. amer. ehem. soc, Bd. 71 (1949), S. 1499, beschriebenen Ver

bildet. Das Lithium tritt dabei in die 10-Stellung des 40 fahren hergestellt worden war, wurden bei —10° C Thiaxanthens ein. Die Lithiumverbindung wird dann 15 g (0,075 Mol) pulverisiertes 10-Thiaxanthen gegeben unter Rückfluß mit der Ätherlösung eines niedrigen
α,ω-Dibromalkans unter Bildung des 10-(ft)-Brom-

alkyl)-thiaxanthens umgesetzt.

und das erhaltene Gemisch 3 Stunden in trockenem Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das dunkelrote Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur nach und

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in 45 nach mit Stickstoff unter Rühren in eine Lösung aus denen R die Methylgruppe darstellt, werden folgender- 60 g (0,3 Mol) «,y-Dibrompropan in 300 ecm trocke-

maßen hergestellt: Zunächst wird Thiaxanthen oder *'"' ⁿⁱ "'-"' ^{J J}— ""—"-- -*-'- ^{ir x}*"'

2-Chlorthiaxanthen mit Butyllithium umgesetzt und die Lithiumverbindung zur Bildung des entsprechenden

nem Äther gepreßt. Während der Zugabe, die 15 Minuten in Anspruch nahm, verschwand die tiefrote Farbe der metallorganischen Verbindung sofort, und 10-Alkenylthiaxanthens (die Doppelbindung befindet 50 es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch sich in io-Stellung zum Thiaxanthenylrest) mit der wurde 1 Stunde unter Rühren und unter Rückfluß Ätherlösung eines niedrigen Alkenylhalogenids, z. B. erhitzt und anschließend filtriert, wobei etwa 4 g Allylbromid, 4-Brom-l-buten, 5-Brom-l-penten oder Feststoff, dessen Beschaffenheit nicht festgestellt 6-Brom-l-hexen, umgesetzt. An die Doppelbindung wurde, abgetrennt wurden. Das gelbe Filtrat wurde wird dann mit Hilfe von Kaliumiodid, Orthophosphor- 55 mit Wasser, dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen säure und Phosphorpentoxyd Jodwasserstoff ange- und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die fraktionierte lagert, wobei sich gewöhnlich das Isojodid bildet. Destillation ergab 45 g nicht umgesetztes «,y-Dibrom-

Für die Verfahren zur Herstellung der Ausgangs- propan, Kp._2o 65°C, 2,5 g nicht umgesetztes Thiastoffe wird kein Schutz beansprucht. xanthen, Kp._0;7 140 bis 168°C, und 11 g 10-(y-Brom-

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Ver- 60 propyl)-thiaxanthen, Kp.₀,₇ 178 bis 182° C. fahren.

Beispiel 1 Beispiel 2

Zu einer Lösung von 5,2 g (0,016 Mol) 10-(y-Brom- Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden 2,6 g

propyl)-thiaxanthen, 5 g (0,035 Mol) N-(y-Hydroxy- 6₅ 10-((8-Bromäthyl)-thiaxanthen mit 2,5 g N-(0-Hydroxypropyl)-piperazin (hergestellt nach Journ. amer.
ehem. soc, Bd. 76 [1954], S. 1126) in 50 ecm Toluol
wurden 6,9 g (0,05 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat

äthyl)-piperazin (Journ. amer. ehem. soc, Bd. 76 [1954], S. 1126) umgesetzt. Man erhielt N-{/3-[Thiaxanthenyl-(10)]-äthyl}-N'-(j3-hydroxyäthyl)-piperazin,

das in das Dihydrochlorid umgewandelt wurde. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol—-Äther erhielt man 3,5 g N-{|S-[Thiaxanthenyl-(10)]-äthyl}-N'-(/?-hydroxyäthyl)-piperazin-dihydrochlorid als weißen kristallinen Feststoff, der bei 263 bis 264⁰C unter Zersetzung schmolz.
Analyse für C₂₁H₂₆ N₂ O S · 2Ή Cl:

Berechnet
gefunden

N 6,56%, Cl"
N 6,31%, CV

Beispiel 3

16,59%; 16,55%.

den gerührt. Nachdem man das Gemisch über Nacht bei 25° C hatte stehenlassen, wurden die gebildeten Schichten getrennt. Der Schwefelsäureschicht wurden Eiswürfel zugesetzt. Das entstehende Wasser ließ man langsam in die Schwefelsäure diffundieren. Der abgeschiedene feinteilige Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser verrieben und nochmals filtriert. Der Filterkuchen wurde in 300 ecm heißes Isopropanol gegeben, filtriert und das erhaltene 2-Chlor-thiaxanthenon-(10) ίο aus heißem Dimethylformamid imkristallisiert. Die Ausbeute betrug 32 g (41 %); F. 151 bis 152°C.

Ein Gemisch aus 3 g (0,0087 Mol) lO-(e-Brompentyl)-thiaxanthen, 4 g (0,028 Mol) N-(y-Hydroxypropyl)-piperazin (Journ. amer. ehem. soc, Bd. 76 [1954], S. 1126), 6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ecm Toluol wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde Wasser zugefügt, die gebildeten Schichten Analyse für C₁₃H₇ClOS:
Berechnet ... C 63,3%, H 2,86%; gefunden ... C 66,7%, H 2,88%.

b) Ein Gemisch aus 20 g (0,081 Mol) 2-Chlorthiaxanthenon-(lO), 20 g rotem Phosphor und 125 ecm Essigsäureanhydrid wurde tropfenweise unter Rühren getrennt und die Toluolschicht mit verdünnter Salz- 20 mit 125 ecm Jodwasserstoffsäure (J = 1,5) behandelt, säure extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden Die Umsetzung war stark exotherm. Nach beendeter alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ge- Zugabe wurde das Gemisch 6 Stunden gerührt und trocknete Ätherlösung wurde mit einem Überschuß unter Rückfluß erhitzt. Darauf wurde es etwas gekühlt an Chlorwasserstoff in Äther behandelt, um das und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde fil-Dihydrochlorid auszufällen, das aus Methanol—Äther 25 triert, der Filterkuchen mit siedendem Methanol umkristallisiert wurde. Die Ausbeute an N-{e-[Thia- behandelt und heiß filtriert. Das hellgelbe Filtrat

wurde eingeengt, gekühlt und das abgeschiedene, feste 2-Chlorthiaxanthen isoliert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 11g (59%); F. 98 bis 100⁰C. Durch nochmalige Umkristallisation aus Äthanol wurde der Schmelzpunkt auf 102 bis 103° C erhöht.

xanthenyl-(10)]-pentyl} -N'-(p - hydroxypropyl) - piperazin-dihydrochlorid betrug 2,3 g; F. 229 bis 233⁰C. Die Verbindung ist weiß, kristallin und in Wasser leicht löslich.
Analyse für C₂₅H₃₄N₂OS · 2HCl:

Berechnet ... Cl" 14,66%;

gefunden ... CF 14,79%.

Das als Ausgangsstoff benötigte 10-(e-Brompentyl)-thiaxanthen wurde aus Λ,ε-Dibrompentan und 10-Thiaxanthen in 33%iger Ausbeute erhalten; Kp._0;0 190 bis 195⁰C.

Analyse für C₁₃H₉ClS:

Berechnet ... C 67,1 %, H 3,90%; gefunden ... C 66,3%, H 3,86%·

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 6,4 g (0,018 Mol) 2-Chlor-10-(7-brompropyl)-thiaxanthen, 5 g (0,038 Mol) N-(^-Hydroxyäthyl)-piperazin (Journ. amer. ehem. soc, Bd. 76 [1954], S. 1126), 8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 65 ecm Toluol wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde Wasser zugefügt, die gebildeten Schichten getrennt und die Toluolschicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure wäßrige Lösung wurde alkalisch gemacht, mit Äther

c) Zu einer nach dem in Journ. amer. ehem. soc, Bd. 71 [1949], S. 1499, beschriebenen Verfahren hergestellten Butyllithiumlösung aus 1,2 g (0,17Grammatom) Lithium, 10 ecm Butylbromid und 200 ecm trockenem Äther wurden 8,1 g (0,035 Mol) 2-Chlorthiaxanthen gegeben und das erhaltene Gemisch 3 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß erhitzt. Darauf wurde das dunkelrote Gemisch nach und nach mit Stickstoff unter Rühren in eine Lösung aus 80 g (0,4 Mol) «,y-Dibrompropan in 300 ecm trockenem Äther gepreßt. Während der Zugabe, die 15 Minuten in Anspruch nahm, verschwand die tiefrote Farbe der metallorganischen Verbindung sofort, und

extrahiert, die Ätherlösung mehrere Male mit Wasser 50 es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch gewaschen und getrocknet. Durch Zugabe einer wurde 1 Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Chlorwasserstoff lösung in Äther fielen 5,2 g (72%) Dann wurde filtriert, das Filtrat mit Wasser, darauf rohes N - {γ - [2 - Chlorthiaxanthenyl - (10)] - propyl} - mit verdünnter Salzsäure gewaschen und über Magne-N'-(/S-hydroxyäthyl)-piperazin-dihydrochlorid als weißer kristalliner Feststoff aus, der nach mehrmaligem 55
Umkristallisieren aus Äthanol—Äther bei 258 bis

259⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₂₂H₂₇ClN₂OS · 2HCl: Berechnet... N 5,89%, Cri4,90%; gefunden ... N 5,85%, Cl" 14,70%.

Das als Ausgangsstoff benötigte 2-Chlor-10-(3-brompropyl)-thiaxanthen wurde auf folgende Weise hergestellt:

a) Ein Gemisch aus 50 g (0,32 Mol) o-Mercaptobenzoesäure, 200 ecm Chlorbenzol und 500 ecm 96%iger Schwefelsäure wurde bei etwa 7O⁰C 6 Stunsiumsulfat getrocknet. Die fraktionierte Destillation ergab neben nicht umgesetztem «,y-Dibrompropan 4,7 g (52%) 2-Chlor-10-(y-brompropyl)-thiaxanthen als viskoses Öl, Kp.₀,₇ 190 bis 204⁰C.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 7,6 g rohem 2-Chlor-10-(y-brompropyl)-thiaxanthen, 5,8 g N-(y-Hydroxypropyl)-piperazin, 6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ecm Toluol wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem gekühlten Gemisch wurde Wasser zugefügt und die gebildeten Schichten getrennt. Die Toluolschicht wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die saure wäßrige Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl mit Äther extrahiert.

7 8

Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, erhalten. Durch Behandlung einer Ätherlösung; der getrocknet und zur Ausfällung des öligen Dihydro- Base mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Äther chlorids mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt. fiel ein Öl aus, das sich verfestigte. Der Feststoff wurde Das Öl wurde in Äthanol gelöst und die Lösung mit zweimal aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristal-Äther verdünnt, worauf 2,7 g Feststoff ausfielen. 5 lisiert. Die Ausbeute an Dihydrochlorid als wasser-Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einem Metha- löslicher, weißer, kristalliner Feststoff betrug 1,3 g; nol-Äther-Gemisch erhielt man 1,3 g N-{y-[2-Chlor- F. 254 bis 256° C (Zersetzung). thiaxanthenyl-(10)]-propyl}-N'-(y-hydroxypropyl)-pi- Der Mischschmelzpunkt mit der isomeren Verbinperazin-dihydrochlorid als weißen, in Wasser leicht dung des Beispiels 4 ergab eine deutliche Schmelzlöslichen, kristallinen Feststoff. io punktserniedrigung.

Analyse für C₂₃H₂₉ClN₂OS · 2HCl: Analyse für C₂₂H₂₇ClN₂OS · 2HCl:

Berechnet ... N 5,72%; Berechnet ... N 5,89 %, CF 14,90 %;

gefunden ... N 5,58%. gefunden ... N 5,83%, Cri4,87%.

Beispiel 6 Das als Ausgangsmaterialbenötigte2-Chlor-10-(/?-jod-

propyl)-thiaxanthen wurde auf folgende Weise er-Ein Gemisch aus 6,5 g 2-Chlor-10-(<5-chlorbutyl)- halten:

thiaxanthen, 8 g N-(^-Hydroxyäthyl)-piperazin, 12 g a) Zu einer aus 0,7 g (0,1 Mol) Litium und 6,9 g

wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ecm Toluol 20 (0,05 Mol) Butylbromid hergestellten Ätherlösung von wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Butyllithium wurden bei — 10⁰C 8,5 g (0,036 Mol) Gemisch wurde Wasser zugefügt, die gebildeten 2-Chlorthiaxanthen gegeben. Das dunkelrote Gemisch Schichten getrennt und die Toluolschicht mit Salz- wurde V₂ Stunde bei O⁰C und dann 1 Stunde unter säure extrahiert. Die saure wäßrige Lösung wurde Rückfluß gerührt. Anschließend wurde auf Raumalkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. »5 temperatur gekühlt. Innerhalb von 15 Minuten wurde Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, eine Lösung aus 5,5 g (0,045 Mol) Allylbromid in getrennt und destilliert, worauf als Rückstand ein Öl 20 ecm Äther zugefügt und das Gemisch 1 Stunde verblieb. Dieses wurde in 70 ecm warmem Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Dann fügte man verdünnte gelöst und mit einer Lösung von 15 g Maleinsäure Salzsäure zu, trennte die gebildeten Schichten und in 70 ecm Äthanol vereinigt. Die Lösung wurde mit 30 destillierte die Ätherschicht ab. Die Ausbeute betrug Holzkohle behandelt, filtriert und gekühlt. Der aus- 8,3 g (85^ο/ο) 2-Chlor-lO-allylthiaxanthen, Kp.₀,₅ 150 fallende Feststoff wog 2 g und schmolz nach mehr- bis 152⁰C.

maligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 175 bis b) 8 ecm (0,12MoI) 85%iger Orthophosphorsäure

175 5°C. Das N-{<H2-Chlorthiaxanthenyl-(10)]-butyl}- wurden mit 3,5 g (0,025 Mol) Phosphorpentoxyd ver-N'-03-hydroxyäthyl)-piperazin-dimaleinsäuresalz ist 35 einigt und dem gekühlten Gemisch 13,3 g (0,08 Mol) weiß, kristallin und in Wasser löslich. Kaliumiodid und 8 g (0,029 Mol) 2 Chlor-10-allyl-

thiaxanthen zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden

Analyse für C₃₁H₃₇ClN₂O₉S: _{bei 1O}o bis 12O⁰C gerührt, gekühlt und dann zwischen

Berechnet... N, 4,31%; Wasser und Äther verteilt. Die Ätherlösung wurde mit

gefunden ... N₅ 4,24%. 40 verdünntem Natriumthiosulfat gewaschen, getrocknet

und zu 6 g eines viskosen, hellbraunen Öls eingeengt.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-lO- Da dieses sich beim Versuch einer Destillation bei (o-chtorbutyl)-thiaxanthen wurde folgendermaßen her- einem Druck von 0,5 mm Quecksilbersäule zu zergestellt: setzen schien, wurde das ölige 2-Chlor-l O-(jS-jodpropyl)-Zu einer aus 1 g Lithium nach dem bereits erwähn- 45 thiaxanthen nicht gereinigt, sondern direkt weiterten Verfahren hergestellten Butyllithiumlösung wurden verarbeitet. 4,9 g (0,021 Mol) 2-Chlorthiaxanthen gegeben und das Beisoiel 8 erhaltene rote Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß

erhitzt. Darauf wurde es mit 60 ecm «,cS-Dichlorbutan Ein Gemisch aus 3,5 g(0,01 Mol) 2-Chlor-10-(y-brom-

in 100 ecm trockenem Äther umgesetzt. Die Ausbeute 5° propyl)-thiaxanthen, 27 g (0,017 Mol) N-(ß,y-Dihydrobetrug 3,7 g (55%) öliges 2-Chlor-10-(<5-chlorbutyl)- xypropyl)-piperazin, 6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat thiaxanthen, Kp._x 192 bis 205⁰C. und 30 ecm Äthanol wurde 4 Stunden unter Rückfluß

erhitzt. Der Alkohol wurde durch Destillation abge-

Beispiel 7 trennt und der Rückstand zwischen Wasser und Äther

55 verteilt. Die Ätherlösung wurde mehrere Male mit

Eine Lösung aus 6 g (0,015 Mol) 2-Chlor-10-(/?-jod- Wasser gewaschen, getrocknet und mit überschüssigem propyl)-thiaxanthen und 5,2 g (0,04 Mol) N-(ß-Hydro- Chlorwasserstoff behandelt. Das sich abscheidende Öl xyäthyl)-pipera?in (Journ. amer. ehem. soc, Bd. 76 wurde in 25 ecm heißem Äthanol gelöst, worauf nach [1954], S. 1126) in 50 ecm Toluol, der 6 g wasserfreies Kühlung 1,5 g N-{y-[2-Chlorthiaxanthenyl-(10)]-pro-Kaliumcarbonatzugefügt worden waren, wurde 14Stun- 60 pyll-N'-^y-di-hydroxypropyty-piperazin-dihydrochloden unter Rückfluß erhitzt. Dem Gemisch wurde rid als weißer, kristalliner Feststoff ausfielen. Nachdem Wasser zugefügt, die Toluolschicht mit verdünnter das Salz aus einem Gemisch von Methanol und Äther Salzsäure extrahiert und die wäßrige Lösung alkalisch umkristallisiert worden war, schmolz es bei 216 bis gemacht. Die freigesetzte Base wurde mit Äther 220° C. Es löste sich leicht in Wasser, extrahiert, die Ätherlösung mehrere Male mit Wasser 65 ^

gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat Analyse tür C₂₃ri₂₉UJN₂(J₂b · 2HU: getrocknet. Auf diese Weise wurde N-{/3-[2-Chlorthia- Berechnet ... N 5,54%, Cl" 14,02%;

xanthenyl-(10)]-propyl}-N'-(|S-hydroxyäthyl)-piperazin gefunden ... N 5_S53 %, Oh 14,01 %.

Claims

ίο

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von N-{[Thiaxanthenyl-(10)]-alkyl}-W-(hydroxyalkyl)-piperazinen der allgemeinen Formel

R'

CH₂(CH₂)^CH-N N-(CH₂)^CHCH₂OH

in der X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, R ein Wasserstofiätom oder den Methylrest, R' ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe, η eine ganze Zahl von 0 bis 3 und m 0 oder 1 bedeutet, sowie von deren Salzen mit Säuren, dadurch ge kennzeichnet, daß man ein 10-Halogenalkylthiaxanthen der allgemeinen Formel

CH₂(CHa)_n- CHY

in der X, R und η die angegebene Bedeutung haben und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

R'

, N — (CH₂),- CH — CH₂OH

in der R' die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Chem. Abracts, 48 (1954), Spalte 1444 h bis 1444 i.

© 209 610/392 6.