DE2041771A1

DE2041771A1 - Neue Phenyl-imidazolyl-alkanyl-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2041771A1
Application number: DE19702041771
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr Buechel; Werner Dr Meiser; Carl Dr Metzger; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-08-22
Filing date: 1970-08-22
Publication date: 1972-02-24
Also published as: RO67637A; BE771584A; DE2041771C3; PH10341A; PL95241B1; AR193119A1; SU415875A3; CA923898A; IL37537A; PL98624B1; ZA715635B; IE35547L; NO135787B; FR2103452A1; FR2103452B1; IE35547B1; PL99299B1; PL96369B1; LU63699A1; JPS5640716B1

Description

-(CH₂J_n-X-R

R¹, R² und R-

gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder Alkylreste stehen und für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Acylrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyalkyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylrest oder für den Rest der Formel

Le A 13 231

- 1 -209009/1648

worin

Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und

12
R einen gegebenenfalls substituierten

Alkoxy-, Alkylmercapto-, Aryloxy-, Arylmercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Monoarylamino- oder Diarylaminorest oder den gegebenenfalls substituierten

-NHSO«-Arylrest oder den -N-CO-NH-Alkyl Rest *- ι

Alkyl oder den Aminorest bedeutet, steht und

R^ für Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest steht,

und

7
R und R' gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylrest stehen, und R ,R^ und R gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder elektronegative Gruppe stehen, und

X für Sauerstoff, Schwefel, die -SO-Gruppe, die

11

-SO₂-GrUpPe, die -NH-Gruppe oder die>N-R -

Gruppe steht, worin R Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkylrest bedeutet und

m für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, und η für 0 oder 1 steht,

sowie deren Salze, eine gute Wirksamkeit gegen human-, tier- und pflanzenpathogene Pilze und Hefen sowie gegen Bakterien und Protozoen, wie z.B. Trypanosomen und Trichomonaden besitzen.

Le A 13 231 - 2 -

209809/me

Die Alkylreste R , R^ mid R''- entb.sli.en vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Besonders bevorzugt stehen R , R und R^ für Wasserstoff.

Alkyl, Alkoxy und Alkylmercaptogruppen R , R° und R enthalten vorzugsweise 1-4, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Die Alkylgruppen R , R und R bzw. die Alkylkomponenten der Reste R , R° und R können geradkettig oder verzweigt sein und eine Doppelbindung oder Dreifachbindung enthalten.

Als Beispiele elektronegativer Substituenten R , R^y und R seien die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, die Nitro-, die Trihalogenmethylgruppe, vorzugsweise die CF^-Gruppe und die CN-Gruppe sowie die SO-Alkyl- und die SOp-Alkyl-Gruppe genannt, wobei die Alkylkomponenten dieser Gruppen aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise aus 1-4 Kohlenstoffatomen bestehen und geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt

8 Q sein können. Als besonders bevorzugte Substituenten R , R^ und R stehen Wasserstoff, Chlor und Brom.

Gegebenenfalls substituierte Arylreste R^ enthalten vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatome und können durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene der bei R⁸, R⁹ und R¹⁰ aufgeführten Reste substituiert sein. Als bevorzugter aromatischer Rest R^ steht der durch ein Chlor oder Bromatom substituierte Phenylrest, insbesondere der unsubstituierte Phenylrest.

Alkylreste R^ sind geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt und enthalten vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

Le A 13 231 - 3 -

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f\ 7
Alkylreste R und R' können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein und 1-8, vorzugsweise 1 - 5t insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome enthalten. Aryl-

ft 7

reste R und R enthalten vorzugsweise 6 oder 10 Kohlen-

6 7 stoffatome. Die Alkylreste und Arylreste R und R können

einen oder mehrere vorzugsweise einen oder zwei der unter R⁸, R⁹ und R¹⁰ aufgeführten Reste enthalten.

Alkylreste R können geradkettig oder verzweigt sein, gesättigt oder ungesättigt sein und 1-10, vorzugsweise 1-6, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie durch

8 Q einen oder mehrere vorzugsweise 1 oder 2 der als R , R und R angegebenen Reste substituiert sein.

Die Alkylkomponente der Aralkylreste R enthält, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

Gegebenenfalls substituierte Arylreste R sowie die Arylkomponente der Aralkylgruppen R enthalten vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatome und können durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 gleiche oder verschiedene der als R , R und R aufgeführten Reste substituiert sein. Als bevorzugter Arylrest R steht der gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder die Nitrogruppe substituierte Phenylrest.

Aliphatische Acylreste R können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein und 1-8, vorzugsweise 1-6, Insbesondere 1-5 Kohlenstoffatome enthalten. Weiterhin können die aliphatischen Acylreste ein- oder mehrfach vorzugsweise ein- oder zweifach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor- oder Brom oder Pheny!gruppen substituiert sein.

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Gegebenenfalls substituierte aromatische Acylreste R enthalten vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatome im Arylteil und können durch einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene der als R , R^ und R aufgeführten Reste substituiert sen. Als bevorzugter aromatischer Acylrest R steht der Phenylacylrest, der durch ein oder mehrere vorzugsweise 1 bis 3 Chlor-, Brom-, Fluoratome, Methyl, Methoxy-und/oder Nitrogruppen substituierte Phenylacylrest oder der Naphthylacylrest.

Alkoxyalkyl- und Alkylsulfonylreste R können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein und 1-8, vorzugsweise 1-6, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome enthalten und können einen oder mehrere vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder ven
Reste enthalten.

gleiche oder verschiedene der als R , R° und R aufgeführten

4 Gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylreste R enthalten 6 oder 10 Kohlenstoffatome im Arylteil und können durch einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 gleiche oder verschiedene der als R⁸, R^ und R aufgeführten Reste substituiert sein. Als bevorzugter Arylsulfonylrest steht der Phenylsulfonylrest, insbesondere der uneubstituierte oder der durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylsulfonylreat.

Alkoxy-, Alkylmercapto-, Monoalkylamino- und Dialkylaminogruppen R enthalten vorzugsweise 1-4 insbesondere 1 oder Kohlenstoffatome in jeder Alkylkomponente, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann und durch eine oder mehrere der als R , r" und R aufgeführten Reste substituiert seLn kann. Insbesondere die Alkylgruppe des MonoalkylamLnorestes R^ kann weiterhin durch dio -COO-Alkyl-Gruppe, wobei Alkyl aus vorzugsweise 1-4, insbesondere 1 od-ir 2 Kohlenstoffatomen besteht, substituiert oeLn.

Lo A Ij 2"n - ['· ■

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Gegebenenfalls substituierte Aryloxy-, Arylmercapto- und

12
Mono- und Diarylamino-Reste R , sowie der Arylteil der Gruppierung -NHSOg-Aryl enthalten 6 oder 10 vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome je Arylteil und können durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 der als R , R^ und R aufgeführten Reste substituiert seh. Als bevorzugte Arylkomponente steht der Phenylrest, insbesondere der unsubstituierte oder durch ein oder zwei Chlor- oder Bromatome oder die Methylgruppe substituierte Phenylrest.

Im -N-CO-NH-Alkyl Rest R¹² können die beiden Alkylgruppen Alkyl

gleich oder verschieden sein und vorzugsweise 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatom enthalten.

Alkylreste R können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein und vorzugsweise 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.

Als Salze der Imidazolyl-Verbindungen der Formel (I) seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoff säuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure oder die Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure» Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure , 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.

Es wurde gefunden, daß neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher η für 1 steht und X für Sauerstoff oder die ΓΓΗ-Gruppe steht, erhalten werden, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

•ja-.iL.mLH - 6 -

2OSaOIi/

C-UC-j -CH₂-Z ^IX

worin R¹ bis R^ und R⁵ bis R¹⁰ und m die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Z für die OH- oder die NHp-Gruppe steht, in bekannter Weise mit Acylierungs- oder SuIfonylierungsmitteln umsetzt. (Verfahrensvariante 1)

Weiterhin wurde gefunden, daß neue Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, wenn man Alkohole der allgemeinen Formel

4 10
worin R bis R , X, m und η die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

,2
w

IV

π. π. «. r¹

worin R bis R* die oben angegebene Bedeutung besitzen, in polaren Lösungsmitteln umsetzt. (VerfahrensVariante 2)

Le A 15 231 - 7 -

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Weiterhin wurde gefunden, daß neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X für die SOg-Gruppe steht, dadurch erhalten werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

worin R bis R und m und η die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen,

in üblicher Weise in saurer Lösung oxydiert. (Verfahrensvariante 3)

Weiterhin wurde gefunden, daß neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η für 1 steht und X für Sauerstoff oder die NH-Gruppe steht und R für Wasserstoff steht, dadurch erhalten werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (Va)

Va

worin R¹ bis R³ und R-⁵ bis R und m die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen und
A für die -COOB-Gruppe oder die Cyanogruppe steht, wobei B eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, in bekann ter Weise mit vorzugsweise der etwa stöchiometrisch erforderlichen Menge eines komplexen Metallhydrides, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in geeigneten

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organischen Lösungsmitteln, wie A'thern, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder Alkoholen, wie z.B. Äthylalkohol umsetzt und den gegebenenfalls erhaltenen Komplex mit Waaetr zersetzt {Verfahrensvariante 4). _m

Verwendet man das Carbinol 1 und Acetanhydrid als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsablauf gemäß Verfahren 1 durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

CH₃CO^ -CH,COOH *-/ j

Cl

Verwendet man das gleiche Carbinol 1 aber nun als Acylierungskomponente Pivaloylchlorid und einen Protonenfänger, wie z.B. Trläthylamin, gilt gemäß Verfahren 1 folgendes Schema:

?^H* (TriäthylaBinxSr ?* CHi ♦ H, C -C -COCl * £>C-CHj OCO-C-CH₃

I CH₃ I CH₃

(ι)

Verwendet man das Carbinol 1 und ein Isocyanat, z.B. p-Chlorphenylisooyanat, so kann nach Verfahren 1 der Reaktionsverlauf wie folgt angegeben werden:

Le A 13 231 - 9 -

2 0 9 0 0 il / 1 ß K β

Io

C-CH₂OH + 0«C=N

(1)

Λ-Cl—> & ^-C-CH₂O-CO-NH

Verwendet man das AnIn 2 und Acetanhydrid als Ausgangskomponenten, so gilt gemäß Verfahren 1 folgendes Formelschema t

CHj CO

Λ-C-CHj -NH-CO-CHj

(2)

Verwendet man das Carbinol 3 und die Verbindung 4 als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf gemäß Verfahren 2 durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden :

OH

PV-so-n"1-* ^Vc-CH₂ -ί

+ SO,

(4)

Verfahren 3 Kann beispielhaft durch folgende Reaktionsgleichung beschrieben werden:

c-CH,-s-/~Vci —^-r> /³⁵⁵Vc-CH₂-

^ Λ_^ _(H ♦> vjpr

(3) Le A 13

SO₂ Λ >C1

- 10 -

2! j 9 e ο 9 / j a 4 a

Bei der Verfahrensvarian .en. 1 (Acylierung oder Sulfonylierung der Verbindungen der Formel II) werden die Reaktionskomponenten gegebenenfalls unter Zusatz von etwa der stöchiometrisch erforderlichen Menge einer säurebindenden Base (z.B. tert. Alkylamine, wie z.B. Triäthylamin) vorzugsweise etwa in molaren Verhältnissen eingesetzt.

Die Acylierung bzw. Sulfonylierung gemäß der Verfahrensvarianten 1 erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Carbonsäure- oder Sulfonsäurehalogeniden, Carbonsäure- oder SuIfonsäureanhydriden oder Isocyanaten.

Als Carbonsäure- und Sulfonsäurehalogenide werden vorzugsweise solche der allgemeinen Formel (VI)

R⁴ - Hal VI

worin R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Acyl- oder Sulfonylrest, wie bei R definiert, oder worin

R den Rest -C-R¹², wie bei R^ definiert, bedeutet.

Als Carbonsäure- und SuIfonsäureanhydride werden vorzugsweise solche der allgemeinen Formel (VII)

H¹⁵ - O - R¹³' VII

worin r" und R * gleich oder verschieden sein können und gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Acyl- oder Sulfonylreste, wie sie bei R definiert sind, bedeuten oder die Gruppe _« _R12 wie sie bei R definiert, ist, bedeuten, verstanden.

Le A 13 231 - 11 -

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204177t

Als Isocyanate werden vorzugsweise solche der allgemeinen Formel (VIII)

R¹⁴-N=C=0 VIII

14
worin R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, wie bei R definiert, bedeutet oder die -CH₂-COO AlkyP'-Gruppe bedeutet, in welcher Alkyl" für eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, verwendet.

Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit Säureanhydriden kann in Gegenwart, gegebenenfalls aber auch in Abwesen* heit eines inerten polaren Lösungsmittels durchgeführt werden.

Bei Verwendung von Säurechloriden oder Isocyanaten wird die Reaktion in einem inerten, polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als für das Verfahren geeignete inerte polare Lösungsmittel seien beispielhaft genannt:

Äther, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, aromatische Lösungsmittel wie z.B. Benzol oder Toluol, cycloaliphatische Lösungsmittel wie z.B. Cyclohexan, niedere Dialkylketone wie z.B. Aceton, aliphatische Ester wie z.B. Essigester. Gegebenenfalls kann als Lösungsmittel auch ein tertiäres Amin wie z.B. Pyridin verwendet werden.

Die Reaktion .wird bei etwa 20° bis etwa 14O°C, vorzugsweise bei etwa 50° bis etwa 100⁰C vorgenommen.

Bei der Verfahrensvarianten 2 (Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Vormel IV) werden die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formeln III und IV in

einem inerten organischen Lösungsmittel vorzugsweise etwa in molaren Mengen eingesetzt.

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Als geeignete Lösungsmittel seien beispielhaft genannt:

aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, niedere Dialkyl· äther wie z.B. Diäthyläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff und niedere Alkylnitrile wie z.B. Acetonitril. Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel wird Acetonitril verwendet.

Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa 0° bis 120⁰C, vorzugsweise von etwa 20° bis etwa 80⁰C durchgeführt.

Bei der Verfahrensvarianten 3 (Oxidation der Verbindungen der Formel V) werden die Reaktionskomponenten vorzugsweise etwa in molaren Verhältnissen eingesetzt.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einer wasserhaltigen Lösung durchgeführt. Als für das Verfahren geeignete Lösungsmittel seien beispielhaft genannt:

Wäßrige Schwefelsäure z.B. mit einem Gehalt von 2C# Schwefelsäure oder konzentrierte Essigsäure.

Als Oxydationsmittel eignen sich beispielsweise Kaliumpermanganat, Wasserstoffperoxid oder Chromsäure. Die Oxidationsmittel können in der stöchiometrisch erforderlichen Menge jedoch auch in überschüssiger Menge eingesetzt werden.

Die Reaktionstemperaturen betragen etwa 0° bis 20⁰C, vorzugsweise 5° biß 10⁰C.

Aua den nach den beschriebenen Verfahren erhältlichen Verbindungen können in bekannter Weise die Salze hergestellt werden.

Die für die Herstellung der neuen Verbindungen benötigten Ausgangeverbindungen sind bekannt bzw. nach bekannten Verfahren erhältlich.

Le A 13 231 - 13 -

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In eier Tabelle I sind beispielhaft einige der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen aufgeführt.

Le A Ij 231 - 14 -

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Tabelle I:

Nr.

C-CH₂-O-R¹

R¹ Schmp,

Hydrochlorid von

CH₃-CO-

CH₅-CH₂-CO-

(CH₅)₃C-CO-

Cl₂CH-CO-

CO-

144⁰C 192⁰C

83⁰C

74⁰C

117⁰C 210⁰C

129⁰C

Cl-

128⁰C

116⁰C

11 158

°r

72°C

Le A 13

- 15 -

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Fortsetzung Tabelle I;

Nr.

R¹ Scfamp«

115°C

13 P-

CO-

14 Br-« )>-C0-

CO-122⁰C

118°C 155°C

-CO-132⁰C

17 CH₃O

-CO-

O₂N 114°C

18 CH₅-(I J)-CO-134⁰C

19 CH₅O-O)V-CO-

118⁰C

20

CH*CH-CO-87⁰C

Le A 13

- 16 -

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Fortsetzung Tabelle I

Schmp.

15O⁰C

CO

23 Cl-

O-

SO₂-

24 CH₃-SO₂-

CH^-NHCO-N-CO-CH,

(CH₃)₂N-CO-(Hydrochlorid)

C₂H₅OCO-CH₂-NH-CO-

Cl-O^jN-NH-CO-

Cl

29 Cl-

-NHCO-

30 CH.

ro-

SOoNH-CO- 126°C

121⁰C

187⁰C

140⁰C

151⁰C 105⁰C 198°C

218⁰C

148⁰C

Le A 13

- 17 -

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Fortsetzung Tabelle I:

R"

Nr.

C-CH₀-O-R'

R¹

R"

Schmp.

Cl

/^CH3 C-CH₃

CH,

p-Cl

142°C 141⁰C

130⁰C

138⁰C

128⁰C

CH₃

-O I CH₃

148⁰C

Le A 13

- 18 -

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Fortsetzung Tabelle I:

Nr.

-CH-OH

ι •Ν-

R>

Schmp,

40

Nr.

CH,

-CH₉-CH₅OR¹

C)

H N

R' 154⁰C

2O3°C Schmp,

41 42

H CH₃-CO-130⁰C

80⁰C

Le A 13

- 19 -

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Fortsetzung Tabelle I:

R"

N-

Nr.

R¹

Schmp.

/^CH3

-C — CH₅

CH₅

130⁰C

44 CH₅-CO-

-C —CH₅

70^v

-CH

/^CH3

^VCH,

120⁰C

46 CH₅-CH₂-CO-

CH, -C—CH,

CH,

65⁰C

47

126⁰C

Le A 13

- 20 -

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Fortsetzung Tabelle I

Schmp.

ι-SO₂Yo)-CI

LLJn

CH--COOH

134°C

R"

-C-CH₂-CH₂-OR'

ί «
U N

R¹

R"

Schmp.

.CH,

-CH

CH,

CH₅-CO-

-CH

/^CH3

CH,

Le A 15 251

- 21 -

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Fortsetzung Tabelle I:

-C-CH₂-NH-R¹

N-

CH₃-CO-

173⁰C

CH,

-C-CH₂-NH-COCH₃ CH,

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen sei an Hand der folgenden Herstellungsbeispiele beschrieben:

Le A 13

- 22 -

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Beispiel 1;

Zu einer Suspension von 3,5 g (0,0911 Mol) LiAlIL₄ in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur (etwa 2O°C) eine Lösung von 26,6 g (0,0911 Mol) Diphenylimidazolylessigsäuremethylester in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Nach zweistündiger Rührung bei 25⁰C wird langsam auf 50⁰C erhitzt und anschließend 4 Stunden diese Temperatur gehalten. Mit 10 g 20%iger wäßriger NaOH wird der Komplex bei -10⁰C zersetzt. Die Hydroxyde werden abgesaugt und mehrmals mit Benzol ausgekocht. Die Benzol- und die Tetrahydrofuranlösung werden vereinigt und eingedampft. Als Rückstand bleibt die Verbindung der Formel

mit einem Fp. von 144⁰C (Essigester); Ausbeute: 16,5 g (70 % der Theorie).

C₁₇H₁₆N₂O (264,3)

Ber.: H 10,6 %
Gef.: N 10,7 %.

Wenn man 10 g der auf diese Weise erhaltenen Base in 100 ml Essigester löst und ätherische Salzsäure unter Kühlung zugibt, so kristallisiert langsam das Chlorhydrat aus.

Schmp. 192⁰Cj Ausbeute 10,8 g (96 % der Theorie) (300,8)

Der als Ausgangsmaterial benötigte Diphenyl-imidazolyl essigsäure-methylester wird wie folgt erhalten:

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13 g (0,05 Mol) Diphenyl-chloressigsäure-methylester q ^ 14O°C, dargestellt aus Diphenyl-oc-chloressigsäurechlorid und Methanol nach Ber. 2J2, 1537), werden mit 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus wenig Essigester umkristallisiert. Man erhält so den Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester vom Schmp. 155⁰C (unter Zersetzung).

Die übrigen Ausgangsverbindungen dieses Typs sind in analoger Weise erhältlich.

Gemäß Beispiel 1 sind in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen Nr. 40, 43, 45 aus den entsprechenden Essigestern oder Propion-estern durch Reduktion erhältlich.

Beispiel 2;

5 g (0,01895 Mol) l,l-Diphenyl-l-imidazolyl-äthanol-2 werden mit 20 ml Acetanhydrid und 0,5 g wasserfreiem Natriumacetat 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 200 ml Wasser gegossen und bis zum Verschwinden des Acetanhydrid-Geruches gerührt. Danach wird mit Tierkohle geklärt, alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Beim Abdampfen des Äthers bleibt die Verbindung der Formel

CH₂-OCOCH₃

mit einem Schmp. von 83⁰C (Ligroin-Essigester) zurück; Ausbeute 2,9 g (50 % der Theorie).

Le A 13 251 - 24 -

209809/1646

C₁₉H₁₈N₂O₂ (306,4)

Ber.: C 74,4% H 5,9% N 9,16%
Gef.: C 74,0% H 6,0% N 9,18%

Gemäß Beispiel 2 sind die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen Nr. 4, 6, 42, 44, 46 erhältlich.

Beispiel 3:

5,28 g (0,02 Mol) l,l-Diphenyl-l-imidazolyl-äthanol-2 werden in 16 ml Pyridin gelöst. Dazu werden 3,5g 4-Chlorbenzoylchlorid (0,02 Mol) langsam zugetropft, wobei die Temperatur unter 20⁰C bleiben muß. Nach Rühren über Nacht wird auf 160 ml Eiswasser gegossen, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel

besitzt einen Schmp. von 128⁰C (Methanol); Ausbeute: 6,3 g (78 % der Theorie)

C₂₄H₁₉ClN₂O₂ (402,5)

Ber.: N 6,95 %
Gef.: N 6,70 %

Gemäß Beispiel 3 sind die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen Nr. 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 und 23 erhältlich.

Le A 13 231 - 25 -

209809/ I64Ü

Beispiel 4;

5,28 g (0,02 Mol) l,l-Diphenyl-l-imidazolyl-äthanol-2 werden in 16 ml Pyridin gelöst. Hierzu werden 4 g Methansulf ochlorid so getropft, daß die Temperatur immer unter 20°C bleibt. Nach Rühren über Nach wird in 160 ml Eiswaeser eingegossen. Es wird abgesaugt und gut gewaschen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel

CH₂-O-SO₈-CH₃

hat einen Schmp. von 187°C (Äthanol); Ausbeute: 5»7 g (85 % der Theorie)

C₁₈H₁₈N₂O₃S (342,0)

Ber.: C 63,1% H 5,26% N 8,18%
Gef.j C 63,1% H 5,1 % N 8,1 %

Beispiel 5:

5,28 g (0,02 Mol) l,l-Diphenyl-imidazolyl-äthanol-2 werden in 16 ml Pyridin gelöst. Dazu werden 3 g Dimethylcarbamidsäurechlorid so getropft, daß die Temperatur inner unter 2O⁰C bleibt. Nach Rühren über Nacht wird auf 160 ml Eiswasser gegossen.

Die wäßrige Lösung wird mit Kochsalz gesättigt, wobei Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden abgesaugt und abgeprßt. Nach Trocknen wird mit 100 ml absolutem Äthanol ausgekocht, von Kochsalz abfiltriert und daa

Le A 13 231 - 26 -

Lösungsmittel dot. I .. . im Vacuum f-.bdestilliert. Nach Digerieren nut absoiucem Äther kristallisiert das Chlorhydrat der Verbindung der Formel

CH₂-O-CO-N(CH₃)₂

eV

vom Schmp. 151⁰C (Äther) aus; Ausbeute: 6,35 g (8596 der Theorie).

l (371,5)

Ber.: N 11,3 % Gef.: N 11,1 %

Beispiel 6:

5,28 g (0,02 Mol) 1,!-Diphenyl-l-imidazolyl-äthanol-2 werden in 40 ml Äthylenchlorid gelöst, mit 3»3 g Isocyanatessigsäure-äthylester und 3 Tropfen Triäthylamin versetzt. Nach 3-tätigem Stehen wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird mit absolutem Äther aufgekocht, wobei Kristallisation eintritt. Die so erhaltene Verbindung der Formel

Ch₁-O-CO-NH-CH₂-COOC₂H₅ N.

hat einen Schmp. von 105⁰C (Äther); Ausbeute: 5,7 g (73 % der Theorie).

Le A 13 231 - 27 -

209809/1648 ^ßAD original

C₂₂H₂₃N₅O₄ (393)

Ber.: C 67,2 % H 5,85 % N 10,7 %
Gef.:* C 66,3 % H 6,0 % N 10,7 %

Gemäß Beispiel 6 sind die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen Nr. 25, 28, 29 und 30, erhältlich."

Beispiel 7:

52,5 (0,2 Mol) Phenji-4-chlorphenyl-thiomethyl-keton (dargestellt aus 4-Chlor-thiophenol und ω-Chloracetophenon) in 400 ml absolutem Äther und 100 ml Benzol werden zu einer Grignard-Lösung aus 5 g Magnesium und 38,8 g Brombenzol in 200 ml absolutem Äther getropft. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird vom geringen Rückstand abgegossen und der Äther im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eiswasser und verdünnter Schwefelsäure zersetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Waschen mit Wasser wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Beim Digerieren des Rückstandes mit absolutem Äther wird noch etwas Ausgangsmaterial vom Fp. 80⁰C erhalten, das abgesaugt wird. Das Filtrat wird im Vakuum abdestilliert. Die so erhaltene Verbindung der Formel

besitzt einen Schmp. von 55°C (Ligroin)j Ausbeute: 30 g (44 % der Theorie).

C₂₀H₁₇ClOS (340,5)

Ber.: Cl 10,42 %
Gef.: Cl 11,15 %>

Le A 13 251 - 28 -

209809/1648

In analoger Weise kenn die zur Herstellung für die in der Tabelle I beschriebenen Verbindungen Nr. 31, 32, 35, 36, 37 und 38 verwendbaren Alkohole sowie die übrigen erfindungsgemäß verwendbaren Alkohole dieses Types erhalten werden.

Verbindung in Tabelle I Schmelzpunkt des als

Ausgangsverbindung verwende Nr. baren Alkohols ( C)

32 88

35 107

36 51

38 99

Beispiel 8:

Zu einer Lösung von 27,8 g (0,409 Mol) gereinigtem Imidazol in 500 ml absolutem Acetonitril werden bei 0 bis 5⁰C langsam 11,1 g (0,093 Mol) SOCl₂ eingetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei 0°C wird vom Imidazol·HCl abgesaugt. Zum Filtrat werden 29,2 g (0,086 Mol) S-(p-Chlorphenyl)-1,1-diphenyl-mercaptoäthanol-l (Beispiel 7) in 100 ml absolutem Acetonitril gelöst zugegeben und 4 Stunden auf 35 bis 40⁰C, anschließend 30 Minuten bei 60⁰C, 20 Minuten bei 70°C und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels gibt man zu dem Rückstand 400 ml Äther und 300 ml HgO. Die Ätherlösung wird nach dem Abtrennen mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Äther · HCl bis zur sauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird in H₂O gelöst, die Lösung mit Tierkohle geklärt, alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers gleibt die Verbindung der Formel

Le A Ij ?5i - ?⁽) -

BAD ORIGINAL

2 UM ^f'?

vom Schmp. 126⁰C (Essigester) zurück; Ausbeute: 9,5 g (27 % der Theorie).

C₂₃H₁₉ClN₂S (390,9)

Ber.: C 70,6% H 4,86% Cl 9,09% N 7,16% S 8,19% Gef.: C 70,2% H 4,76% Cl 9,02% N 7,17% S 3,24%.

Gemäß Beispiel 8 sind die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen Nr. 31, 52, 35, 36, 37 und 38 erhältlich.

Beispiel 9:

Zu einer Lösung von 5 g (0,0128 Mol) l-(p-Chlorphenylmercapto)-2,2-diphenyl-2-imidazolyl-äthan in 100 ml gereinigtem Eisessig werden 50 ml 20%ige H₂SO^ gegeben und anschließend unter Kühlung langsam eine gesättigte wäßrige KMnQr-Lösung bis zur bleibenden Rotfärbung eingetropft. Mit NaHSO₅-Lösung wird entfärbt, mit NaOH bei 10°C alkalisch gestellt und mit CH₂CIn extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt die Verbindung der Formel

CH₃-COOH

A L3 2.· L

vom Schmp. 134⁰C (Essigester) zurück; Ausbeute: 0,7 g (S % der Theorie).

Theorie).

χ CH₂COOH (466,0)

Ber.: Cl 7,39 % N 5,82 %
Gef.: Cl 7,75 % N 5,79 %

Beispiel 10:

Zu einer Lösung von 20 g (0,076 Mol) 1,1-Diphenyl-l-imidazolyl-äthanol-2 und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 700 ml absolutem Acetonitril werden bei 20 bis 25°C 12,05 g (0,1 Mol) Pivaloylchlorid getropft. Anschliessend wird eine Stunde bei Raumtemperatur (etwa 20⁰C) gerührt und danach stark abgekühlt. Vom kristallisierten Triäthylarain-Hydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Petroläther, dem etwas Essigester zugesetzt wird. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel

hat einen Schmp. von 117°C; Ausbeute: 52 % der Theorie.

Le A 13 231 - 31 -

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Beispiel 11;

Zu einer Suspension von 2,7 g (0,07 Mol) LiAlH^ in 100 ml absolutem Äther tropft man bei Raumtemperatur (etwa 20⁰C) 25,9 g (0,1 Mol) Diphenyl-imidazolyl-acetonitril in 200 ml absolutem Äther langsam ein. Anschließend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 20°) gerührt, danach noch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Komplex wird durch Zugabe von 8 g 2C#iger wäßriger NaOH bei -10⁰C zersetzt. Von den Metallhydroxiden wird abgesaugt und diese mehrmals bei Benzol ausgekocht. Die Ätherlösung und die Benzol-Extrakte werden vereint und vollständig eingedampft. Das N-(2,2-Diphenyl-2-imidazolyl)-äthylamin bleibt als Öl zurück, das mit absolutem Äther kristallisiert.

Zur Darstellung der obengenannten Verbindung wird das Amin mit der doppelten Gewichtsmenge an Acetanhydrid versetzt und nach Abklingen der Reaktion noch 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Durch Eingießen von Eiswasser erhält man die Verbindung der Formel

als öl, das mit Methylenchlorid extrahiert wird und nach dem Trocknen der Lösung und Eindampfen kristallin ausfällt. Zur Reinigung wird aus Essigester umkristallisiert, Schmp. 173⁰C

Dae als Ausgangsmaterial benötigte Diphenyl-imidazolylacetonitril wird wie folgt erhalten:

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100 g Diphenyl-tf-chloressigsäure-amid (nach Ber. Z2, 1539) werden mit 200 g Fhosphoroxychlorid 3 Stunden auf HO⁰C erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid einige Male digeriert, das Methylenchlorid mit Eiswasser geschüttelt, getrocknet und destilliert. Man erhält so 70 g Diphenyl-«-chloracetonitril vom Kp.₀ 4 130°C. 59 g dieses Nitrils werden mit 50 g Imidazol in 500 ecm Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen wird das Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Essigester-Ligroin umkristallisiert.

Man erhält so etwa 53 g Diphenyl-imidazolyl-acetonitril vom Schmp. 100⁰C.

Die übrigen erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsverbindungen dieses Typs können in analoger Weise erhalten werden.

Beispiel 12;

13,3 g (0,05 Mol) l,l-Diphenyl-l-(imidazolyl)-propanon-2 werden in 50 ml Äthanol suspendiert und bei 0 bis 5°C mit 1,0 g Natriumborhydrid (etwa 0,03 Mol) versetzt. Man rührt 2 Stunden unter Eiskühlung und läßt über Nach stehen. Dann versetzt man mit 100 ml Wasser, bringt mit Essigsäure auf pH 6 - 7, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet.

Man erhält so 12,3 g der Verbindung der Formel

Le A 13 231 - 33 -

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als farblose Kristalle

Schmp. 154°C; Ausbeute 12,3 g (96 % der Theorie).

Beispiel 13;

17Λ g (0,05 Mol) Diphenyl-benzoyl-(imidazol-l-yl)-methan werden in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äthanol gelöst und bei 0 bis 5⁰C mit 1,0 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 bis 2 Stunden beginnt das Produkt auszukristallisieren, man verdünnt mit Eiswasser und saugt die Kristalle ab. Die so erhaltene Verbindung der Formel

besitzt einen Schmp. von 203°C (Dimethylformamid/Wasser)j Ausbeute: 16,3 g (93 % der Theorie).

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Wie bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze eine ausgezeichnete antimykotische Wirksamkeit, wie aus folgenden in vivo- und in vitro-Versuchen ersichtlich ist.

Mikrobiologische Wirksamkeit der Präparate:

1. In-vitro-Wirkung und Wirkungstyp bei verschiedenen human- und tierpathogenen Pilzen.

Die genannten Präparate zeigen in vitro eine gute und breite Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Pilze. In der Tabelle II sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) einiger Präparate gegen mehrere Pilzspezies beispielhaft angegeben.

Nährmedien für die in-vitro-Testung waren:

a) für Dermatophyten und Schimmelpilze Sabouraud's milieu d^!e*preuve

b) für Sproßpilze und biphasische Pilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon

Bebrütungstemperatur war 28⁰C, BebrÜtungszeit 48-96 Stunden.

Le A 13 321 - 35 -

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2OA1771

Tabelle II:

MHK-BeStimmung gegenüber verschiedenen Pilzspezies im Reihenverdünnungstest und Agardiffusionstest.

Verbindung aus Tabelle I Nr.	Tricho- phyton menta- grophytes	MHK ir Candida albicans	ι y/ml £ Mikro- sporon canis	•ubstrat Asper- gillus niger	bei Penicil- lium comune
4	4	1	4	10	1
5	4	1	1	20	1
6	10	10	40	40	40
8	4	1	4	100	100
16	4	40	4	40	100
40	10	4	4	10	40
9	<1	1	<1	10	40
47	O	1	O	1	<1

Der Wirkungstyp der Präparate ist primär fungistatisch, fungizide Effekte sind mit etwa den dreifachen minimalen Hemmkonzentrationen in vitro erreichbar.

Auffallend ist die breite antimycetische Wirkung der genannten Präparate, die sich sowohl auf Dermatophyten und Schimmelpilze, als auch auf Sproßpilze, z.B. Hefen der Spezies Candida, erstreckt.

2. Antimykotische Wirkung der Präparate in vivo:

a) Experimentelle Candidose.

Männliche Mäuse - Stamm CF₁-SPF - von 20-22 g Gewicht werden mit 1 χ 10 Zellen einer Candida-albicans-Kultur intravenös infiziert. Unbehandelte Mäuse sterben nach durchschnittlich 4-6 Tagen post infectionem an der sich nach

Le A 13 231

- 36 -

209809/1643

der Infektion entwickelnden Organcandidose. Gibt man die genannten Präparate, insbesondere die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Nummern 4, 5, 6, 8, 9, 16, 40, 47, Candida-infizierten Mäusen oral mit der Schlunjisonde 2 χ täglich in Dosen von 50-100 mg pro kg Körpergewicht, beginnend mit dem Tag der Infektion, so überleben von den behandelten Tieren >90% den 6. Tag post infectionem, während von den nicht behandelten Kontrolltieren 5-10% den gleichen Zeitraum überleben.

b) Experimentelle Mäusetrichophytie durch Trichophyton Quinckeanum.

Männliche Mäuse des Stammes CF₁-SPF mit 20-22 g Gewicht werden auf dem geschorenen Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton Quinckeanum infiziert. An der Infektionsstelle entwickelt sich innerhalb von 12 Tagen post infectionem eine typische Dermatomykose mit multipler Scutula-Bildung .

Gibt man infizierten Mäusen, beginnend mit dem Tag der Infektion, oral mit der Schlundsonde die beim Test 2a) genannten Präparate in Dosen von 2 χ 75 - 2x 100 mg/kg täglich für 8 Tage, so kann das Angehen der Infektion und die typische Scutula-Bildung völlig unterdrückt werden.

Von den unbehandelten Kontrolltieren zeigen am 12. Tag post infectionem 18 von 20 Tieren Scutula-Bildung, während von den behandelten Tieren am 12. Tag post infectionem 1 von 20 Tieren eine Scutula-Bildung aufweist.

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c) Experimentelle Meersclrweinchen-Trichophytie durch Trichophyton mentagrophytes.

Männliche Meerschweinchen des Stammes Pearl-bright-white, Gewicht 400-600 g, werden auf dem geschorenen Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Innerhalb von 14 Tagen post infectionem entwickelt sich an der Infektionsstelle die typische Dermatomykose mit Haarausfall und entzündlichen Hautveränderungen.

Wenn die infizierten Tiere, beginnend mit dem 4. Tag post infectionem, mit den beim Test 2a) genannten Präparaten, 1?fiig gelöst in Polyäthylenglycol 400, lokal 1 χ täglich durch Aufpinseln der Lösungen auf die Infektionsstelle behandelt werden, heilt die Dermatomykose bis zum 12» Tag post infectionem aus, während sie bei den unbehandelten Kontrolltieren bis zum 33. - 36. Tage post infectionem bestehen bleibt.

Die genannten Präparate zeigen eine durchschnittliche DLc₀ bei 2 Tierspezies von 700-1100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe.

Die genannten Präparate sollen angewandt werden

1. in der Humanmedizin zur Therapie von Dermatomykoeen und Organmykosen durch Dermatophyten, Schimmelpilze und Sproßpilze insbesondere bei Trichophyton-, Mikrosporon- und Epidermatophyton-Arten, Aspergillen, Penicillien und Mucor-Arten, Candida-Arten, Hietoplasma, Coccidioides, Blastomyces-Arten, Cryptokokken und Chromomyceten.

Le A 13 231 - 38 -

2Ö88ÖS/184i

2. in der Veterinärmed.i:.xn zur Therapie von Haut- und Organmykosen durch tierpathogene Pilze aus den Gruppen der Dermatophyten, Schimmel- und Sproßpilzen.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägern kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, Lotions und dergleichen in Betracht. Der Begriff Träger umfaßt feste und halbfeste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein gegebenenfalls steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Verdünnungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Formulierungen mit Süßstoff-, Farbstoff- und/oder geschmacksverbesserndem Zusatz versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen oder Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel sowie Lösungsvermittler verwendet werden können.

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Als feste, halbfeste und flüssige Trägerstoffe sowie als sonstige Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und wasser; feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, SuIfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumearbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulf at und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen

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Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale oder lokale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 15 bis 75, vorzugsweise etwa 50 mg/kg Körpergewicht in mehrere Gaben verteilt (z.B. in 3 Einzeldosen verteilt) pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des zu behandelnden Objektes bzw. der Art des Applikationsweges, aber gegebenenfalls auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche DosierungsSpielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z.B. 1 % Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 196-Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt.

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Claims

Patentansprüche;

1. Phenyl-imidazolyl-alkanyl-Derivate der allgemeinen Formel

»-C-l-C- ]-(CH₂J_n-X-R⁴

worin

2 ^
R , R und R^ gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff oder Alkylreste stehen und R für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substi tuierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Acylrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyalkyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylrest oder für den Rest der Formel

worin

Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und

12
R einen gegebenenfalls substituierten

Alkoxy-, Alkylmercapto-, Aryloxy-, Arylmercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Monoarylamino- oder Diarylaminorest oder den gegebenenfalls substituierten -NHSO₂-Arylrest oder den -N-CQ-NH-Alkyl -

Alkyl

Rest oder den Aeinorest bedeutet, steht und

für Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest steht, und _ 42 _

T J

7

R und R' gleich oder verschieden sein können und

für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylrest stehen, und

R _t R⁷ und R gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder elektronegative Gruppe steht, und

X für Sauerstoff, Schwefel, die -SO-Gruppe, die -SOp-Gruppe, die -NH-Gruppe oder die N-R -Gruppe steht, worin R Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkylrest bedeutet und

m für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, und

η für O oder 1 steht,

sowie deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Phenyl-imidazolyl-alkanyl-Derivaten der allgemeinen Formel

(CH₂J_n-X-R⁴

worin

R , R und R^ gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff oder Alkylreste stehen und R für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Acylrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyalkyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylrest oder

für den Rest der Formel
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worin

Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und

12
R einen gegebenenfalls substituierten

Alkoxy-, Alkylmercapto-, Aryloxy-, Arylmercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylami-ηο-, Monoarylamino- oder Diarylaminorest oder den gegebenenfalls substituierten -NHS0₂-Arylrest oder den -N-CO-NH-Alkyl Rest oder den Aminorest

Alkyl
bedeutet, steht und

R"⁵ für Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest

steht, und

7
R und R' gleich oder verschieden sein können und

für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylrest stehen, und
R , R° und R gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder elektronegative Gruppe steht, und

X für Sauerstoff, Schwefel, die -SO-Gruppe, die -SOg-Gruppe, die -NH-Gruppe oder die N-R -Gruppe steht, worin R Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkylrest bedeutet und

m für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, und

η für 0 oder 1 steht,

sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkohole der allgemeinen Formel

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R^{8 0H} / c\

^r ^L ι Λ

C -C- -(CH^-X-R*

_R1O R⁵y R⁷ Jm

4 10
worin R bis R , X, m und η die oben angebene Bedeutung besitzen.

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

,2

^R
N

R¹ R¹ R

1 3
worin R bis R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

in polaren Lösungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt.

3. Verfahren zur Herstellung von Phenyl-imidazolyl-alkanyl-Derivaten der allgemeinen Formel
,3

worin R bis R und m und η die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und X für die SOg-Gruppe steht, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

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1 -jo
worin R bis R und m und η die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen,

in üblicher Weise in saurer Lösung oxydiert und gegebenenfalls das Salz herstellt.

4. Verfahren zur Herstellung von Phenyl-imidazolyl-alkanyl-Derivaten der allgemeinen Formel

C- ( -C- ]-(CH₂)_n-X-R

R⁷ /m

worin

R1 bis R und m die in Anspruch 2 angegebene

Bedeutung besitzen und X für Sauerstoff oder die -NH-Gruppe

steht und
η für 1 steht,

und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

C- -C- -CHo-Z

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worin R bis R und R·³ bis R und m die in Anspruch Z angegebene Bedeutung besitzen und Z für die -NH 2"*G**uppt oder die OH-Gruppe steht,

in bekannter Weise mit Acylierungs- oder Sulfonylierungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt.

5. Verfahren zur Herstellung von Phenyl-imidazolyl-alkanyl-Derivaten der allgemeinen Formel

worin

R¹ bis R⁵ und R^ bis R¹⁰ und m die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und

R für Wasserstoff steht und
η für 1 steht und

X für Sauerstoff oder die NH-Gruppe steht und deren Salzen,

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

^R -τ: N

L I

worin R¹ bis R⁵ und R^ bis R¹⁰ und m die in Anspruch Z angegebene Bedeutung besitzen und A für die -COOB-Gruppe oder die Cyanogruppe steht, wobei B eine Alkylgruppe bedeutet,

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in bekannter Weise cut einem komplexen Metallhydrid in geeigneten organischen Lösungsmittelnumsetzt und den gegebenenfalls erhaltenen Komplex mit Wasser zersetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt.

6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1, als Wirkstoff.

7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff vermischt.

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