DE2711945A1

DE2711945A1 - Neue benzimidazol-2-carbamat-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2711945A1
Application number: DE19772711945
Authority: DE
Inventors: Colin C Beard
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1976-03-19
Filing date: 1977-03-18
Publication date: 1977-09-29
Also published as: AR219071A1; IE44789B1; IE44789L; SE7702986L; NZ183615A; ES456912A1; PH14078A; NL7702820A; PL107159B1; AU2333477A; PL196734A1; CA1094061A; ES467267A1; FR2344543B1; GB1542203A; IL51659A0; FR2344543A1; AU509378B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen, insbesondere auf neue, als Anthelniinthikum wirksame Benzimidazol-2-carbamat-derivate, bei welchen der Benzolring in der 5(6)-Stellung substituiert ist.

1-Position-Isomere von bestimmten erfindungsgemäßen, in der 5(6)-Stellung substituierten Benzimidazol-2-carbamaten sind bereits bekannt (siehe z.B. U.S.-Patentschriften Nr. 3 541 213 und 3 626 070). Damit verwandte als Fungizide wirksame Verbindungen werden auch in der französischen Patentschrift Nr. 2 054 799 beschrieben.

Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen sind Benzimidazol-2-carbamat-derivate der Formel:

worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen; Z N- einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatome^ bedeutet und die Substituierung Z N-C- in der 5(6)-Stellung ist;

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und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesen. Diese Benzimidazol-2-carbamat-derivate sind gegen Wurm- und Pilzbefall wirksam und können als Zusammensetzungen mit geeigneten pharmazeutischen oder industriellen Trägern angewendet werden. Die Verbindungen eignen sich sehr gut als wässrige Injektionslösungen.

In der obigen Definition bezieht sich der Begriff "heterocyclischer Ring" sowohl auf substituierte als auch auf nichtsubstituierte heterocyclische Ringe mit 5, 6, 7 oder 8 Ringatomen, die 1 oder 2 Heteroatome aufweisen, und

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umfaßt sowohl gesättigte als auch mono- oder di-olefinisch ungesättigte heterocyclische Ringe. Der heterocyclische Ring kann durch eine Hydroxy-, Phenyl-, Benzyl- oder Oxogruppe oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein. Falls der Ring 2 Heteroatome enthält, kann das zweite Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein, wobei der Schwefel in Sulfid-, SuIfoxyd- oder Sulfonform vorliegt, und das gegebenenfalls im Ring anwesende zusätzliche Stickstoffatom kann durch Phenyl, Benzyl oder eine Alkylgruppe substituiert sein. Typische heterocyclische Ringe sind z.B. , ausgedrückt in Form ihrer Grupper: Pyrrolidinyl; Piperidin; 4-Hydroxypiperidin; 2-Methylpipe: idin; 3-Methylpiperidin; 4-Methylpiperidin; 2,6-Dimethylpiperidin; 4-Phenylpiperidin; 4-Benzylpiperidin; Piperazinyl; 4-Alkylpiperazinyl (wie 4-Methylpiperazinyl); 4-Phenylpiperazinyl; 4-Benzylpiperazinyl; Morpholin; 2,6-Dimethylmorpholin; 4-0xo-1,4-dihydropyridyl; 1,2,3f6-Tetrahydropyridyl; Thiazolidin-3-yl; 1-Oxo-thiazolidin-3-yl» 1,1-Dioxo-thiazolidin-3-yl; Thiomorpholin; 1-Oxo-thiomorpholin; 1,1-Dioxo-thiomorpholin; Pyrrolinyl; Perhydroazepinyl; Perhydroazocinyl; Imidazolinyl; Oxasolidinyl; Tetrahydroazinyl; Tetrahydrothiazinyl und dergleichen.

Eine Untergruppe der verwendbaren heterocyclischen Ringe, ausgedrückt in Form ihrer Gruppen, umfaßt die folgenden: 4-Hydroxypiperidin; 2-Methylpiperidin; 3-Methylpiperidin; 4-Methylpiperidin; 2,6-Dimethylpiperidin; 4-Phenylpiperidin; 4-Benzylpiperidin; Piperazinyl; 4-Methylpiperazinyl; 4-Phenylpiperazinyl; 4-Benzylpiperazinyl; 2,6-Dimethylmorpholin; 1,2,3f6-Tetrahydropyridyl; 4-0xo-1,4-dihydropyridyl; Thiazolidin-3-yl ; 1-0xo-thiazolidin-3-yl; Morpholin; Thiomorpholin; 1-0xothiomorpholin und Pyrrolinyl.

Eine weitere Untergruppe der verwendbaren heterocyclischen Ringe umfaßt die folgenden Ringe, ebenfalls ausgedrückt in Form ihrer Gruppen: 4-Hydroxypiperidin; 4-Phenylpiperidin; 4-Benzylpiperidin; Piperazinylι 4-Methylpiperazinyl; 4-Phenylpiperazinyl;

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4-Benzylpiperazinyl; 1_f2,3,6-Tetrahydropyrldyl; A-Oxo-1,4-dihydropyridyl; Thiazolidin-3-yl; 1-0xo-thiazolidin-3-yl; Morpholin; 1-0xo-thiomorpholin und Pyrrolinyl.

Der Wasserstoff an dein. Stickstoff in der 1-Stellung des Benzimidazolrings kann durch einen der folgenden Substituenten ersetzt sein: N-Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl oder n-Butylcarbamoyl), Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl, N-Alkoxycarbonylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Cyan, Trichlorraethylthio, Alkylthio, Phenylthio, Nitrophenylthio, Alkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkylcarbonyl, Alkyl, Alkenyl, Benzyl, Benzoyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy und herkömmliche Ester und Äther von diesen usw. Diese Verbindungen können aus den Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem gemäß der südafrikanischen Patentschrift 7V6665 eine geeignete Substituierungsreaktion mit Isocyanaten durchgeführt wird.

Der in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Begriff "niederes Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradals auch auf verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen und umfaßt somit also primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Typische niedere Alkyle sind z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl. Der Begriff "Alkyl" bezieht sich sowohl auf gerad- als auch auf verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt daher die oben als "niedere Alkyle" aufgeführten Gruppen sowie beispielsweise n-Pentyl, Ieopentyl, n-Hexyl und dergleichen. Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit etwa 3-6 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobei die Doppelbindung allerdings nicht an dem α-Kohlenstoffatom vorhanden sein kann. Typische Alkenylgruppen sind zum Beispiel: 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl und dergleichen. Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe mit der Formel R^O-, worin R* eine Alkylgruppe gemäß der obigen Definition bedeutet. Typische Alkoxygruppen

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sind z.B. Methoxy, Äthoxy, tert.-Butoxy, Hexyloxy und dergleichen. Die Begriffe "Alkylthio" und "Alkylsulfinyl" beziehen

■ZT. -X.

eich auf Gruppen der Formeln R^S- bzw. R^S-, worin R-^ eine

ψ 0

Alkylgruppe gemäß der obigen Definition bedeutet. Der Begriff "Alkanoyl" bezieht sich auf Alkanoylgruppen, die von Carbonsäuren abgeleitet sind und 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome haben, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl, Hexanoyl und dergleichen.

Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I Bind die folgenden Verbindungen:

5(6)-(Pyrrolidinylcarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Piperidincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;

5(6)-(4-Hydroxypiperidincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;

5(6)-(2,6-Dimethylpiperidincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;

5(6)-(i,2,3,6-Tetrahydropyridylcarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;

5(6)-(A-Methylpiperazinylcarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;

5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(2,6-Dimethylmorpholincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;

5(6)-Thiomorpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazolj 5(6)-(i-0xo-thiomorpholincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;

5(6)-(Thiazolidin-3-yl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(1-0xo-thiazolidin-3-yl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(2-Methylpiperidincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimldazol;

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. η.

5(6)-(3-Methylpiperidincarbonyl)-2-carbomethoxyQminobenzimidazol;

5(6)-(4-Methylpiperidincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol

sowie die entsprechenden 2-Carbäthoxyamino-, 2-Carbopropoxyamino- und 2-Carbobutoxyaminoverbindungen.

Von den oben aufgeführten Verbindungen wird gegenwärtig
5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol aufgrund seiner großen Wirksamkeit gegen Helminthen bevorzugt.

Wenn die Verbindung einen basischen Anteil hat, bezieht sich der Begriff "pharmazeutisch verwendbare Salze" auf solche Salze, die mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren hergestellt worden sind, wie die üblicherweise verwendeten
Salze. Solche Salze sind z.B. Salze von anorganischen Säuren, wie z.B. Schwefel-, SuIfon-, SuIfamin-, Salpeter-, Phosphor-, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen, und Salze von organischen Säuren, wie z.B. Essig-, Zitronen-, Milch-, Palmitin-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Benzoesäure und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die pharmazeutisch verwendbaren Salze von diesen besitzen ein breites Wirkaamkeitsspektrum gegen bei Säugern (Mensch und Tier) auftretende
Parasiten, und zwar sowohl gegen reife als auch gegen unreife Parasitenformen, wie z.B. die Arten Trichostronglylus,
Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus und Stronglyoides, und insbesondere gegen Nematospiroides dubius, Hymenolepis Nana, Syphacia obvelata und/oder Aspiculuris tetraptera. Es wurde
gefunden, daß diese Verbindungen insbesondere eine gute Wirksamkeit gegen verschiedene Helmintheninfektionen des Danntraktes bei Nutztieren - bei einer gleichzeitigen niedrigen
eystemischen Toxizität für das Wirtstier - besitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem auch als
Fungizide wirksam, und zwar insbesondere als systemische
Fungizide zur Bekämpfung von Pilzkrankheiten bei Nutzpflanzen.

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Die zu verabreichende Menge der Verbindung hängt von der Jeweils verwendeten Verbindung sowie von dem Gewicht des behandelten Tieres ab. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis jedoch etwa 0,5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des behandelten Tieres. Der Wirkstoff wird zwecks Verabreichung an das Tier entweder mit dem Tierfutter gemischt,oder er wird mit einem nicht-toxischen Träger gemischt, um eine Anthelminthikum-Zusammensetzung zu erhalten. Bei dem Träger kann es sich um einen oral einzunehmenden Behälter für den Wirkstoff, wie eine Gelatinekapsel, oder um einen Arzneimittelträger der üblicherweise für solche Medikamente verwendeten Art, wie z.B. Maisstärke, Terra alba, Laktose, Saccharose, Kalziumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar, Pektin oder dergleichen, handeln. Beispiele für geeignete flüssige Träger sind Erdnußöl, Sesamöl und Wasser.

In denjenigen Fällen, wo das Medikament nicht mit dem Futter gemischt wird, können viele verschiedene pharmazeutische Formen verwendet werden. Wenn z.B. ein fester Träger verwendet wird, kann die Verbindung in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden. Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Medikament in Form einer weichen Gelatinekapsel, einer flüssigen Suspension oder als Injektionslösung verabreicht werden. Da die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen leicht wasserlöslich sind, werden wässrige Lösungen oder Suspensionen bevorzugt.

Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach 6 verschiedenen Grundverfahren hergestellt werden. A) Bei dem ersten Verfahren wird die ^-heterocyclische Carbonyl-1,2-phenylendiaminverbindung mit einem geeigneten Reaktionsmittel umgesetzt, um die erfindungsgemäßen Produkte direkt zu erhalten. B) Bei einem zweiten Verfahren wird das 4-heterocyclische Carbonyl-1,2-phenyldiamin mit einem geeigneten Reaktionsmittel umgesetzt, um eine Thioharnstoffverbindung als Zwischenprodukt zu bilden, welche dann cyclisiert wird, um eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I zu bilden.

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C) Ein drittes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß das ^heterocyclische Carbonyl-1,2-Phenylendiamin mit einem geeigneten Reaktionsmittel umgesetzt wird, um ein 2-Amino-5(6)-heterocyclisches Carbonylbenzimidazol zu bilden, und dieses Zwischenprodukt dann mit einem Carboxylierungsmittel umgesetzt wird, um das erfindungsgemäße Produkt zu erhalten. D) Bei einem vierten Verfahren wird 3»^-Diaminobenzoesäure mit einem geeigneten Reaktionsteilnehmer umgesetzt, um das Benzimidazolcarbamat zu bilden, das in der 5(6)-Stellung mit einer Carbonsäure substituiert ist, und dann wird diese Verbind' ig mit einer heterocyclischen Verbindung umgesetzt, um das gewünschte erfindungsgemäße Produkt der Formel I zu bilden. E) Bei einem fünften Verfahren wird 2-Nitro-4-heterocyclisches Carbonylanilin in das entsprechende 2-Nitro-4-heterocyclische Carbonyl-carbalkoxythioureidobenzol umgewandelt, welches dann zu der entsprechenden 2-Aminoverbindung reduziert wird, die dann cyclisiert wird, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu bilden. Die Cyclisierung kann entweder in einem Ein-Stufen-Verfahren oder in einem Zwei-Stufen-Verfahren, bei welchem zunächst eine Dithioureidoverbindung als Zwischenprodukt gebildet wird, welche dann cyclisiert wird, erfolgen. F) Bei dem sechsten Verfahren wird 1-Acylamino-2-nitro-A-heterocyclo-carbonylbenzol reduziert, um 1-Acylamino-2-amino-4-heterocyclo-carbonylbenzol zu bilden, das dann umgesetzt wird, um i-Acylamino-2-carbalkoxythioureido-A-heterocyclo-carbonylbenzol zu bilden, welches anschließend mit einer Säure oder Base behandelt werden kann, um die entsprechende 1-Amino-2-carb^alkoxythioureidoverbindung zu bilden, welche dann cyclisiert wird, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu bilden, oder umgesetzt wird, um die Bis-carbalkoxythioureidoverbindung zu bilden.

Sobald man die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung erhalten hat, kann - falls sie ein Schwefelatom im heterocyclischen Ring aufweist - dieses Schwefelatom in ein SuIfoxyd und das SuIfoxyd in ein SuIfon umgewandelt werden, indem es mit einem geeigneten Oxydierungsmittel, wie einer Persäure, z.B. Pereesigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen

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von etwa -30 bis 25⁰C behandelt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in Form einer freien Base oder eines Salzes vor. Die freie Base kann leicht in ein Salz umgewandelt werden, indem, wie bereits erwähnt, äquimolare Mengen der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden. Umgekehrt wird das Salz In die freie Base umgewandelt, indem es mit wenigstens einem molaren Äquivalent einer geeigneten organischen oder anorganischen Base behandelt wird.

Die als Zwischenprodukte erhaltenen Mono- und Bis-carbalkoxythioureido-verbindungen sind ebenfalls als Anthelminthika geeignet, da diese Verbindungen Anthelminthika-Eigenschaften besitzen.

Die Ausgangsmaterialien für die obigen sechs Grundverfahren können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.

Das folgende ist ein Gesamtreaktionsschema des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

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,NHAc

HAc

NHCNHCOOR

QT "Vncoor

HOOC

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A) Das erste Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird von dem folgenden Reaktionsschema dargestellt:

nJ-LQ

(III)

worin R und Z N die gleiche Bedeutung wie oben haben, X aus der Gruppe:

^Hal

J^=N- ; ROC-lK

^Hal

COOR I

^{0 r1}S\

Il , ^c=N- und

o Il

ROCS\

CN^

worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht,

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gewählt ist und R niederes Alkyl, Aralkyl mit etwa 7-8 Kohlenstoffatomen (insbesondere Benzyl) oder Alkylensulfonsäure mit etwa 2 - 4 Kohlenstoffatomen oder das Alkalimetallealz von dieser, wie Propylensulfonsäure und die Salze, wie Natrium, Kalium und dergleichen, bedeutet.

Im allgemeinen werden die Diaminoverbindungen in die entsprechenden Benzimidazol-2-carbamat-verbindungen umgewandelt, indem die Diaminogruppe in einem geeigneten protischen Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen von etwa 20 - 100⁰C, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, etwa 1/2 Stunde bis 6 Stunden mit dem Reaktionsmittel XCOOR umgesetzt wird.

Vorzugsweise werden die Diaminoverbindungen gemäß den obigen Stufen A) und C) direkt in die entsprechenden Benzimidazol-2-carbamatverbindungen umgewandelt, indem die Diaminoverbindung in einem wässrigen alkoholischen Medium, z.B. wässrigem Methanol oder wässrigem Äthanol, bei einer Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums etwa 1/2 Stunde bis 6 Stunden lang mit I) einem Reaktionsmittel, das vermutlich ein 1-Mono- oder 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioharnstoff, z.B. 1 ^-Bis-CmethoxycarbonylJ-S-methylieothioharnstoff oder 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff, ist, oder II) einem Mono- oder Bis-(alkoxycarbonyl)-cyanamid, z.B. Bis-(methoxycarbonyl)-cyanamid, umgesetzt wird. Das Reaktionsmedium wird vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 4-6 angesäuert, und zwar beispielsweise mit einer ausreichenden Menge (z.B. 1-2 Mol) an Essigsäure. Pro Mol der Diaminoverbindung werden etwa 1-2 Mol, im allgemeinen etwa 1,1 Mol, des Reaktionsmittels XCOOR verwendet.

Das bevorzugte Reaktionsmittel, das vermutlich der 1-Mono- oder 1 _t3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkyl-isothioharnstoff ist, wird hergestellt, indem Thioharnstoff mit etwa äquimolaren

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Mengen an Alkylsulfat oder Alkylchloroforraiat bei erhöhten Temperaturen, z.B. etwa 20 - 100°C, umgesetzt wird, um S-Alkyllsothioharnstoff (oder das H₂SO^- oder HCl-SaIz von diesem) zu bilden, welcher dann in Anwesenheit einer geeigneten wässrigen Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen, bei niedrigen Temperaturen von etwa 0 bis 5O⁰C etwa 3 Stunden lang mit einem molaren Überschuß an Alkylchloroformiat (mehr als 1 Mol des Alkylchloroformiats pro Mol des S-Alkylisothioharastoffs, vorzugsweise etwa 1,9 - 2,5 Mol des ersteren pro Mol des letzteren) umgesetzt wird. Das erhaltene Reaktionsnittel ist praktisch wasserunlöslich und kann daher abfiltriert und bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Gegebenenfalls kann das gewünschte Reaktionomittel (II) mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem chlorhaltigen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid und dergleichen, Benzol, Toluol oder anderen Kohlenwasserstofflösungsmitteln, extrahiert und durch Abdampfen des Lösungsmittels abgetrennt werden. Das Reaktionsmittel wird zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise in situ verwendet.

B) Das zweite Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

W-COOR

(III)

(D

NHCOOR

NH /V-NHCOOR

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worin Y - Wasserstoff, COR, COOR oder CSNHCOOR und W -NCS bedeuten, d.h. WCOOR ist ein Alkoxycarbonyl-isothiocyanat.

Bei diesem Reaktionsschema wird das Diamin mit einem geeigneten Reaktionsmittel umgesetzt, um die entsprechende Thioureidoverbindung zu bilden, die als Formel IV angegeben ist, worin Y vorzugsweise H oder C(S)NHCOOR bedeutet. In dieser Stufe werden das Diamin und das Reaktionsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100⁰C so lange in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, umgesetzt, bis man die Thioureidoverbindung erhält.

Die Umwandlung der in Stufe (2) oder (6) hergestellten Diaminoverbindung in die entsprechende Bis-(carbalkoxythioureido)-verbindung gemäß Stufe B) wird vorzugsweise dadurch erreicht, daß die Diaminoverbindung in einem inerten Reaktionsmedium, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat, wie Methoxycarbonylisothiocyanat oder Äthoxycarbonylisothiocyanat, umgesetzt wird. Diese Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis 60°C, im allgemeinen bei Zimmertemperatur, für die Dauer von etwa 1/4 Stunde bis 120 Stunden vorgenommen, wobei ein Überschuß des Isothiocyanat-Reaktionsmittels, im allgemeinen die etwa doppelte Molmenge, verwendet wird.

Die Cyclisierung der Bis-(carbalkoxythioureido)-verbindung kann in Anwesenheit eines geeigneten Metallionenkatalysators, wie Cu⁺⁺, Hg⁺⁺, Pb⁺⁺ und dergleichen, vorzugsweise Kupfer-II-acetat, gemischt mit Essigsäure und Wasser, erfolgen. Diese Behandlung, die auch auf die Mono-(carbalkoxythioureido)-mono-amino-verbindung angewendet werden kann, wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa AO - 12O⁰C für die Dauer von etwa 1/2 Stunde bis 24 Stunden durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Carbalkoxythioureidoverbindung auch erst mit einem

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Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat, z.B. Methylchlorid oder Dimethylsulfat, alkyliert werden, um die S-Alkylcarbalkoxythioureidoverbindung zu bilden, die dann durch Erhitzen auf etwa 60 - 120°C, vorzugsweise etwa 70⁰C, bei einem pH-Wert von etwa 3-7 cyclisiert wird. Bei einer weiteren Cyclisierungsbehandlung wird die Carbalkoxythioureidoverbindung unter Verwendung einer Persäure, wie Pereseigsäure, oxydiert, um eine Verbindung der Formel

zu bilden, die dann unter sauren Bedingungen auf etwa 60 - 100⁰C erhitzt wird, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Siehe deutsche Offenlegungsschrift 2 246 605.

C) Bei einem dritten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird dae A-Heterocyclo-carbonyl-1,2-phenylendiamin in das 2-Amino-5(6)-heterocyclo-carbonylbenzimidazol umgewandelt, welches dann nach dem folgenden Reaktionsschema in die erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt wird:

Z N-C

XK or.

+ HaICN

(III)

C-NHC-OR

worin X und Hai die gleiche Bedeutung wie oben haben und U - Chlor, Alkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen (RO-) oder Alkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen (RS-) bedeutet. 709839/0928

Bei der Bildung des 2-Aminobenzimidazols wird die Verbindung XH oder HaICN in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, Methylenchlorid, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Wasser, bei Temperaturen von etwa 0 bis 100⁰C etwa 1-10 Stunden lang mit dem Diamin umgesetzt. Das erhaltene 2-Aminobenzimidazol wird bei Temperaturen von etwa -20 bis 100⁰C in einem geeigneten organischen oder anorganischen Lösungsmittel, wie Toluol, Methylenchlorid, Alkoholen (z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol), Tetrahydrofuran, Pyridin und dergleichen, mit einem geeigneten Halogenformiatester, einem Carbonat oder einem Thiocarbonat umgesetzt, und zwar gegebenenfalls und vorzugsweise in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base, wie tert.-Aminen (Trimethylamin, Triäthylamin usw.), Pyridin, Morpholin, Alkalimetallalkoxyden, wie Natriummethoxyd und dergleichen, Carbonat, Alkalimetallhydroxyden, wie Natriumhydroxyd, und dergleichen.

D) Bei einem vierten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das 5(6)-Carboxy-2-alkoxycarbonylaminobenzimidazol in die erfindungsgemäßen Verbindungen umgewandelt, indem das Carboxy in das heterocyclische Carbonyl Z NC umgewandelt wird. Zueret wird die Carboxygruppe in ein Säurechlorid oder gemischtes Säureanhydrid umgewandelt, welches dann mit der entsprechenden heterocyclischen Verbindung umgeeetzt wird. Im allgemeinen werden ein Äquivalent der heterocyclischen Base (Z N-H) und ein weiteres Äquivalent einer organischen Base (welche die heterocyclische Base oder Triäthylamin sein kann) in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Benzol oder Methylenchlorid, bei etwa 0 - 80⁰C etwa 1/4 Stunde bis 2k Stunden lang mit dem Säurechlorid oder -anhydrid umgesetzt, um die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Das Säurechlorid oder das gemischte Säureanhydrid kann nach bekannten Verfahren rasch hergestellt werden, beispielsweise aus der entsprechenden Säure und Thionylchlorid bzw. aus Trifluoressigsäureanhydrid.

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E) Ein fünftes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgeraäßen Verbindungen wird von dem folgenden Reaktionsschema dargestellt:

KJ-

■s

(VII)

²L/-

NHCOOR

(D

NHCNHCOOR

(VI)

In diesem Fall wird die 2-Nitro-A-heterocyclo-carbonylanilinverbindung mit einem der im Verfahren B) aufgeführten Reaktionsmittel umgesetzt, um die Z-Nitro-A-heterocyclo-carbonylphenylthioureido-verbindung zu erhalten. Danach wird die Nitrogruppe dieser Verbindung unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Eisen-II-sulfat und Eisenpulver in wässrigem Methanol, reduziert, um die entsprechende Aminoverbindung zu erhalten, welche dann v/ieder gemäß dem unter B) beschriebenen Verfahren cyclisiert wird, um das erfindungsgemäße Produkt zu erhalten.

Gegebenenfalls kann die Monothioureidoverbindung (VI) weiter mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat umgesetzt werden, um die Bis-thioureidoverbindung zu bilden, die dann gemäß dem unter B) beschriebenen Verfahren cyclisiert wird.

F) Das sechste Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden!

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WHAc

NHAc

O ~~

NK CN II CO R &

(VIII)

(VII)

(VI)

(D

MHC-NHCOR S

(IVa)

§ ft

NHC-NHCOR

NHC-NHC-OR

U 8

(IVb)

In diesem Verfahren wird die Nitrobenzolverbindung, die von der Formel VIII dargestellt wird, reduziert, um die Aminobenzolverbindung zu bilden, die von der Formel VII dargestellt wird. Diese Reduktion kann nach Jedem der oben oder im folgenden beschriebenen Verfahren erfolgen. Die erhaltene Aminobenzolverbindung wird in die entsprechende Carbalkoxythioureidoverbindung VI umgewandelt, indem die Aminobenzolverbindung VII mit einem geeigneten Reaktionsmittel, wie den für das erste Verfahren A) verwendeten Reaktionsmitteln, umgesetzt wird. Sobald man die Carbalkoxythioureidoverbindung VI erhalten hat, wird sie mit einer geeigneten starken Säure oder Base unter Bedingungen, die zum Hydrolysieren des Acyls (Ac in den Formeln) geeignet sind, behandelt, um die Monocarbalkoxythioureidoverbindung der Formel IVa zu erhalten. Dieses Produkt kann dann gemäß dem Verfahren B) durch Erhitzen cyclisiert werden,

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oder es kann weiter mit einem Reaktionsmittel umgesetzt werden, um die mit IVb bezeichnete Thioureidoverbindung zu bilden, welche dann wieder cyclisiert werden kann, um die erfindungsgemäße Verbindung zu bilden. Sowohl die Mono- als auch die Bis-carbalkoxy-thioureidoverbindungen besitzen eine anthelminthische Wirksamkeit und eignen sich daher selbst auch als Anthelminthika. Das Zwischenprodukt, die Mono-carboalkoxyisothioureidoverbindung, ist das Stellungsisomeie der Monocarbalkoxyisothioureidoverbindung, die gemäß Verfahren E, also dem fünften Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte, gebildet wurde.

Die Umsetzung von 3t^-Dinitrobenzoylchlorid oder 4-Acetamido-3-nitrobenzoylchlorid mit der geeigneten heterocyclischen Verbindung gemäß den obigen Stufen 1) bzw. k) kann durchgeführt werden, indem das Ausgangsmaterial, Benzoylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Benzol oder Methylenchlorid, bei etwa 0 bis 80⁰C für die Dauer von etwa 1/4 Stunde bis 2h Stunden mit zwei Äquivalenten der heterocyclischen Base ( Z N-H ) oder einem Äquivalent der heterocyclischen Base plus einem Äquivalent Triäthylamin umgesetzt wird. In gleicher Weise kann das 5(6)-Carboxy-2-carbalkoxyaminobenzimidazol gemäß Stufe D mit der heterocyclischen Base umgesetzt werden, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten. Bei diesem letzteren Verfahren wird das 5(6)-Carboxy-2-carbalkoxyaminobenzimidazol zuerst in ein aktiviertes Zwischenprodukt desselben umgewandelt, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, einem Alkylchloroformiat oder Thionylchlorid, und anschließend, wie oben beschrieben, mit der heterocyclischen Base umgesetzt.

Die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe gemäß den obigen Stufen 2), 6) und E¹) kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden; beispielsweise kann die Nitrogruppe unter Verwendung von Wasserstoff über einem Palladiumauf-Kohle-Katalysator katalytisch reduziert werden. Diese

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Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 35 C, im allgemeinen bei Zimmertemperatur, für die Dauer von etwa 1/2 Stunde bis 2 Stunden durchgeführt. Andere geeignete inerte Lösungsmittel Bind z.B. Äthylacetat, Essigsäure und Äthanol.

Ein anderes geeignetes Reduktionsverfahren besteht darin, daß die liitrogruppe-enthaltende Verbindung in konzentrierter Chlorwasseratoffsäure bei einer Temperatur von etwa -20 bis 100⁰C, im allgemeinen etwa bei Zimmertemperatur, etwa 1/2 Stunde bis 6 Stunden lang mit Zinn-II-chlorid behandelt wird. Es sollte ein Überschuß des Zinn-II-chlorids verwendet werden, im allgemeinen etwa 5 Gew.-Teile pro Gew.-Einheit der Ausgangsverbindung.

Die Reduktion kann auch vorgenommen werden, indem Natriumdithionit (Natriumhydrosulfit) in basischem wässrigem Methanol oder anderen Alkanolen, wie Äthanol oder Propanol, in Anwesenheit eines "Borid"-Katalysators (der z.B. von Eisen-II-sulfat, Kobaltchlorid oder Nickelsulfat und Natriumborhydrid hergestellt ist) bei niedrigen Temperaturen, wie etwa 20°C bis RUckflußtemperatur, etwa 1/2 Stunde bis 24 Stunden lang mit Hydrazin behandelt wird; oder indem die nitrohaltige Verbindung in wässrigem Methanol bei Rückflußtemperatur unter neutralen Bedingungen etwa 1-6 Stunden lang mit Eisenpulver und einem Eisen-II-salz, wie Eisen-II-sulfat oder Eisen-II-chlorid, behandelt wird, wobei weitere geeignete Reaktionsmedien z.B. Essigsäure oder konzentrierte Chlorwasserstoffeäure sind und ein weiteres geeignetes Metall z.B. Zink ist.

4-Acetamido-3-nitrobenzoesäure wird gemäß der obigen Stufe 3) in das entsprechende Benzoylchlorid umgewandelt, indem es bei etwa 20 - 80⁰C ■-. gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels (z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform usw.) - mit Thionylchlorid behandelt wird.

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Die Umwandlung einer Acylaminogruppe, z.B. einer Acetamidogruppe, in eine Aminogruppe gemäß Stufe 5) kann erreicht werden, indem die die Acylaminogruppe enthaltende Verbindung in wässrigem Methanol bei etwa 20 - 100⁰C etwa 1/4 Stunde bis 24 Stunden lang mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder einer starken Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, behandelt wird. Das in Stufe 5) erhaltene i-Amino^-nitro-A-heterocyclo-carbonylbenzol kann auch hergestellt werden, indem die entsprechende 5-Carboxyverbindung behandelt wird, um das entsprechende Säure anhydrid oder Säurehalogenid zu bilden, und die letztere Verbindung dann mit einer heterocyclischen Base umgesetzt wird, wie es beispielsweise in den Stufen 1) und 4) oben beschrieben ist.

Die Umwandlung eines Heteroschwefelatoms in dem heterocyclischen Ring (Z_N-) in die Sulfoxyd- oder Sulfonform oder die Umwandlung eines bereits in Sulfoxydform vorliegenden Heteroschwefelatoms in die Sulfonform wird zweckmäßigerweise vorgenommen, indem es in einem inerten Lösungsmittel mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig, Salpetersäure oder Chromsäure in Eisessig oder einer Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Metachlorperbenzoesäure, Perphthalsäure oder Pertrifluoressigßäure, behandelt wird. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methylenchlorid oder Chloroform. Falls die zu behandelnde Verbindung in dem speziellen Reaktionsmedium, das man zu verwenden wünscht, nicht löslich ist, sollte ein Ko-Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Methanol, in einer ausreichenden Menge verwendet werden, um die zu behandelnde Verbindung zu lösen. Normalerweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -30⁰C bis Zimmertemperatur für die Dauer von etwa 1/2 Stunde bis 6 Stunden vorgenommen. Wenn das Heteroschwefelatom in die Sulfoxydform umgewandelt werden soll, müssen molare Mengen verwendet werden, und die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht, um zu gewährleisten, daß die Reaktion nicht weiter fortschreitet als gewünscht. Wenn das Heteroschwefelatom in die Sulfonform umgewandelt werden oder das Sulfoxyd in das Sulfon umgewandelt werden soll, wird ein Überschuß des Oxydierungs-

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materials, z.B. 2 Mol einer Persäure pro Mol der zu behandelnden Verbindung, verwendet, und die Reaktionsbedingungen brauchen nicht so sorgfältig Überwacht zu werden. Gegebenenfalls können diese Umwandlungen auch erreicht werden, indem die entsprechende Verbindung bei einer Temperatur von etwa -20 bis 50⁰C etwa 1/2 Stunde bis 12 Stunden lang mit Perjodat in wässrigem Methanol oder wässrigem Acetonitril behandelt wird.

Bei keiner der im vorangegangenen oder im folgenden beschriebenen Verfahrensstufen, falls nicht anders angegeben, werden die Jeweiligen Zwischenprodukte von den Reaktionsmischungen abgetrennt. Gegebenenfalls können sie jedoch auch abgetrennt und gereinigt werden, bevor sie als Ausgangsmaterial für die nächste Verfahrensstufe dienen. Dieses Abtrennen und Reinigen kann nach jedem geeigneten Verfahren vorgenommen werden. Typische Abtrennverfahren umfassen zum Beispiel Filtrieren, Extrahieren und Eindampfen, und typische Reinigungsverfahren umfassen Kristallisieren und sowohl Dünnschicht- als auch Säulenchromatographie. Die optimalen Abtrennverfahren für jede Stufe können durch Routineversuche ermittelt werden, wie dem Fachmann bekannt ist.

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Die folgenden Herstellungsbeschreibungen und Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese Jedoch einzuschränken.

Herstellung 1

175 g S-Methyl-isothiouroniumsulfat in 1 1 Wasser werden auf O⁰C abgekühlt, und es werden 162,5 g Methylchloroformiat und anschließend eine Lösung von 250 g Kaliumhydroxyd in 750 ml Wasser bei 0 - 5⁰C zugegeben. Das rohe Produkt wird mit Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und abgedampft, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,3-Bi8-(methoxycarbonyl)-S-methyl-isothioharnstoff.

Auf die gleiche Weise wird unter Verwendung von Äthylchloroformiat, Propylchlorofonniat und Butylchloroformiat anstelle von Methylchloroformiat 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(propoxycarbonyl)-S-methyl-iscthioharnstoff bzw. 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff hergestellt.

Herstellung 2

7»6 g (0,1 Mol) Thioharnstoff und 10 ml Wasser werden in einem Vier-Hals-Kolben von 200 ml Fassungsvermögen, der mit einem Rührer, einem Kühler, einer Pipette und einem Thermometer versehen ist, gemischt, und die Mischung wird gerührt. Dann werden 10,4 g (0,11 Mol) Methylchloroformiat tropfenweise unter Verwendung der Pipette bei Zimmertemperatur zugegeben, und man läßt die Mischung etwa 20 Minuten stehen, bis die Thioharnstoffkristalle vollständig gelöst sind. Die Mischung wird nun erhitzt und anschließend 30 Minuten lang bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 100⁰C stehengelassen. Dann wird sie mit Eiswasser abgekUhlt, und es werden 12,3 g (0,13 Mol) Methylchloroformiat zugegeben, wobei die Temperatur auf 5⁰C gehalten wird. Danach werden etwa 45 g einer 2596-igen wässrigen Ätznatronlösung nach und nach tropfenweise mit der Pipette zugegeben, um den

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pH-Wert auf etwa 7 einzustellen. Dies dauert etwa 30 Minuten. Die Temperatur wird noch weitere 2 Stunden auf etwa 10 - 15°C gehalten. Das rohe Produkt wird mit Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und abgedampft, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, um ein Produkt zu erhalten, bei dem es sich vermutlich um 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff handelt.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Äthylchloroformiat, Propylchloroformiat und Butylchloroformiat anstelle von Methylchloroformiat, werden 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff bzw. 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff hergestellt. Die erhaltenen Reaktionsmittel werden dann gemäß den folgenden Beispielen mit geeigneten Phenylendiaminen umgesetzt.

Beispiele I - XII

Eine Lösung von 17,4 g (0,075 Mol) 3,4-Dinitrobenzoylchlorid in 250 ml Methylenchlorid wird bei 0 - 20⁰C mit einer Lösung von 13 g (0,15 Mol) Morpholin in 100 ml Methylenchlorid behandelt. Die Lösung wird 2 Stunden lang auf einer Temperatur von 20 - 25⁰C gehalten, dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser trituriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4-Morpholincarbonyl-1,2-dinitrobenzol (Schmelzpunkt 136 - 137⁰C).

1710 g 4-Morpholincarbonyl-1,2-dinitrobenzol in 340 ml Methanol werden 3 Stunden lang unter einem Druck von 3ιΐ5 - 3150 kg/cm² in Anwesenheit von 1,7 g 5-#iger Palladium-haltiger Kohle hydriert. Die erhaltene Lösung von 1 ^-Dlamino^-morpholincarbonylbenzol wird filtriert und auf etwa 170 ml konzentriert. Der Lösung werden 14,0 g 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, 170 ml Wasser und 4 ml Essigsäure zugegeben, und die Mischung wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.

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Dann wird die Lösung konzentriert und abgekühlt. Durch Filtrieren und Umkristallisieren aus Methanol-Chloroform erhält man 5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminoben2imidazol (Schmelzpunkt 224⁰C Zersetzung).

Auf die gleiche Weise, Jedoch unter Verwendung von:

4-Methylpiperazin; Piperidin;

Thiomorpholin; Pyrrolidin;

Thiazolidin;

2i6-Dimethylpiperidin; 2,6-Dimethylmorpholin; 4-Hydroxypiperidin; 2-Methylpiperidin; 3-Methylpiperidin oder 4-Methylpiperidin

anstelle des Morpholine werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

5(6)-(4-Methylpiperazinylcarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenz-Imidazol (Schmelzpunkt 217 - 220⁰C, Zersetzung);

5(6)-Piperidincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (Schmelzpunkt 203 - 207⁰C, Zersetzung);

5(6)-Thiomorpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (Schmelzpunkt 242 - 243⁰C, Zersetzung);

5(6)-Pyrrolidinylcarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (Schmelzpunkt 221 - 222°C, Zersetzung);

5(6)-Thiazolidin-3-ylcarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (Schmelzpunkt 244⁰C, Zersetzung);

5(6)-(2,6-Dimethylpiperidincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (Schmelzpunkt 206 - 214°C);

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- ab -

5(6)-(2,6-Dimethylmorpholincarbonyl)-2-carboinethoxyaminobenzimidazol (Schmelzpunkt -*»245⁰C, Zersetzung);

5(6)-(A-Hydroxypiperidincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimid- azol (Schmelzpunkt ~270°C, Zersetzung);

5(6)-(2-Methylpiperidincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;

5(6)-(3-Methylpiperidincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimid- azol und

5(6)-(4-Methylpiperidincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.

Auf die gleiche Weise, Jedoch unter Verwendung von 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff; 1,3-Bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff anstelle des 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoffs werden die entsprechenden Verbindungen hergestellt, worin R ■ Äthyl, Propyl oder Butyl bedeutet, wie z.B. 5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbäthoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbopropoxyaminobenzimidazol und 5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbobutoxyaminobenzimidazol.

Beispiel XIII

1,52 g 5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol werden in einer Mischung von 2 ml Wasser und 0,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 100 ml Aceton verdünnt. Nach 6 Stunden bei etwa 20⁰C wird das Produkt abfiltriert, und man erhält das Hydrochloridsalz von 5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (Schmelzpunkt 180 - 182⁰C, Zersetzung).

Beispiel XIV

5 g 3i^-Dinitrobenzoesäure werden in Anwesenheit von 1 g Palladium-auf-Kohle (5 96) bei 2,8 - 3,5 kg/cm² in 100 ml Methanol hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat

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wird auf etwa 40 ml konzentriert. Dieser Lösung werden 5 g 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, 40 ml Wasser und 2 ml Essigsäure zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und gut mit Wasser und Methanol gewaschen, und man erhält 5(6)-Carboxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (Schmelzpunkt >310°C).

0,6 g 5(6)-Carboxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol werden in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert, und es wird 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wird bei 20 - 25⁰C etwa 6-10 Stunden lang gerührt, bis sie homogen ist. Dann werden 2 ml 1,2,3,6-Tetrahydropyridin zugegeben, wobei die Mischung auf 15 - 20⁰C abgekühlt wird. Dann wird die Mischung 3 Stunden bei 20 - 25°C gerührt, unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 5(6)-(i,2,3,6-Tetrahydropyridyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (Schmelzpunkt etwa 243⁰C, Zersetzung).

Beispiele XV-XVI

0,64 g 5(6)-Thiomorpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimid- azol werden in einer Mischung von 3 ml Essigsäure und 30 ml Chloroform gelöst. Eine Lösung von 0,42 g Meta-chlorperbenzoesäure in 20 ml Chloroform wird bei -15 bis -10°C zugegeben, und dann läßt man die Mischung sich langsam auf etwa 20 - 25⁰C erwärmen. Nach etwa 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter Vakuum bei 20 - 30⁰C entfernt, und der Rückstand wird mit einer Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das Produkt wird abfiltriert und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, und man erhält 5(6)-(i-0xo-thiomorpholincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimid- azol (Schmelzpunkt 249 - 250,5 ⁰C, Zersetzung).

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Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Thiazolidin anstelle von Thiomorpholin, wird 5(6)-(i-Oxothiazolidin-3-ylcarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (Schmelzpunkt ό 270^oC, Zersetzung) hergestellt.

Entsprechend dem im letzten Absatz von Beispiel I beschriebenen Verfahren werden entsprechende Verbindungen der Beispiele XV und XVI hergestellt, worin R « Äthyl, Propyl und Butyl bedeutet.

Beispiele XVII - XVIII

Nach dem in den ersten zwei Absätzen der Beispiele XV und XVI beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung eines zusätzlichen Äquivalents Metachlorperbenzoesäure, werden 5(6)-(i,1-Dioxo-thiomorphollncarbonylJ^-carbomethoxyaminobenzimidazol bzw. 5(6)-(1,i-Dioxothiazolidin-J-ylcarbonylJ^-carbomethoxyaminobenzimidazol hergestellt.

Entsprechend dem im letzten Absatz von Beispiel I beschriebenen Verfahren werden entsprechende Verbindungen der Beißpiele XVII und XVIII hergestellt, worin R » Äthyl, Propyl oder Butyl bedeutet.

Beispiel XIX

4 Junge männliche Mäuse der Züchtung Swiss-Webster (16 - 20 g) werden künstlich mit 200 Larven der Spezies Nematospiroidea dubius (Rundwurm) und Hymenolepis nana (Bandwurm) und natürlich mit 15 - ^O Larven der Spezies Syphacia obvelata und Aspiculuris tetraptera (Madenwürmer) infiziert. Das Präparat wird von Tag 1 bis Tag 18 in den angegebenen Dosen in einem handelsüblichen Ratten/Mäuse-Futter verabreicht, wobei die Infektion am Tag 0 hervorgerufen wird. Die Tiere werden am 18. Tag getötet, und die Parasiten, die im gesamten Dünndarm, Blinddarm und Dickdarm verblieben sind, werden gezählt und nach Sorten unterschieden. Die Durchschnittszahl der in jeder behandelten Gruppe zurückgebliebenen Parasiten wird mit der Durchschnitts-

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- 89- -

zahl der Parasiten, die in den Vergleichstieren zurückgeblieben sind, verglichen. Dieser Vergleich wird als Verminderung der Parasiten in % gegenüber der Vergleichsgruppe ausgedrückt. Die Daten von verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen Bind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

5(6)-Z N-C-2-carbomethoxyaminobenzimldazole

Il

Z N-	Dosis,* T.p.M.	Versuchs-Spezies (Reduktion, %)	Nd	Hn	So	At
Morpholin	125 62,5 31 (2) 16 8	100 100 100 87 0	78 0 0 0 0	100 100 100 100 100	100 100 70 37 0
Piperidin	125 62	66 0	29 0	100 100	100 100
Thiamorpholin	125 62	69 0	0 0	100 100	100 100
Pyrrolidinyl	125 62	100 64	0 0	100 100	100 100
Thiazolidin-3- yi	125 62	59 0	0 0	100 100	100 100
1,2,3,6-Tetra- hydropyridyl	62 31	84 0	0 0	100 100	100 100
•1-0xo-thio- morpholin	62 31	0 0	0 0	100 100	100 100
1-0xo-thiazo- lidin-3-yl	62	0	0	100	100

Nd ■ Nematospiroides dubius Hn « Hymenolepis nana So - Syphacia obvelata At ■ Aspiculuris tetraptera

* Die Zahl in Klammern bezieht sich auf die Anzahl der Versuche, von welchen der Durchschnitt der Reduktion in % berechnet ist, um die für die Jeweilige Dosis aufgeführten Daten in der Tabelle zu erhalten.

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071 19AS Beispiel XX - Z<*. ^Z' ' '^°

Es wird eine Zusammensetzung hergestellt, welche die folgenden Bestandteile enthält!

5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 30 %

Polyäthylenglykol 6000 40 %

MyrJ 52 (Polyoxy(40)-stearatj

ein Produkt der Atlas Chemica' Co.) 30 %

Diese Zusammensetzung wird hergestellt, indem das Polyäthylenglykol 6000 und das Myrj 52 auf 55 - 60⁰C erhitzt werden, und, nachdem sie vollständig geschmolzen sind, das 5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol zugegeben und so lange gerührt wird, bis die Mischung homogen ist. Die Zusammensetzung wird durch Abkühlen in einen Feststoff umgewandelt und zu einem feinen Pulver gemahlen, ohne daß das Polyäthylenglykol nochmals geschmolzen wird.

Beispiel XXI

Es wird ein Arzneipulver der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Zusammensetzung von Beispiel XX 15*1 g

Cabosil M-5 (kolloidales Siliziumoxyd;

Cabot Corp.) 6,0 g

Carboxymethylzellulose (7M8-SXF) 6,0 g.

Die Zusammensetzung von Beispiel XX und die Carboxymethylzellulose werden miteinander gemischt, bis man eine gleichmäßige Mischung erhält, dann wird das Cabosil zugegeben, die Mischung wird nochmals so lange gemischt, bis sie gleichmäßig ist, und dann wird sie fein pulverisiert.

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- aw -

Beispiel XXII ' 3 >

Es wird eine Suspension der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Zusammensetzung von Beispiel XX 7,550 g Zitronensäure, wässrig 0,431 g Natriumzitrat 0,868 g Carboxymethylzellulose (7M8-SXF) 1,051 g

Cabosil M-5 1,000 g

Sorbinsäure 0,300 g

gereinigtes Wasser auf 100,000 ml.

Die Sorbinsäure, Zitronensäure und das Natriumeitrat werden zu 90 ml Wasser zugegeben, das zuvor auf 80⁰C erhitzt worden war. Dann werden das Cabosil und die Carboxymethylzellulose zugegeben und so lange gerührt, bis sie gleichmäßig dispergiert und vollständig hydratisiert sind . Dann wird die Mischung auf 45°C abgekUhlt und die Zusammensetzung von Beispiel XX zugegeben und so lange gerührt, bis sie gleichmäßig dispergiert ist. Die Suspension wird nun auf Zimmertemperatur abgekühlt, und der Rest des Wassers wird zugegeben.

Beispiel XXIII

Ein Präparat für Pferde wird hergestellt, das die folgende Zusammensetzung hat:

Zusammensetzung von Beispiel XX 8,55 g

granulierte Saccharose 17,45 g

25,00 g Wasser 1,00 ml

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Beispiel XXIV

3*.

Ein Präparat für Rinder wird hergestellt, das die folgende Zusammensetzung hat:

Zusammensetzung von Beispiel XX 75,52 g

Sojabohnenmehl 2196,30 g

Gegebenenfalls kann das Sojabohnenmehl durch Alfalfamehl oder Maißglutenmehl ersetzt werden.

Beispiel XXV

Ee wird ein Zusatzmittel für Rinderfutter hergestellt, das die folgende Zusammensetzung hat:

Zusammensetzung von Beispiel XX 22,24 g

Futterarzneimittelträger (Sojamehl

oder Maisglutenmehl) 77₁76 p.

100,00 g Beispiel XXVI

Eine Rinderpille der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

Zusammensetzung von Beispiel XX 1,89 g

Stärke 0,5 - 2,0 g

Talkum 0,05 - 2,0 g

Magnesiumstearat 0,05 - 2,0 g

Natriumchlorid 0,5-5,Og

.Laktose . · 3,0 - 8,0 g

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Beispiel XXVII

Eine Rinderpaste der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

Zusammensetzung von Beispiel XX 6 %

Maisöl 85 - 90 %

Antioxydationsmittel (z.B. eine Mischung von butyliertem Hydroxyanisol und butyliertem Hydroxytoluol) 0,1 - 0,5 %

Benzoesäure 0,3 % Verdickungsmittel (z.B. Cabosil M-5) 6.- 10 % Beispiel XXVIII Eine Pferdepaste · wird hergestellt, welche die

folgende Zusammensetzung hat:

Zusammensetzung von Beispiel XX 48 % Pflanzliches öl (z.B. Maisöl) 40 - 60 %

andere Fettsäureglyzeride 10 - 20 %

Antioxydationsmittel (z.B. eine Mischung von butyliertem Hydroxyanisol und butyliertem Hydroxytoluol 0,1 - 0,5 %

Benzoesäure 0,3 % Verdickungsmittel (z.B. Cabosil M-5) 1 - 5 %

100 % Beispiel XXIX

Es wird eine Suspension für die orale Verabreichung bei Menschen hergestellt, welche die folgende Zusammensetzung hat:

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5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxy-

aminobenziraidazol 2,5000 %

Benzoesäure 0,3000 %

Veegum K 3,0000 %

Zitronensäure 0,4000 %

Natriumnitrat 0,8000 %

Natriumsaccharin 0,0100 %

Magnasweet 100 0,0200 %

Geschmacksstoff 0,0300 %

Farbstoff 0,0025 %

Wasser Q. S. auf 100 %

Die Benzoesäure, Zitronensäure und das Natriumzitrat werden in 90 ml Wasser, das zuvor auf 95 - 10O⁰C erhitzt worden ist, gelöst. Das Veegum K wird langsam zugegeben, und man läßt es
vollständig hydratisieren. Die erhaltene Suspension wird auf
Zimmertemperatur abgekühlt, und Magnasweet 100 und Saccharin
werden zugegeben. Der Wirkstoff wird eingerührt, der Farbstoff und der Geschmacksstoff werden zugegeben, und das weitere Wasser wird je nach Bedarf zugegeben. Die Suspension wird in einer
Kolloidmühle gemahlen, um eine gleichmäßige Dispension zu gewährleisten.

Beispiel XXX

Eine Tablette für die Verwendung bei Menschen wird hergestellt, welche die folgende Zusammensetzung hat:

5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxy-

aminobenzimidazol 40,00 % 100,0 mg

Stärke 15,00 96 37,5 mg

Nagnesiumstearat 1,00 # 2,5 mg

Talkum 2,00 % 5*0 mg

Farbe (Lack) 0,24 % 0,6 mg

Laktose 41,76 % 104,4 mg

250,0 mg Wasser 0,08 ml

• ' 709839/092 8

- HA'

Die Hälfte der Laktose wird mit dem Farblack gemischt, dann wird der Rest der Laktose zugegeben und damit gemischt. Dann wird dor Wirkstoff zu der Laktosemischung gegeben und so lange gemischt, bis man eine gleichmäßige Mischung erhalten hat. Die Stärkepaste wird hergestellt, granuliert, gesiebt und bis zu dem gewünschten Feuchtigkeitsgehalt getrocknet. Das getrocknete Granulat wird gesiebt, dann werden Schmiermittel zugegeben und damit gemischt. Dann werden in einer geeigneten Tablettenpresse Tabletten hergestellt.

Beispiel XXXI

Eine Lösung von 2,31 g 3,4-Dinitrobenzoylchlorid in 50 ml Methylenchlorid wird mit 1,3 g 3-Pyrrolin auf 20 - 25°C erhitzt. Nach 1 bis 2 Stunden wird die Lösung mit 5%-iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und das zurückbleibende 1,2-Dinitro-A-(3-pyrrolinylcarbonyl)-benzol wird aus Methanol umkristallisiert.

1,2 g der obigen Dinitroverbindung werden in 10 ml Methanol und 10 ml Waeser, das 1,2 g Eisenpulver und 0,25 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, gelöst. Die Mischung wird so lange unter Rückfluß erhitzt, bis die Reduktion abgeschlossen ist ( ungefähr 4 Stunden), dann wird Holzkohle zugegeben, und die Lösung wird filtriert. Danach werden 1 g 1,3-Bis-methoxycarbonyl-2-methylisothioharnstoff und 0,3 ml Essigsäure zugegeben, und die Lösung wird 4-5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird filtriert, und das rohe Produkt wird aus Methanol und Chlorofom umkristallisiert, und man erhält 5(6)-(3-Pyrrolinylcarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.

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Beispiele XXXII - XXXIII

Nach dem gleichen Verfahren v/ie in Beispiel I, jedoch unter Verwendung von Perhydroazepin und Perhydroazocin anstelle von Morpholin,werden 5(6)-(Perhydroazepinylcarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (Schmelzpunkt 221 - 225°C) und 5(6)-(Perhydroazocinylcarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenziraidazol sowie die entsprechenden Verbindungen, worin R » Äthyl, Propyl oder Butyl bedeutet, hergestellt.

Beispiele XXXIV - XXXV

Ebenfalls nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel I, jedoch unter Verwendung von 4-Phenylpiperazin und 4-Benzylpiperazin anstelle des Morpholine, werden 5(6)-(4-Phenylpiperazinylcarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol und 5(6)-(4~Benzylpiperazinylcarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol hergestellt. Im Beispiel XXXV wird anstelle der katalytischen Hydrierung von Beispiel I das Eisenreduktionsverfahren von Beispiel XXXI angewendet.

Beispiele XXXVI - XXXVIII

1,24 g 5(6)-(Morpholincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol werden in 25 ml Tetrahydropyran suspendiert. 1 ml n-Butylisocyanat wird zugegeben, und die Mischung wird über Nacht gerührt (ungefähr 15 Stunden). Die Lösung wird dann unter Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit Methanol trituriert, wobei man 1-(n-Butylcarbaraoyl)-5(6)-(morpholincarbonyl)-2-carbomethoxyajninobenzimidazol (Schmelzpunkt 220 - 222⁰C) erhält.

Auf die gleiche Weise, Jedoch unter Verwendung von Methylisocyanat und Phenylisocyanat anstelle des n-Butylisocyanats und Triturleren mit Aceton anstelle von Methanol, wird 1-Methylcarbamoyl-5(6)-(morpholincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimid-

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• τ*»

azol bzw. 1-Phenylcarbamoyl-5(6)-(morpholincarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol hergestellt.

Beispiel XXXIX

11,2 g 3-Nitro-^-acetamidbenzoesäure (hergestellt gemäß dem in HeIv. Chem. Acta 36, 806 (1953) beschriebenen Verfahren) werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 5 ml Thionylchlorid und 5 Tropfen Dimethylformamid behandelt. Die Mischung wird unter Rückfluß erhitzt, bis die Reaktion abgeschlossen ist (ungefähr 3 Stunden). Die Lösung wird abgekühlt und bei 10 - 20°C mit 18 ml Morpholin behandelt und über Nacht stehengelassen. Dann werden 25 ml Wasser und 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die untere Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, und 5 ml einer Methylenchlor idwaschlö sung werden mit der Hauptlösung zusammengegeben. 50 ml Methanol und 10 ml einer 5N-Natriumhydroxydlösung werden bei 20 - 25⁰C zugegeben. Nach 1 Stunde wird die Mischung mit ungefähr 1 ml Essigsäure neutralisiert und unter Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 50 - 60 ml konzentriert. Dann wird so viel Wasser zugegeben, bis das Gesamtvolumen etwa 200 ml beträgt, und das 2-Nitro-A-morpholincarbonylanilin wird abfiltriert und getrocknet.

Die Herstellung von 2-Acetamido-5-morpholincarbonylanilin, einem nicht abgetrennten Zwischenprodukt bei dem obigen Verfahren, wird auch in Chem. Absts. 58:45^16 (1963) beschrieben.

2,5 g 2-Nitro-4-morphollncarbonylanilin, 2,5 g Eisenpulver, 10 ml Methanol, 10 ml Wasser und 0,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden unter einer Stickstoffatmosphäre unter RUckfluß erhitzt, bis die Reduktion abgeschlossen ist (ungefähr 30 Minuten). Dann wird die Mischung abgekühlt und durch Holzkohle filtriert. 2,1 g 1^-Bismethoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff und 0,6 ml Essigsäure werden zugegeben, und die Mischung wird für 3 Stunden unter RUckfluß erhitzt. Der pH-Wert wird mit Ammoniumhydroxyd auf 7 eingestellt, und das Me-

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thanol wird unter Vakuum abdestilliert. Die Lösung wird abgekühlt, das Produkt wird nach einer geeigneten Alterungszeit abfiltriert, aus Methanol-Chloroform bei Behandlung mit Holzkohle umkristallisiert, und man erhält 5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.

Beispiel XL

Eine Lösung von 0,14 g Eisen-II-sulfat-heptahydrat in 15 ml Methanol wird unter Stickstoff mit 0,02 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 5 Minuten werden 2,5 g 2-Nitro-4-morpholincarbonylanilin (hergestellt wie in Beispiel XXXIX) und 1 ml 64%-iges Hydrazin zugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluß erhitzt, bis die Reduktion abgeschlossen ist (etwa 4-6 Stunden), und man erhält 1,2-Diamino-4-morpholincarbonylbenzol.

4 g Calciumcyanamid werden in 15 ml Wasser und 3,7 ml Äthanol suspendiert. 2,7 ml Methylchloroformiat werden bei 30 - 40⁰C tropfenweise zugegeben. Nachdem die Temperatur noch 1 Stunde lang auf 30 - 40⁰C gehalten worden ist, wird die Mischung filtriert.

Die Mischung von 1,2-Diamino-4-morpholincarbonylbenzol wird abgekühlt, filtriert und mit 25 ml des im vorangegangenen Absatz hergestellten Reaktionsmittels behandelt, und der pH-Wert wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Die Mischung wird erhitzt und auf einem pH-Wert von 3-4 gehalten (durch Zugabe von weiterer Chlorwasserstoffsäure, soweit notwendig). Nach 3 Stunden wird sie abgekühlt, und der pH-Wert wird mit Ammoniumhydroxyd auf 7,0 eingestellt. Nach 24 Stunden wird das 5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol abfiltriert.

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Claims

?7 1 1 9ZiS Patentansprüche: ^L ' ' ^{J H} °

ι
I, Verbindung der Formel:

2 I C- N —COOR

(D

worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen; Z^N- ein 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen bedeutet und die Substituierung Z N-C- in der 5(6)-Stellung ist;

O oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz von dieser.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R = Methyl bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z N einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 Heteroatom bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z N einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 2 Heteroatomen bedeutet.
5* Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z N einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 Heteroatom bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z N einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 2 Heteroatomen bedeutet.

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7. Verbindung nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring entweder gesättigt oder mono- oder di-olefinisch ungesättigt und gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Phenyl-, Benzyl- oder Oxogruppe oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, k bzw.6,dadurch gekennzeichnet,daß der heterocyclische Ring zwei Stickstoffatome enthält, wobei der Stickstoff, der nicht an die Carbonylgruppe gebunden ist, durch Phenyl, Benzyl oder eine Alkylgruppe substituiert ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring zwei Heteroatome enthält.
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Heteroatom Sauerstoff ist.
11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Heteroatom Schwefel ist, wobei das Schwefelatom entweder in Form von Sulfid, SuIfoxyd oder SuIfon vorliegt.
12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Schwefelheteroatom in Sulfidform anwesend ist.
13. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Schwefelheteroatom in SuIfoxydform anwesend ist.
14. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Schwefelheteroatom in Sulfonform anwesend ist.

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15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, ausgedrückt in Form seiner Reste, aus der folgenden Gruppe gewählt ist: Pyrrolidinyl; Piperidin; A-Hydroxypiperidin; 2-Methylpiperidin; 3-Methylpiperidin; A-Methylpiperidin; 2,6-Dimethylpiperidin; 4-Phenylpiperidin; 4-Benzylpiperidin; Piperazinylj 4-Methylpiperazinyl; 4-Phenylpiperazinyl; 4-Benzylpiperazinyl; Morpholin; 2,6-Dimethylmorpholin; 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl; 4-0xo-1,4-dihydropyridyl; Thiazolidin-3-yl; 1-Oxo-thiazolidin-3-ylj 1,1-Dioxo-thiazolidin-3-yl; Thiomorpholin; 1-0xothiomorpholin; 1,1-Dioxo-thior jrpholin; Pyrrolinyl; Perhydroazepinyl; Perhydroazocinyl; Imidazolinyl; Oxazolidinyl; Tetrahydroxazinyl und Tetrahydrothiazinyl.
16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring Morpholin ist.
17. 5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
18. 5(6)-Thiomorpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
19. 5(6)-(1-0xo-thiomorpholincarbony])-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
20. 5(6)-Piperidincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
21. 5(6)-Pyrrolidinylcarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
22. 5(6)-(Thiazolidin-3-ylcarbonyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
23. 5(6)-(1-0xo-thiazolidin-3-yl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
24. 5(6)-(1_t2,3»6-Tetrahydropyridylcarbonyl)-2-carbomethoxy aminobenzimidazol.

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.f.
25. Verbindung nach Anspruch 1 - I6_f dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoff an dem Stickstoff in der 1-Stellung durch einen der folgenden Substituenten ersetzt ist: N-Alkylcarbamoyl, Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl, N-Alkoxycarbonylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Cyan, Trichlormethylthio, Alkylthio, Phenylthio, Nitrophenylthio, Alkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkylcarbonyl, Alkyl, Alkenyl, Benzyl, Benzoyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy sowie herkömmliche Ester und Äther von diesen.
26. Verbindung nach Anspruch 1-16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoff in der 1-Stellung durch n-Butylcarbamoyl ersetzt ist.
27. Zusammensetzung zur Bekämpfung von Helminthen bei Menschen und Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Träger und eine anthelminthisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1-24

oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz von dieser umfaßt.
28. Zusammensetzung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneimittelträger Wasser ist.
29. Zusammensetzung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein pharmazeutisch verwendbares Salz von 5(6)-Morpholincarbonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ist.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes von dieser, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:

a) Umsetzen einer Phenylendiaminverbindung der Formel:

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(III) worin Z^JJ die in Anspruch 1 Genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X-COOR₁ worin R dielin Anspr . genannte Bedeutung hat und X

R¹S ROCS R¹S

C ar

ROCSv R¹O

RS ROCSv RO

ROCS' R¹CT

i ■ I NCNH-

Ha

COOR NC-N-

R¹Ov R¹

N-

R¹O

mit Hai ■ Chlor, Brom oder Jod und R ■ niederes Alkyl, Aralkyl mit etwa 7-8 Kohlenstoffatomen oder Alkylensulfonsäure mit etwa 2 - k Kohlenstoffatomen oder dem Alkalimetallsalz von dieser,

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b) Umsetzen einer Thioureidoverbindung der Formel:

O y/^.

Q-HO

• NHCNHCOOR

(IV)

worin Z N- und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung

Y ■ H oder „ bedeutet, CNHCOOR

haben und

mit einem geeigneten Metallionenkatalysator, um die Cyclisierung zu bewirken;

c) Umsetzen einer 2-Aminobenzimidazolverbindung der Formel:

C-NH.

(V)

worin Z N- die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat,

mit einer Verbindung der Formel UCOR, worin U «* Chlor, Alkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ist;

d) Umsetzen einer Verbindung der Formel:

HOO

(VI)

worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat,

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mit einem Reaktionspartner um ein 5(6)-Säurechlorid oder gemischtes Säureanhydrid zu bilden, und Umsetzen dieses 5(6)-Säurechlorids oder gemischten Säureanhydrids mit wenigstens einer molaren Menge einer heterocyclischen Base der Formel Z N-H. worin Z N- die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, und einer weiteren molaren Menge einer organischen Base;

e) Umsetzen einer Verbindung der Formel I, die in Form einer freien Base vorliegt, mit einer geeigneten an organischen oder organischen Säure, um ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Verbindung der Formel I zu erhalten;

f) Umsetzen eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes einer Verbindung der Formel I mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base, um eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base zu erhalten; und

g) Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin Z N- ein Schwefelatom oder eine Sulfoxydgruppe im Ring enthält, mit einem Oxydationsmittel, um den Schwefel in das SuIfoxyd oder das SuIfoxyd in das SuIfon umzuwandeln.

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