Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzimidazolo-2-karba- minianu podstawionych w pozycji 5<6), które wy¬ kazuja aktywnosc robakobójcza.Izomery w pozycji 1 pewnych benzimidazolo-2« -karbaminianów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku byly sugerowane w opisach patento¬ wych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 541213 i 3 626 070. Odpowiednie zwiazki o dzialaniu grzybobójczym podane sa we fran¬ cuskim opisie patentowym nr 2 054 799.Nowe, podstawione w pierscieniu benzenowym pochodne benzimidazolo-2-karbamindanu wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku maja wzór 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a ugrupowanie o wzorze 2 stano¬ wiace fragment zwiazku o wzorze 1 oznacza 5, 6, 7 lub 8-czlonowy pierscien heterocykliczny zawie¬ rajacy 1 lub 2 heteroatomy, przy czym ugrupo¬ wanie o wzorze 2 polaczone z grupa karbonylowa stanowi grupe o wzorze 2a podstawiona w pozy¬ cji 5(6) pierscienia i moga miec postac dopuszczal¬ nych farmaceutycznie soli. Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochodne benzimidazolo-2-kar- baminianu maja zastosowanie jako substancje czynne srodków robakobójczych i grzybobójczych w polaczeniu z odpowiednimi obojetnymi lub przemyslowymi nosnikami, a ponadto sa bardzo uzyteczne jako roztwory wodne do iniekcji.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 10 4-heterocykliczna karfoonylo-1,2-fenyLenodwuamine poddaje sie reakcji z odpowiednim reagentem wedlug schematu 2 i otrzymuje bezposrednio wy¬ twarzany zwiazek.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga istniec w postaci zasadowej lub w postaci soli. Zwiazek w postaci zasady mozna latwo prze¬ ksztalcic w sól poddajac reakcji równomolowe ilos¬ ci zasady i odpowiedniego kwasu organicznego lub nieorganicznego. Kwasy takie beda podane w dal¬ szej czesci opisu. Na odwrót, sole przeksztalca sie w zasady dzialajac na sól co najmniej równomolo- wa iloscia odpowiedniej zasady organicznej lub nieorganicznej.Przedstawiony na rysunku schemat 1 obejmuje postepowanie, które stosuje sie przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 przedstawiony jest szczególowo na schemacie 2 i polega na reakcji 4-heterocyklicznej karbonylo-l,2-fenylenodwuaminy o wzorze 7, w którym ugrupowanie o wzorze 2 ma wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze X-COOR, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe NCNH- lub grupe o wzorze 10^20. W gru¬ pach o wzorach 15, 16 i 17 symbol. Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a w grupach o wzo¬ rach 10, 11, 16 — 20 R1 oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, grupe aralkilowa o 7 lub 8 atomach wegla, zwlaszcza benzylowa, grupe kwasu alkilenosulfo- 107 159IM 159 3 nowego o 2—4 atomach wegla lub jego soli z me¬ talem alkalicznym, taka jak grupa kwasu propy- lenosulfonowego i jej sole takie jak sól sodowa, potasowa itp.Ogólnie biorac zwiazek dwuaminowy przeksztal¬ ca sie w odpowiednie benzimidazolo-2-karbaminian przez poddanie reakcji grupy dwuaminowej z re¬ agentem o wzorze XCOOR, w odpowiednim roz¬ puszczalniku protetycznym, takim jak woda lub alkohol, na przyklad metanol lub etanol, w tem¬ peraturze 20—100°C, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwTotna w ciagu od 30 minut do 6 godzin.Korzystnie zwiazek dwuaminowy o wzorze 7 przeksztalca sie bezposrednio w odpowiedni benzir midazalo-2-karbamiinian przez poddanie reakcji zwiazku dwuaminowego z (1) reagentem, którym jest 1-mono- lub l,3^bi,s/alkaksy-ikarbonylo/-S-alki- lozoticmocznik, na przyklad 1,3-bis/metoksy-karbo- nylo/-S-.metyloizotiomocznik lub (2) mono- lub bis/alkoksykarbonylo/cyjanamid, na przyklad bis/metoksykarbonylo/cyjanamid, w srodowisku wodno-alkoholowym, na przyklad w uwodnionym metanolu lub uwodnionym etanolu, w temperatu¬ rze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, w ciagu 30 minut do 6 godzin. Srodowisko reakcji zakwasza sie korzystnie do wartosci pH 4—6 przy uzyciu, na przyklad, odpowiedniej ilosci (1—2 mo¬ le) kwasu octowego. Na 1 mol zwiazku dwuamino¬ wego bierze sie do reakcji 1—2 moli, zwykle oko¬ lo 1,1 mola reagenta o wzorze XCOOR.Korzystny reagent, któryim jest 1-niono- lub l,3-bis/alkoksykarbonylo/-S-alkiloizotiomocznik otrzymuje sie przez poddanie reakcji tiomocznika z równóimolowa, w przyblizeniu, iloscia siarczanu alkilu lub chloromrówczanu alkilu w podwyzszo¬ nej temperaturze, na przyklad w temperaturze 20—100°C, przy czym powstaje S-alkiloizotiomocz- nik', albo jego sól z H2S04 lub HC1, który nastepnie poddaje sie reakcji z nadmiarem w stosunku mo¬ lowym chloromrówczanu alkilu, biorac do reakcji wiecej niz 1 mol chloromrówczanu alkilu, korzyst¬ nie 1,9—2,5 mola na 1 mol S-alkilóizotiomoczriika, w obecnosci wodnego roztworu odpowiedniej zasa¬ dy, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu itp. Otrzymany reagent praktycznie nie roz¬ puszcza sie w wodzie, a zatem mozna go odsaczyc i stosowac w sposobie wedlug wynalazku.Alternatywnie reagent mozna ekstrahowac od¬ powiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chlorowany weglowodór, na przyklad chlorek metylenu itp., benzen, toluen lub inne rozpusz¬ czalniki weglowodorowe i oddzielac przez odparo¬ wanie rozpuszczalnika. Reagent stosuje sie korzyst¬ nie w sposobie wedlug wynalazku in situ.Ponizej opisano sposób wytwarzania substancji wyjsciowych.Reakcja chlorku 3,4-dwuniitrobenzóilu o wzorze 8 lub chlorku 4-aceta-mido-3-nitrobenzoilu (wzór 4) z odpowiednim zwiazkiem heterocyklicznym, któ¬ re przedstawiono na schemacie 1 odpowiednio jako etapy (1) i (4) prowadzi sie przez poddanie reak¬ cji wyjsciowego chlorku benzoilu z dwoma rów¬ nowaznikami zasady heterocyklicznej o wzorze 21 10 15 30 25 30 35 55 - i 4 lub z jednym równowaznikiem zasady heterocyk¬ licznej o wzorze 21 i jednym równowaznikiem trójetyloaminy, w obojetnym rozpuszczalniku, ta¬ kim jak na przyklad czterowodorofuran, benzen lub chlorek metylenu, w temperaturze 0—80°C, w ciagu od 15 minut do 24 godzin.Redukcje grupy nitrowej do grupy' aminowej przedstawiona jako etapy (2) i '{6); na schema¬ cie 1 przeprowadza sie w rózny sposób, na przy¬ klad grupe nitrowa redukuje sie katalitycznie wo¬ dorem nad katalizatorem palladowym osadzonym na weglu. Reakcje te prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, w tempera¬ turze 0—35°C, zwykle w przyblizeniu w tempe¬ raturze pokojowej, w ciagu od 30 minut do 2 go¬ dzin. Innymi odpowiednimi obojetnymi rozpusz¬ czalnikami sa octan etylu, kwas octowy i etanol.Inna odpowiednia technika redukcji polega na dzialaniu na zwiazek zawierajacy grupe nitrowa chlorkiem cynawym w stezonym kwasie solnym, w temperaturze od —20°C do l00yC, zwykle w temperaturze zblizonej do pokojowej, w ciagu od 30 minut do 6 godzin. Nalezy stosowac nadmiar chlorku cynawego zwykle w ilosci 5 czesci wa¬ gowych na 1 czesc wagowa redukowanego zwiazku.Redukcje mozna równiez przeprowadzic przy uzyciu dwutionianu sodu, czyli hydrosulfitu sodo¬ wego, w zasadowymi uwodnionym metanolu -lub innym alkanolu, takim jak etanol lub propanol przy uzyciu hydrazyny, w obecnosci katalizatora „borkowego", na przyklad wytwarzanego z siar¬ czanu zelazawego, chlorku kobaltu lub siarcza¬ nu niklu i borowodorku sodu, w nizszych tempe¬ raturach, takich jak temperatura od 20°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu od 30 minut do 24 godzin. Redukcje "mozna przeprowadzic talkze stosujac jako srodek redu¬ kujacy zwiazek zawierajacy grupe nitrowa sprosz¬ kowane zelazo i sól zelazowa, taka jak siarczan zelazawy lub' chlorek zelazawy w Uwodnionym metanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w warunkach obojetnych, w ciagu 1—6 godzin, wreszcie z innymi odpowiednimi reagenta¬ mi, takimi jak v kwas octowy lub stezony kwas solny i inne nadajace sie do tego celu metale, na przyklad cynk.Kwas 4-acetamido-3-nitrobenzoesowy przeprowa¬ dza sie w odpowiedni chlorek benzoilu jak przed¬ stawiono w etapie (3) na schemacie i przez dzia¬ lanie chlorkiem tionylu w obecnosci lub bez obo¬ jetnego rozpuszczalnika, na przyklad benzenu, chlorku metylenu, chloroformu itp., w tempera¬ turze 20—80°C. * * Przeksztalcenie grupy acyloaminowej, na przy¬ klad acetamidowej w grupe aminowa przedstawio¬ no w etapie (5) na schemacie 1 mozna przepro¬ wadzic przez dzialanie na zwiazek zawierajacy grupe acyióamifiowa mocnym kwasem, takim jak kwas solny lufo mocna zasada, taka jak wodoro¬ tlenek sodu, wodorotlenek potasu, weglan potasu lub weglan sodu w uwodnionym etanolu w tem¬ peraturze 20—100°C, w ciagu od 15 minut do 24 godzin. Otrzymany w etapie (5) l-amino-2-ni- tro-4-heterocyklokarbonylobenzen mozna równiez otrzymac przez wytworzenie z odpowiednich zwia-107 159 6 zków 5-karbpksylowych odpowiadajacego im bez¬ wodnika lub halogenku kwasowego, a nastepnie poddanie tego zwiazku reakcji z zasada heterocy¬ kliczna, na przyklad jedna z zasad wymienionych powyzej przy omawianiu etapów (1) i (4)..W podanej poprzednio definicji okreslenie „pier¬ scien heterocykliczny'/ oznacza zarówno podsta¬ wiony jak i niepodstawiony pierscien heterocy¬ kliczny zawierajacy ogólem 5, 6, 7 lub 8 atomów, w .tym 1 lub 2 heteroatomy, przy czym pierscien ten moze byc nasycony, jak równiez moze zawie¬ rac jedno lub dwa nienasycone wiazania olefinowe.Pierscien heterocykliczny moze byc podstawiony jedna grupa hydroksylowa, fenylowa, benzylowa lub atomem tlenu albo jedna lub dwiema grupami alkilowymi. Jezeli pierscien heterocykliczny zawie¬ ra drugi heteroatom, to atomem tym moze byc atom azotu, tlenu lub siarki,, przy czym siarka moze wystepowac w postaci siarczanu, sulfotlenku lub sulfonu, a jezeli wystepuje w pierscieniu do¬ datkowy atom azotu, to jest on podstawiony gru¬ pa fenylowa, benzylowa lub grupa alkilowa. Ty¬ powymi pierscieniami heterocyklicznymi, które okreslono jako rodniki sa na przyklad grupa piro- lidynylowa, piperydynowa, 4-hydroksypiperydy- nowa, 2-metylopiperydynowa, 3-metylopiperydy- nowa, 4-metylopiperydynowa, 2,6-dwumetylppipe- rydynowa, 4-fenylopiperydynowa, 4-benzylopipery- dynowa, piperazynylowa, 4-alkilopiperazynylowa, taka jak 4-metylopiperazynylowa, 4-fenylopipera- zynylowa, 4-Jbenzylopiperazynylowa, morfolinowa, 2,6-dwumetylamorfolinowa, 4-keto-l,4-dwuwodoro- pirydylowa, 1,2,3,6-czterowodoropirydylowa, tiazo- lidyn-3-ylowa, l-tlenotiazolidyn-3-ylowa, 1,1-dwu- tleno-tiazolidyn-3-ylowa, tiomorfolinowa, 1-tleno- -tiomorfolinowa, 1,1-dwutleno-tiomorfolinowa, pi- rolinylowa, nadwodoroazepinylowa, nadwodoroazo- cyjnylowa, imidazolinylowa, oksazolidynylowa, czterowodoroazynylowa, czterowodorotiazynylowa itp.Podgrupami pierscieni heterocyklicznych zawar¬ tych w zwiazku o wzorze 1 wytwarzanym sposo¬ bem wedlug wynalazku wyrazonym w formie rod¬ ników sa nastepujace pierscieniowe -ferupy hetero¬ cykliczne: 4-hydroksypiperydynowa, Z-metylopipe- rydynowa, 3-metylopiperydyhowa, 4-metylopipery¬ dynowa, 2,6-dwumetylopiperydynowa, 4-fenylopi¬ perydynowa, 4-benzylopiperydynowa, piperazyny¬ lowa, 4-metylopiperazynylowa, 4-fenyiopiperazyny- Iowa, 4-benzylopiperazynylowa, 2,6-dwumetylomor- folinowa, l,2,3,6-czterowodoropirydylowa-4-k©to-l,4- -dwuwodoropirydylowa, tiazolidyn-dylowa, 1-tle- notiazolidyn-3-ylowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, 1-tlenotiomorfolinowa i pirolinylowa.Dalszymi podgrupami pierscieni heterocyklicz¬ nych zawartych w zwiazku o wzorze 1 -sa na¬ stepujace pierscieniowe grupy heterocykliczne: 4- -hydroksypiperydynowa, 4-fenylopiperydynowa, 4- -benzylopiperydynowa, piperazynylowa, 4-metylo- piperazynylowa, 4-fenylopiperazynylowa, 4-benzy¬ lopiperazynylowa, 1,2,3,6-czterowodoropirydylowa, 4-keto-l,4-dwuwodoropirydylowa, tiazolodyn-3-ylo- wa, l-tleno-tiazolidyn-3-ylowa? morfolinowa, 1-tle- no-tiomorfolinowa i piroynylowaL ^ "''., Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" stosowana w opisie i zastrzezeniach odnosi sie zarówno do gru¬ py o lancuchu prostym jak i rozgalezionym za¬ wierajacy 1—4 atomów wegla, a wiec obejmuje pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowe grupy alkilo- 5 we. Typowymi nizszymi grupami alkilowymi sa na przyklad grupa metylowa, etylowa, n-propylo- wa, izopropylowa, n-butylowa, izbutylowa i Ul-rz.- -butylowa. Okreslenie „grupa alkilowa" dotyczy zarówno grupy o lancuchu prostym jak i rozgale- 10 zionym zawierajacej 1—6 atomów wegla, a zatem obejmuje podane poprzednio grupy w odniesieniu do „nizszej grupy alkilowej" oraz, na przyklad grupe n-pentyIowa, izopentyIowa, n-heksylowa itp.Okreslenie „grupa alkenyIowa" dotyczy nienasyco- 15 nej grupy weglowodorowej zawierajacej 3—6 ato¬ mów wegla i jedno podwójne wiazanie wegiel-we- giel, przy czym wiazanie to nie wystepuje przy atomie wegla a.Typowymi grupami alkenylowyimi sa na przy- 20 klad grupa propen-£-ylowa, buten-2-ylowa, buten- -3-ylowa itp. Okreslenie „grupa alkoksylowa" do¬ tyczy grupy o wzorze R*0-, w którym R» ozna¬ cza grupe alkilowa o wyzej podanym znaczeniu.Typowymi grupami alkótesylowymi sa np. grupa 25 metoksylowa, etok&ylowa, Ill-rzed. .butoksylowa, heksyloksylowa itp. Okreslenie „grupa alkilotio" i „grupa alkilosulfinylowa" dotycza takich grup o wzorach odpowiednio R*S- i R*/S *0/-, w których R* oznacza grupe alkilowa o wyzej po- 30 danym znaczeniu. Okreslenie „grupa alkanoilowa" — dotyczy grupy alkanoilowej pochodzacej od kwasów karboksylowych zawierajacych 1—6 ato¬ mów wegla, takiej jak grupa acetylowa, propiony- lowa, butyrylowa, walerylowa, izowalerylowa, hek- 35 sanoilowa itp.Przykladami zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwia¬ zki podane, jako ilustracja: 5/6/-piperydynokarbonylo-2-karbometoksyamino- 40 benzimidazol, o temperaturze topnienia 203—207°C z rozkladem, 5/6/-/4-hydroksypiperydynokarbonylo/-2-karbome- toksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia 270°C z rozkladem, 5/6/-/2-,6-dwumetylopiperydy- 45 nokarbonylo/-2-fcarbometóksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia 206—214°C z rozkladem, 5/6/-/l,2,3,6-c^erowodoropirydylokaribonylo/-2- -karbometoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia ~243°C z 5/6/-/4-metylopiperazynylokar- 50 bonylo/-2-karbometoksyaminobenzimidazol o tem- peraiturze topnienia 217—220°C z rozkladem. 5/6/-morfólinokafbonyió-2-karbometoksyamino- benzimidazol o temperaturze topnienia 224°C z roz¬ kladem, 55 5/js/-/2,6-dwAimetylQi^ n^^oksyaminobenzimiaazpl j o temperaturze topnie¬ nia 245°C z rozkladem, ^ 7 5^6/-tiomorfolinolfarbon^lo^-karbometoksyamino- benzimidazol o temperatur^fe topnienia 242—243UC 60 z rozkladem, l '*' :'.. '"" \^ 5/6/T/iWlettOftiQm9rfDlinokarbonylo/-2-karbometo- ksyaminobehHmi^a^ol o temperaturze topnienia ; 2&£2pPc$ r^f&cm*' ^ w 5/6/^/tiazoHdyiV:a*yio/^-kirbometoksyaminoben-107 159 zimidazol o temperaturze topnienia 244°C z roz¬ kladem, 5/6/-/l-tIeno-tiazolidyn-3-ylakarbonylo/-2-karboirne- toksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia ~270°C z rozkladem, i odpowiednie zwiazki 2-kar- boetoksyaminowe, 2-karbopropoksyaminowe lub 2- -karbobutoksyaminowe.Wsród powyzszych zwiazków korzystny jest 5/6/-morfolinokarbonylo-2-karbometoksyamino- benzimidazol ze wzgledu na jego znaczna aktyw¬ nosc przeciw robakom.Jezeli zwiazek o wzorze 1 zawiera ugrupowanie zasadowe, to okreslenie obojetne dotyczy soli otrzymanych z nietoksycznych kwasów organicz¬ nych, takich jak sole stosowane zwykle do tego celu. Solami takimi sa na przyklad sole kwasów nieorganicznych, takie jak sole kwasu siarkowego, sulfonowego, sulfaminowego, azotowego, fosforo¬ wego, chlorowodorowego, itp. i sole kwasów orga¬ nicznych, takie jak sole kwasu octowego, cytryno¬ wego, mlekowego, palmitynowego, winowego, bur¬ sztynowego, maleinowego, benzoesowego itp.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku i ich sole maja szerokie spektrum aktywnosci przeciw robakom pasozytujacym" u ssaków, w tym zwierzat i ludzi, obejmujace zarówno dojrzale jak i nie dojrzale formy pasozytów, które przyklado¬ wo reprezentuja nastepujace gatunki Trichostron- glylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nema- todirus i Stronglyoides, a szczególnie, na przyklad 10 15 25 30 przeciw Nematospiroides dubius, Hymenolepis Na- na, Syphacia obvelata i/lub Aspiculuris tetraptera.W szczególnosci stwierdzono, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja duza ak¬ tywnosc przeciw róznym zakazeniom robaczym przewodu pokarmowego u waznych ekonomicznie zwierzat, przy niskiej toksycznosci systemicznej wobec zwierzat zywicieli.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa równiez uzyteczne jako substancje niszczace grzyby, szczególnie jako fungicydy systemicznie przeznaczone do zwalczania chorób wywolanych przez grzyby u roslin o duzym znaczeniu gospo¬ darczym.Ilosc zwiazku, która nalezy zastosowac zalezy od konkretnego zwiazku i wagi leczonego zwierze¬ cia. Jednak ogólnie biorac dzienny poziom daw¬ kowania wynosi zwykle 0,5—100 mg/kg wagi ciala leczonego zwierzecia. Zwiazek aktywny preparuje sie przed podaniem przez zmieszanie go z karma zwierzeca lub z nie toksycznym nosnikiem, przy czym otrzymuje sie preparat przeciwrobaczycowy.Nosnikiem moze byc nadajacy sie do zjedzenia po¬ jemnik substancji aktywnej, taki jak na przyklad kapsulka zelatynowa lub rozczynnik typu uzywa¬ nego zwykle w medykamentach o tym charakterze, taki jak skrobia kukurydziana, siarczan wapnia, laktoza, cukier, fosforan wapnia, zelatyna, kwas stearynowy, agar, pektyna itp. Przykladami odpo- Tablica 5(6)-wzór 2-(C = 0)-2-tkarbometokisyamiinobenzimidazoiL Grupa o wzorze 2 morfolinowa piperydynowa tiomorfolinowa _ pirolidynylowa tiazolidyn-3-ylowa 1,2,3,6-czterowodo- ropirydylowa i-tleno-tiomorfo- linowa 1-tleno-tiazolidyn- 1 -3-ylowa ' Dawka •ppm 125 62,5 31<2) 16 8 125 62 125 62 125 62 125 62 62 31 62 31 62 Nd 100 100 100 87 O 66 0 69 0 100 64 50 0 84 0 a 0 0 Badane gatunki % obnizenia Hn 78 0 0 0 0 29 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 So 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 At 100 1.00 70 J 37 0 100 100 100 100 100 100 100 100 1 100 I 100 100 100 | 100 Nd — Nematospdroides dubius lin — Hymenolepis nana So —Syphacis obvelata At — Aspiculuris tetraptera * Liczba w nawiasach odnosi sie do liczby prób z któ¬ rych obliczono srednio procent obnizenia podany w tablicy -dl* poszczególnych dawek.107 159 10 wiednich nosników cieklych sa olej arachidowy, olej z ziarna sezamowego i wóda.Jezeli preparatu nie dodaje sie do paszy, to mozna go stosowac w wielu- róznych formaeh far¬ maceutycznych. Tak wiec, jezeli stosuje sie nosnik staly, to zwiazek aktywny mozna stosowac w po¬ staci tabletek lub kapsulek. Jezeli stosuje sie no¬ snik ciekly, to mozna go podawac jako miekkie kapsulki zelatynowe, ciekla zawiesine lub roztwór do iniekcji. Poniewaz sole zwiazku o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa bardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie, korzystne sa roz¬ twory lub zawiesiny wodne.-Ponizszy- teikst ilustruje wlasciwosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Test. Piec mlodych myszy plci meskiej o wa¬ dze 16—20 g gatunku Swiss-Webster zakaza sie sztucznie 200 larwami gatunku Nematospiroides dubius (glista dzdzownicowata) i Hymenolepis na- na (tasiemcem) i zakaza sie droga naturalna 15—40 larwami Syphacia obvelata i Aspiculuris tetraptera (owsikami). Lek podaje sie w zwyklym pozywieniu dla myszy i szczurów stosujac te sama dawke w 1—18 dnia badania, przy zalozeniu, ze zakiafcenie spowodowano w dniu 0.Zwierzejta zabijano w 18 dniu i liczono oraz wy¬ rózniano gatunki pasozytów pozostalych w jelicie malym, jelicie slepym i jelicie duzym. Srednia liczbe kazdego z gatunków pasozytów pozostalych u kazdej z leczonych grup porównywano ze sred¬ nia liczba pasozytów pozostalych u zwierzat kont¬ rolnych.Porównanie to wyrazono jako procent obnize¬ nia liczby pasozytów w stosunku do grupy kont¬ rolnej.Dane dla podstawowych grup zwiazków otrzy¬ mywanych sposobem wedlug wynalazku zestawio¬ ne sa w tablicy.Nastepujace przyklady podano w celu. blizsze¬ go wyjasnienia fachowcom mozliwosci praktyczne¬ go wykonania sposobu wedlug wynalazku. Przy¬ klady I i II ilustruja wytwarzanie substancji wyj¬ sciowych.Przyklad I. W 1 litrze wody rozpuszcza sie 175 g siarczanu izotiauarenianu S-metylu, chlodzi sie roztwór do temperatury 0PC i dodaje 162,5 g ehloromrówczanu metylu, a nastepnie roztwór 250 g wodorotlenku potasu w 750 ml wody, zacho¬ wujac temperature 0—5°C. Surowy produkt wy- ekstrahowuje sie benzenem. Ekstrakt benzenowy suszy sie i odparowuje, a pozostalosc krystalizuje sie z metanolu. W ten sposób otrzymuje sie-.1,3^ -bi«/metoksy W podobny sposób, zastepujac chloromrówczan metylu chlOTomTÓwczanami etyhi, propyflu i buty¬ lu, otrzymuje sie odpowiednio 1,3-bis/etoksykarbo- nyloZ-S-metyloizotiomocznik, 1,3-bis/propoksykar- bonylo/-S-metyioizotiomocznik i 1,3-bis/ibutoksy- karbonylQ/-S-met^loizotio,mocznik.Przy k lad II. W kolbie z czterema szyjami o. pojemnosci ^00 ml wyposazone} w mieszadlo, chlodnice, wkraplacz i termometr umieszcza sie 7,6 g (0,1 mol) tiomocznika i ,10 ml wody, a na¬ stepnie po. wlaczeniu mieszadla dodaje sie. z. wkra- placza, w temperaturze pokQJowei 10,4 g (0,11 mo¬ la) ehloromrówczanu metylu i mieszanine te pozo^ stawia sie na okolo 20 minut, do czasu calkowi¬ tego rozpuszczenia krysztalów tiomocznika.' Mie¬ szanine ogrzewa sie, nastepnie pozostawia sie w 5 spokoju na okres 30 minut.w temperaturze 90— 100°C, a po tym czasie chlodzi sie lodowata woda i dodaje sie 12,3 g (0,13 mola) ehloromrówczanu metylu utrzymujac temperature na poziomie 5°C.Po tym dodaje sie stopniowo kroplami przez M wkraplacz okolo 45 g 25% wodnego roztworu sody kaustycznej w celu doprowadzenia pH do wartosci okolo 7. Operacja ta trwa okolo 30 mi¬ nut. Pinzez dalsze 2 godziny temperature utrzy¬ muje sie w zakresie 10-r-15°C. Surowy produkt 15 wyekstrahowuje sie benzenem. Benzen suszy sie i odparowuje, a pozostalosc krystalizuje sie z me¬ tanolu otrzymujac produkt bedacy jak nalezy sadzic 1,3-bis/metoksykarbonylo/-S-metyloilotio- mocznikiem. 2p W podobny sposób, zastepujac chloromrówczan metylu chloromrówczanem etylu, propylu i buty¬ lu, otrzymuje sie odpowiednio 1,3-bis/etoksykarbo- nylo/-S-metyloizotiomocznik, 1,3-bis/propoksykasr- bonylo/-S-metyloizotiomocznik i lj3-bis/butoksy- ^ karbonylo/-S-metyloizotiomocznik. Otrzymane rea¬ genty stosuje sie w przykladach do reakcji i z odpowiednimi fenytenodwuaminamL Przyklady III—XI. Roztwór 17,4 g (0^075 mola) chlorku 3,4-dwunitrobenzoilu w 250 ml ^ chlorku metylenu zadaje sie w temperaturze 0— 20°C roztworem . 13 g (0,15 mola) morfoliny w 100 ml chlorku metylenu. Roztwór ten utrzymu¬ je sie w temperaturze 20^25°C w ciagu 2 go¬ dzin, rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc 35 rozciera sie z woda. W wyniku krystalizacji z me¬ tanolu otrzymuje sie 17,4 g 4-morfolinokarbonylo- -1,2-dwunitrobenzenu o temperaturze topnienia 136—137°C.W 340 ml metanolu poddaje sie uwodornieniu ^ 17,0 g 4-morfolinokarbonylo-l^-dwunitrobenzenu w ciagu 3 godzin przy cisnieniu 3,15-^3,50 atm, w obecnosci 1,7 g 5% palladu osadzonego na we¬ glu. Otrzymany roztwór l,2-dwuamino-4-morfoli- nokarbonylobenzenu, saczy sie i zateza do obje- 45 tosci okolo 170 ml. Do roztworu dwuaminy dodaje sie 14,0 g l,3-bis-/metoksykarbonylo/-S-metyloizo- tiomocznika, 170 ml wody i 4 ml kwasu octowego i mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin. Roztwór odparo- ^ wuje sie-J chlodzi. Po przesaczeniu i krystalizacji z mieszaniny metanolu z chloroformem ottzymuje sie 5/6/-nwrfalinókarbonylo-2-kartometoksyamino- benzimidazol o temperaturze topnienia 2249C z rozkladem.K W podobny;jsposób, zastepujac morfoiline 4-imety- lopiperazyna,. piperydyna, tiomorfolinA; pirolidyna, tiazolidyoa, 2,6-diwumetylopiperydyna, 2,6-dwu- metylomorfolina;T 4-hydroksypiperydyna, otrzymu¬ je sie odpowiednio nastepujace zwiazki: w -5/6/-4Hmetylc toksyaiminobenzimidazpl o temperaturze topnienia z rozkladem 217^220°C, 5/6/-piperydynokarbonylo-2-karbometoksyamino- - benzimidazol o temperaturze topnienia - z rozkla- w dem. 203—207?C, v -¦ ----r...: \.107 159 11 12 5/6/^tiomorfolinokarbonylo-2-karbometoksyamino- benzimidazol o temperaturze topnienia z rozkla¬ dem 242—243°C, 5/6/-pirolidynylokarbonylo-2-karbometoksyamino- benrzimidazol o temperaturze topnienia 221—222°C z rozkladem, 5/6/-tiazoUdyn-3-ylokarbonylo-2-karbometoksy- aminobenzimidazol o temperaturze topnienia 244UC z rozkladem, 5/6/-/2,6-dwuimetylopiperydynoikarbony bometoksyaminobenzimidazol o temperaturze to¬ pnienia 206—214°C z rozkladem, 5/6/-/2,6-dwumetylomorfolinokarbonylo/-2Hkarbo- metoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnie¬ nia okolo 245°C z rozkladem, 5/6/-/4-hydroksypiperydynokarbonylo/-2-karbo- metoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnie¬ nia okolo 270°C z rozkladem, Przyklad XII. W mieszaninie 2 ml wody i 0,5 ml stezonego kwasu solnego rozpuszcza sie 1,52 g 5(6)-morfolialokarbonylo-2-kaTbometoksy- aminobenzimidazolu i otrzymany roztwór rozcien¬ cza sie 100 ml acetonu. Po 6 godzinach, podczas których roztwór przechowuje sie w temperaturze okolo 20°C, odsacza sie 1,4„g chlorowodorku 5(6)- nmorfolmoikarbonylo-2-kaiibometoksyamiinobenzi- midazolu o temperaturze topnienia 180—182°C z rozkladem.Przyklad XIII. Roztwór 2,31 g chlorku 3,4- -dwunitrobenzolu w 50 ml chlorku metylenu ogrzewa sie do temperatury 20—25°C z 1,3 g 3-pi- roliny. Po 1—2 godzinach roztwór przemywa sie 5% roztworem kwasu solnego, woda i suszy siar¬ czanem magnezu, a nastepnie odparowuje sie, a powstaly l,2-dwunitro-4-/3-pirolinylokarbony- lo/-benzen krystalizuje sie z metanolu.W 10 ml metanolu,i 10 ml wody zawierajacej 1,2 g proszku zelaza i 0,25 ml stezonego kwasu solnego rozpuszcza sie 1,2 g otrzymanego poprzed¬ nio zwiazku dwunitro i mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna do czasu zakonczenia reakcji (okolo 4 godzin), a nastepnie do mieszaniny dodaje sie wegiel aktywny i roz¬ twór odsacza sie. Do przesaczu dodaje sie 1 g l,3-bis-metoksykarbonylo-2-metyloizotiomocznika i 0,3 ml kwasu octowego, po czym roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4—5 godzin. Ochlodzona mieszanine reakcyjna sa¬ czy sie, a surowy produkt krystalizuje sie z meta- nohi z chloroformem. Otrzymuje sie 0,7 g 5/6/-/3- -^pirolinylokarbonylo/-2-karboinetoksyaminobenzi- mkiazolu o temperaturze topnienia 225—230°C.Przyklad XIV. W sposób podobny do poda¬ nego w przykladzie I, zastepujac morfoline nad- wodoroazepina otrzymuje sie 5/6/^nadwowodoro- azepinylokarbonylo/-2^arbometokisyammobenzi- midaizol o temperaturze topnienia 221—225°C oraz odpowiednie zwiazki, w których R oznacza grupe etylowa, propylowa lub butylowa.Przyklad XV. W 50 md chlorku metylenu wytwarza sie zawiesine 11,2 g kwasu 3-nitro-4-ace- tamidobenzoesowego (otrzymanego w sposób opi¬ sany w Helv. Chem. Acta 36, 806/1953/ /, zadaje sie 5 ml chlorku tionylu i 5 kroplami dwumety- lóformamidu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna do czasu zakonczenia re¬ akcji (okolo 3 godzin). Roztwór chlodzi sie, zadaje sie w temperaturze 10—20°C 18 ml morfoliny i pozostawia sie na noc. Nastepnie dodaje sie 25 ml wody i 10 ml stezonego kwasu solnego. Oddziela sie warstwe dolna, przemywa sie ja woda i 5 ml roztworu myjacego laczy sie z roztworem glów¬ nym. W temperaturze 20—25°C dodaje sie 50 ml metanolu i 10 ml 5n roztworu wodorotlenku so¬ du, a nastepnie po 1 godzinie mieszanine zobojet¬ nia sie stosujac w przybhzeniu 1 ml kwasu octo¬ wego i odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem do objetosci okolo 50—60 ml. Do roztworu do¬ daje sie wode do momentu az calkowita obje¬ tosc wyniesie okolo 200 ml i odsacza sie i suszy osad otrzymujac okolo 11,4 g 2-nitro-4-morfolino- karboksyloaniliny.Sposób wytwarzania 2-acetamido-5-morfolinokar- bozyloaniliny, nie wydzielanego zwiazku posred^ 20 niego otrzymywanego w powyzszym postepowaniu, opisano równiez w Chem. Absts. 58: 45416 (1965). 2,5 g 2-nitro-4-morfolinokarbonyloanilinyy 2,5 g proszku zelaza, 10 ml metanolu, 10 ml wody i 0,5 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie w 25 atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna do tem¬ peratury wrzenia, do czasu zakonczenia redukcji (okolo 30 minut). Mieszanine chlodzi sie, przesa¬ cza przez warstwe wegla aktywnego i do przesa¬ czu dodaje sie 2,1 g 1,3-bismetoksykarbonylo-S- 30 -metyloizotiomocznika i 0,6 ml kwasu octowego i mieszanine te ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. War¬ tosc pH mieszaniny doprowadza sie do 7 dodajac wode amoniakalna i pod obnizonym cisnieniem 36 odparowuje sie metanol. Roztwór chlodzi sie, a po uplywie dostatecznego okresu odsacza sie produkt, otrzymujac 2,1 g 5/6/-morfolinokarbonylo-2-karbo- metoksyaminobenzimidazolu o temperaturze top¬ nienia 224°C z rozkladem.Przyklad XVI. Roztwór 0,14 g siedmiowo- dzianu siarczanu zelazawego w 15 ml metanolu traktuje sie w atmosferze azotu 0,02 g borowo¬ dorku sodu. Po 5 minutach dodaje sie 2,5 g 2-ni- tro-4-morfolinokarbonyloaaiiliiny {otrzymanej w przykladzie XV) ii ml 64% roztworu hydrazyny.Mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna do czasu zakonczenia redukcji (okolo 4—6 godzin) otrzymujac l,2-dwuamino-4-morfoli- nokarbonylobenzen. 50 W 15 ml wody i 3,7 ml etanolu wytwarza sie zawiesine 4 g cyjanamidu wapnia i w temperatu¬ rze 30—40°C dodaje sie kroplami 2,7 ml chloro- mrówczanu metylu. Po 1 godzinie w temperatu- 5g rze 30—40°C, mieszanine te saczy sie.Mieszanine l,2-dwuamino-4-morfoliinokarbonylo- benzenu chlodzi sie, przesacza sie i poddaje dzia¬ laniu 25 ml reagenta otrzymanego w poprzedza¬ jacym fragmencie i wartosc pH doprowadza sie do M 3 przez dodanie kwasu solnego. Mieszanine ogrze¬ wa sie i utrzymuje przy wartosci pH 3—4 dodajac odpowiednia ilosc kwasu solnego w ciagu 3 godzin, chlodzi sie i doprowadza sie pH do wartosci 7,0 wodorotlenku amonu. Po 24 godzinach odsacza w sie 1,6 g 5/6/-morfóunokarbonylo-2-karbometoksy- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60I0tl5* 13 14 arninobenzimidazolu. Produkt ten jest identyczny z produktem otrzymanym w przykladzie III.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zimidazolo-2-karbaminianu podstawionych w po¬ zycji 5/6/ o wzorze 1, w którym R oznacza niz¬ sza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a ugru¬ powanie o wzorze 2 stanowiace fragment zwiazku o wzorze 1 oznacza 5, 6, 7 lub 8-czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy, przy czym grupa o wzorze 2 polaczona z grupa karbonylowa stanowi grupe o wzorze 2a podsta¬ wiona w pozycji 5/6/ pierscienia lub ich dopusz¬ czalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze fenylenodwuamine o wzorze 7, w którym grupa o wzorze 2 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze X-COOR, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza grupe NCNH- lub grupe o wzorze 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20, przy czym w grupach o wzorach 15, 16, 17 Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a w grupach o wzorach 16, 17, 18, 19 i 20 R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, gru¬ pe airalkilowa o 7 lub 8 atomach wegla, grupe kwasu alkilenosulfonowego o 2—4 atomach wegla lub jego soli z metalem alkalicznym, ewentualnie produkt w postaci zasady poddaje sie reakcji z od¬ powiednim kwasem organicznym lub nieorganicz¬ nym przy czym otrzymuje sie farmaceutycznie 10 dopuszczalna sól i farmaceutycznie dopuszczalna sól poddaje sie reakcji z odpowiednia zasada or¬ ganiczna lub nieorganiczna, przy czym otrzymuje sie zwiazek w postaci zasadowej. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zimidazolo-2-karbaminianu podstawionych w po¬ zycji 5/6/ o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a ugrupo¬ wanie o wzorze 2 stanowiace fragment zwiazku o wzorze 1 oznacza 5, 6, 7 lub 8-czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy, przy czym grupa o wzorze 2 polaczona z grupa karbonylowa stanowi grupe o wzorze 2a podsta¬ wiona w pozycji 5/6/ pierscienia lub ich dopu- 15 szczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze fenylenodwuamdne o wzorze 7, w którym gru¬ pa o wzorze 2 ma wyzej podane znaczenie pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze X-COOR w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza grupe o wzorze 10 lub 11, w których R1 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, grupe aralkilowa o 7 lub 8 atomach wegla, grupe kwasu alkilenosulfo- nowego o 2—4 atomach wegla lub jego soli z me¬ talem alkalicznym i ewentualnie produkt w po¬ staci zasady poddaje sie reakcji z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym, przy czym otrzymuje sie farmakologicznie dopuszczal¬ na sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczal¬ na sól poddaje sie reakcji z odpowiednia zasada organiczna lub nieorganiczna otrzymujac zwiazek w postaci zasady. 20 25 30 .N H Z N-C-+OI T-NCOOR -c-forVi 2 N—C f|0 I C—N-C00F- ,/ Hr WZdR l 0N- WZÓR 2 WZ0R 1 Z N —C — ^ II 0 WZ0R 2Q SCHEMAT 1 cd107 159 (dr NHAc NHAc HOCC^^NO (3) 2 WZÓR 3 dC- il O J21 N02 WZÓR U • NHAc 'O" Z N-C ^^NO- 0 J2 WZÓR 5 i' -N02 CLC II O i°C ^M NH 2 ~N0^ WZÓR 8 <7 Z N-C II O 'N02 WZÓR 6 Z N-C " NO, ' ' Z N-C • o . o, : , nh WZOR 9 2 | WZOR 7 SCHEMAT ds / C = N- H2N WZOR 10 R]S.ROC -N II O C COOR I NC- N- WZÓR 11 O II RO-CS H2N' WZÓR 12 £=N- 0 II ROCSN ROCN' II O WZOR 13107 15$ Hal R]0 C = N X=N R1S Hal WZÓR 15 Hal WZÓR 16 C=N r'o R1a Hal ;c=n- WZOR 20 WZÓR 17 Z N - H R'0.R1^ :c=n R'S 1 / r's ,C = N- WZOR 21 WZÓR 18 WZÓR 19 O Z~N-C J& NH- X-COOR M H O. zHsj-c H O O|_-NHC0R N WZÓR 7 WZÓR 1 SCHEMAT 2 PL