zastrzezeniach okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilowy o ilosci atomów wegla albo od 1 do 4, albo od 1 do 6 i dotyczy pierwszo, drugo i trzeciorzedowych rodników alki¬ lowych. Jako typowe nizsze rodniki alkilowe moga wystepowac na przyklad rodniki: metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izo- butylowy, Illrz.-butylowy, n-amylowy, n-heksylo- wy i inne. Okreslenie „rodnik cykloalkilowy', oznacza cykli¬ czny rodnik weglowodorowy o 3—7 atomach we¬ gla taki jak cyklopropylowy, cyklopentylowy, cy- 95 987 »/ 05987 kloneksylowy i inne. Okreslenie „nizszy rodnik alkenylowy" oznacza nienasycony rodnik weglowo¬ dorowy o 3—6 atomach wegla posiadajacy jedno podwójne wiazanie pomiedzy atomami wegla, przy czym wiazanie podwójne nie moze sie znajdowac przy atomie wegla w pozycji a. Moga to byc rod¬ niki takie jak propenylowy-2, butenylowy-2, bu- tenylowy-3 i inne. Okreslenie „nizszy rodnik alkiny- lowy" oznacza nienasycony rodnik weglowodorowy o 3—6 atomach wegla, posiadajacy jedno potrójne wiazanie pomiedzy atomami wegla, przy czym wia¬ zanie potrójne nie moze znajdowac sie przy ato¬ mie wegla w pozycji a. Moga to byc na przyklad rodnik propinylpwy-2", butynylowy-2, butynylowy-3 i inne. • *' ' - *+ ~. . Wystepujace jako R1- rodniki alkilowe, alkeny- lowe i alkin^lowe moga byc ewentualnie podsta¬ wione przez jeden lub wiecej rodników, na przy¬ klad tiocyjanianowy; alkoksylowy, na przyklad metoksylowy, aryIowy taki jak fenyIowy, aroilowy taki jak benzoilowy, hydroksylowy, cykloalkilowy, chlorowco, cyjano lub nitrowy. Okreslenie rodnik alkoksylowy oznacza grupe o wzorze RO-, w którym R oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy taki jaki zostal opisany powyzej. Do typowych rodników alkoksylowych naleza rodniki metoksylowy, etoksylowy, Illrz.-butoksylo- wy i inne. Okreslenie „atom chlorowca" odnosi sie do atomów jodu, bromu, chloru i fluoru. Okreslenie rodnik arylowy oznacza aromatycz¬ ny rodnik weglowodorowy taki jak fenylowy. Okre¬ slenie rodnik aryloalkilowy oznacza rodnik alki¬ lowy podstawiony rodnikiem arylowym, na przy¬ klad rodnik benzylowy i fenyloetylowy. Okresle¬ nie „rodnik aroilowy" oznacza rodnik o wzorze R'C' = 0, w którym R' oznacza rodnik arylowy. Rodniki arylowe i aryloalkilowe moga byc do¬ wolnie podstawione jednym lub wiecej nizszym rodnikiem alkilowym, alkoksylowym, atomem chlo¬ rowca, rodnikiem nitrowym, cyjanowym, tiocyja- nowym, izotiocyjanianowym, trójfluorometylowym, alkilotiolowym, alkilosulfinylowym, alkilosulfonylo- wym, acylowym lub acyloaminowym, przy czym czesc acylowa zawiera 1—6 atomów wegla, rodni¬ kiem —S02NR3R4 lub —N(R3)S02R4, w którym R3 i R4 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla. Okreslenie „rodnik alkilotiolowy", „alkilosulfiny- lowy" i „alkilosulfonylowy" oznacza rodniki o wzo¬ rach odpowiednio RS—RSO—, i RS—02, w których R tak jak to podano poprzednio oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla. Okreslenie „rodnik acylowy" oznacza rodniki acylowe pochod¬ ne kwasów karboksylowych o 1—6 atomach wegla takich jak acetylowy, propionylowy, butyrylowy, walerylowy, izowalerylowy, heksanoilowy i po¬ dobne. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku oraz ich nietoksyczne sole z dopuszczalnymi w farmacji kwasami nieorganicznymi i organicz¬ nymi wykazuja szeroki zakres aktywnosci przeciw¬ ko pasozytom ssaków, zarówno przeciw dojrzalym jak tez niedojrzalym formom pasozytniczym, na przyklad z rodzaju Trichóstronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nematidirus i Stronglycides, a szczególnie .na przyklad przeciwko Nematospiro- ides dubius, Hymendepis Nana, Syphacia obvelata i/lub Aspiculuris tetraptera. W szczególnosci zwiaz¬ ki te wykazuja wysoka aktywnosc w zwalczaniu 5 zakazen robakami przewodu jelitowego u maja¬ cych duze znaczenie gospodarcze zwierzat, zwia¬ zana z niska ukladowa toksycznoscia na zwierze zywiciela. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz.- *o ku stosuje sie równiez jako srodki przeciwgrzy- bicze, w szczególnosci jako fungicydy ukladowe do zwalczania schorzen wywolywanych grzybami u roslin majacych znaczenie w gospodarce. Oprócz stwierdzonych wlasnosci przeciwroba- 15 czych i przeciwgrzybiczych niektóre zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie jako produkty posrednie przy otrzymywaniu dal¬ szych zwiazków równiez wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Na przyklad zwiazki podsta- 20 wione w pozycji 5 lub 6 rodnikiem sulfinylowym sluza jako substancje wyjsciowe do otrzymywania odpowiednich podstawionych w pozycji 5 lub 6 zwiazków sulfonylowych. Jesli zwiazek ma w swej strukturze grupe o cha- 25 rakterze zasadowym, stosowane okreslenie nietok¬ syczne sole odnosi sie do dopuszczalnych w far¬ macji soli zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku, które nie dzialaja niekorzystnie na wlasciwosci przeciwgrzybowe i przeciwrobacze 30 zwiazku podstawowego, takich jak ogólnie stoso¬ wane sole. Jako nietoksyczne sole stosuje sie na przyklad sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak siarkowy; sulfonowy, sulfaminowy, azotowy, fosforowy, solny i tym podobne i sole z kwasami 35 organicznymi, takimi jak kwas octowy, cytrynowy, mlekowy, palmitynowy, winowy, bursztynowy, ma¬ leinowy, benzoesowy i podobnymi. Gdy zwiazek wykazuje charakter kwasowy, stosuje sie nietok¬ syczne sole w postaci soli z kationami, takie jak 40 sól sodowa, potasowa, amonowa i podobne. Ilosc podawanego zwiazku zalezy od rodzaju uzy¬ tego zwiazku, od wagi zwierzecia. Ogólnie stoso¬ wana, dzienna dawka wynosi zwykle od okolo 5 mg/kg do 100 mg/kg wagi ciala zwierzecia. Sklad- 45 nik aktywny przygotowuje sie do podania zwierze¬ ciu na drodze zmieszania z pokarmem zwierzecia, ja£ równiez mieszanie z pasza lub nietoksycznym nosnikiem w celu uzyskania kompozycji przeciwro¬ baczej. Nosnik moze stanowic jadalne, podawane so doustnie opakowanie aktywnego skladnika takie jak kapsulka zelatynowa lub moze byc zwykle stosowanym dodatkiem do leków o tej wlasciwosci miedzy innymi maka kukurydziana, glinka biala, laktoza, sacharoza, fosforan wapnia, zelatyna, kwas 55 stearynowy, agar, pektyna i podobne. Jako odpo¬ wiednie ciekle nosniki moga sluzyc olej arachi¬ dowy, olej sezamowy i woda. Szeroki wachlarz postaci farmaceutycznych Sto¬ suje sie w tych przypadkach, gdy lek nie sta- 60 nowi domieszki do paszy. Stosujac nosnik staly zwiazek podaje sie w postaci tabletek lub kapsu¬ lek. W przypadku nosnika cieklego lek stosuje sie w miekkich kapsulkach zelatynowych lub w po¬ staci cieklej zawiesiny. 65 Sposobem. wedlug wynalazku wytwarza sie95987 zwiazki wchodzace w jego zakres stosujac jako substancje wyjsciowa pochodna benzenu zawiera¬ jaca grupe nitrowa oraz sasiadujaca z nia' grupe aminowa lub acyloaminowa, na przyklad aceta- midowa (na przyklad w pozycjach 1 i 2 pierscie- 5 nia benzenowego) oraz odpowiedni podstawnik R1 lub podstawnik, który na drodze reakcji przepro¬ wadza sie w podstawnik R1, w pozycji 4 lub 5, to znaczy w pozycjach, które w uzyskanej nastepnie pochodnej benzimidazolu stanowia pozycje 5 lub 6. io Grupe nitrowa poddaje sie redukcji do aminowej uzyskujac pochodna benzenu zawierajaca w pozy¬ cjach 1 i 2 grupy aminowe. • Zwiazek dwuaminowy poddaje sie reakcji z 1, 3 dwu (alkoksykarbonylo)-S-alkiloizotiomocznikiem 15 uzyskujac odpowiednia podstawiona w pozycji 5 lub 6 pochodna 2-karbaminianobenzimidazolowa. Mozna stosowac jako substancje wyjsciowa pocho¬ dna benzenowa, w której w pozycji 4 lub 5 znaj¬ duje sie grupa funkcyjna w postaci, na przyklad 20 rodnika tiocyjanianowego, która zostaje niezmie¬ niona w swojej pozycji podczas tworzenia 2-karba- minianoberizimidazolu lub moze byc przeksztalcona znanymi metodami w rodnik alkilotiolowy lub ary- lotiolowy, który na drodze równiez znanych reak- 25 cji mozna przeksztalcic w rodnik alkilo lub arylo- sulfinylowy albo alkilo lub arylesulfonylowy. Jako grupa funkcyjna w pozycji 4 lub 5 moze byc rów¬ niez atom chloru, który moze reagowac z podsta¬ wionym lub niepodstawionym arylotiolem dajac- so odpowiedni zwiazek arylotiolowy, który mozna przeksztalcic znanymi metodami w zwiazek arylo- sulfinylowy. Z tego wzgledu substancje wyjsciowe zawierajace podstawnik tiocyjanianowy, atom chlo¬ ru i inne byly uprzednio opisywane w literaturze. 35 Na schemacie 1 przedstawiono poszczególne eta¬ py procesu, a zwlaszcza sposób wytwarzania 5 lub 6 alkilosulfinylo, 5 lub 6-alkilosulfonylo i 5 lub 6-tiocyjanianobenzimidazolo-2-karbaminianów. We wzorach przedstawionych na schemacie 1 Z ozna- 40 cza w zaleznosci od reagentów i warunków re- * akcji, rodniki R2 —OS — lub R2—02S—, gdzie R2 ma poprzednio podane znaczenie, a zwlaszcza oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla. 45 Na schemacie 2 przedstawiono szczególny sposób wytwarzania podstawionych lub niepodstawionych 5 lub 6-arylotio- arylosulfinylo- i arylosulfonylo-2- -karbaminianobenzimidazoli. We wzorach przed¬ stawionych na schemacie 2 R2 ma poprzednio po- 50 dane znaczenie, a zwlaszcza oznacza rodnik arylowy, Z oznacza rodnik R2 —OS — lub R2 — 02S— a M oznacza atom tlenu lub siarki. Odpowiednia substancja wyjsciowa w sposobie przedstawionym na schemacie 1 jest 1-acetamido- 55 -2-nitro-4-tiocyjanianobenzen o wzorze 2, który uzy¬ skuje sie wedlug metody podanej przez F. Chol- lengera i A. T. Petersa w J. Chem. Soc. 1364 (1928). Jako substancje wyjsciowe mozna równiez stoso¬ wac na przyklad l-amino-2-nitro-4-tiocyjaniano- 60 -benzen, 2-amino.-4-chloro-l-nitrobenzen, 2-aceta- mido-4-chloro-l-nitro-benzen, l-acetamido-4-hydro- ksy-2-nitrobenzen i l-amino-4-hydroksy-2-nitroben- zen. Przeksztalcenie grupy acyloaminowej, na przyk- 65 lad grupy acetamidowej w grupe aminowa jak to zostalo przedstawione na schemacie 1 w etapach przeksztalcenia zwiazku o wzorze 2 w zwiazek o wzo¬ rze 3 i zwiazku o wzorze 9 w zwiazek o wzorze 10, oraz na schemacie 2 w etapie przeksztalcania zwia¬ zku o wzorze 20 w zwiazek o wzorze 21, przeprowa¬ dza sie dzialajac na zwiazek zawierajacy grupe acy¬ loaminowa mocnym kwasem takim jak kwag solny albo mocna zasada taka jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, weglan potasu lub weglan sodu w roztworze metanolowo wodnym w tempera¬ turze od okolo 20°C do okolo 100°C w ciagu od okolo 0,25 godziny do okolo 24 godzin. Stosowanie mocnego kwasu czy mocnej zasady jest uzaleznione od rodzaju postawnika w pozycji 4 lub 5 pierscienia benzenowego. Na przyklad je¬ zeli w pierscieniu benzenowym jako podstawnik wystepuje rodnik tiocyjanianowy, nalezy uzyc moc¬ nego kwasu, jezeli chce sie aby ten podstawnik byl nienaruszony. Ogólnie przy innych podstaw¬ nikach stosuje sie mocne zasady. Jednakze rodzaj srodka nalezy dobrac eksperymentalnie lub bio¬ rac pod uwage charakter i trwalosc chemiczna po¬ szczególnych zwiazków. . Redukcje grupy nitrowej do grupy aminowej przedstawiono na schematach 1 i 2 w etapach prze¬ ksztalcania zwiazku o wzorze 3 w zwiazek o wzo¬ rze 4, zwiazku o wzorze 6 w zwiazek o wzorze 8, zwiazku o wzorze 10 w zwiazek o wzorze 11, zwiazku o wzorze 15 w zwiazek o wzorze 16 i zwiazku o wzorze 21 w zwiazek o wzorze 22. Re¬ dukcje mozna przeprowadzac róznymi metodami, na przyklad grupe nitrowa redukuje sie wodorem na katalizatorze palladowym osadzonym na weglu aktywnym. Reakcje te prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak metanol w tempera¬ turze od okolo 0°C do okolo 35°C, zwykle w tem¬ peraturze pokojowej, w ciagu od okolo 0,5 godziny do okolo 2 godzin. Stosuje sie równiez inne obojetne rozpuszczalniki, takie jak octan etylu, kwas octowy i etanol. Spo¬ sób ten jest szczególnie korzystny w przypadku, gdy w pozycji 4 lub 5 pierscienia benzenowego znajduje sie rodnik arylosulfinylowy lub arylósul- fonylowy. Grupe nitrowa mozna równiez poddac redukcji za pomoca ,pylu zelazowego i soli zelazawych, ta¬ kich jak siarczan zelazawy i chlorek zelazawy w roztworze wodno metanolowym, prowadzac reak¬ cje w warunkach obojetnych w temperaturze wrzer nia w ciagu od okolo 1 godziny do okolo 6 go¬ dzin. Jako inne korzystne rozpuszczalniki mozna stosowac kwas octowy lub stezony kwas solny, a jako inne metale na przeklad cynk. Korzystnie jest dodawac pyl zelazowy w postaci oddzielnych ' porcji i starannie dobierac odczynniki i warunki reakcji w celu zapobiezenia, na przyklad redukcji zwiazków sulfinylowych do odpowiednich zwiaz^ ków tiolowych. Sposób ten jest korzystny w przy¬ padku stosowania do reakcji zwiazków zawieraja¬ cych rodnik arylotiolowy lub arylosulfonylowy. W przypadku, gdy zwiazki zawieraja rodnik tio¬ cyjanianowy, korzystnie jest prowadzic redukcje za pomoca chlorku cynawego w stezonym kwasie sol¬ nym w zakresie temperatur od okolo —20°C do.05987 okolo 100°C zwykle w temperaturze pokojowej w ciagu od okolo 0,5 godziny do okolo 6 godzin. W reakcji tej stosuje sie nadmiar chlorku cyna- wego zwykle w ilosci 5 czesci wagowych chlorku cynawego na 1 czesc wagowa wyjsciowego 5 zwiazku. Redukcje mozna równiez prowadzic stosujac wo- dorosiarczyn sodowy w zasadowym roztworze wod¬ no metanolowym w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu od 10 minut do 6 go- *o dzin. Pochodne dwuaminowe, na przyklad o wzorach 4, 8, 16 i 22 przeksztalca sie w odpowiednie po¬ chodne 2-karbaminianobenzimidazolowe w reak¬ cjach przedstawionych na schematach li 2 w eta- 15 pach przeksztalcania zwiazku o wzorze 4 w zwia¬ zek o wzorze 5, zwiazku o wzorze 8 w zwiazek o wzorze 13, zwiazku o wzorze 16 w zwiazek o wzorze 17 i zwiazku o wzorze 22 w zwiazek * o wzorze23. 20 Zwiazki dwuaminowe poddaje sie w tych eta¬ pach reakcji z l,3-dwu(alkoksykarbonylo)S-alkiloi- zotiomocznikiem, na przyklad z l,3-dwu(metoksy- karbonylo)-S-metyloizotiomocznikiem lub 1,3-dwu (etoksykarbonylo)-S-metyloizotiomocznikiem w roz- 25 tworze alkoholowo-wodnym, na przyklad wodno- -metalowym lub wodno-etanolowym w temperatu¬ rze od okolo pokojowej do temperatury wrzenia reagentów w ciagu od okolo 0,5 godz. do okolo 6 godzin. Korzystnie jest obnizyc pH roztworu do 30 wartosci 4—6 za pomoca dodatku (na przyklad 1—2 mole) kwasu octowego. Do reakcji uzywa sie okolo 1—2 mole, zwykle 1,1 mola izotiomocznika na mol zwiazku dwuaminowego. Przeksztalcenie rodnika tiocyjanianowego w wyj- 35 sciowym l-acetamido-2-nitro-4-tiocyjanianobenze- nie w rodnik alkilotiolowy lub arylotiolowy, przy jednoczesnym przeksztalcaniu rodnika acetamido- wego w grupe aminowa jak to zostalo przedsta¬ wione na schemacie 1 w etapie przeksztalcania 40 zwiazku o wzorze 2 w zwiazek o wzorze 6, prze¬ prowadza sie, dzialajac na zwiazek tiocyjanianowy, na przyklad na zwiazek o wzorze 2 chlorowcoalki- lem, chlorowcocykloalkilem lub zaktywowanym chlorowcoarylem w dwumetyloformamidzie lub al- 45 koholu, takim jak metanol lub etanol i w obec¬ nosci zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, weglan potasu lub weglan sodu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 10°C do okolo 50°C, zwykle w temperaturze po- 50 kojowej w ciagu od okolo 0,25 godziny do okolo 12 godzin stosujac podstawowe reagenty w konie¬ cznych stosunkach molarnych. Jezeli rodnik weglo¬ wodorowy w zwiazku chlorowcowym jest rózny od rodnika weglowodorowego uzytego jako rozpusz- 55 czalnik alkoholu, reakcje korzystnie jest prowadzic w izopropanolu lub dwumetyloformamidzie. Moz¬ na ewentualnie przeksztalcac rodnik tiocyjania¬ nowy w rodnik alkilo- lub arylotiolowy bez na¬ ruszenia rodnika acetamidowego jak to przedsta- 60 wiono na schemacie 1, w etapie przeksztalcania zwiazku o wzorze 2 w zwiazek o wzorze 7, dzia¬ lajac w temperaturze pokojowej na wyjsciowy l-acetamido-2-nitro-4-tiocyjanianobenzen borowo¬ dorkiem sodu w dwumetyloformamidzie w ciagu 65 od okolo 0,25 godziny do okolo 2 godzin, a na¬ stepnie dzialajac wspomnianymi powyzej chlocow- co-pochodnymi w warunkach podanych uprzednio. Przeksztalcenie rodnika aminowego w rodnik acyloaminowy, na przyklad w rodnik acetamido- wy, jak to zostalo przedstawione na schemacie 1 w etapie przeksztalcania zwiazku o wzorze 6 w zwiazek o wzorze 7 i na schemacie 2, w etapie przeksztalcania zwiazku o wzorze 15 w zwiazek o wzorze 19 przeprowadza sie ogólnie stosowana metoda dzialajac chlorkiem kwasowym, na przy¬ klad chlorkiem acetylu lub bezwodnikiem octo¬ wym w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w którym byl sporzadzony lub rozpuszczony. Na przyklad korzystnym rozpuszczalnikiem jest cztero- hydrohydrofuran z dodatkiem pirydyny, aceton przy obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek potasu, weglan potasu lub pirydyna. Bezwodnik octowy mozna stosowac jako srodek acylujacy oraz mozna go równiez uzywac jako roz¬ puszczalnika. W takim przypadku bezwodnik octo¬ wy jest uzywany w nadmiarze, zwykle w ilosci potrzebnej do rozpuszczania uzytego do reakcji zwiazku. W powyzszej konwersji mozna równiez stosowac reakcje Schotten-Baumanna. W tym przy¬ padku zwiazek aminowy rozpuszcza sie w zasado¬ wym roztworze wodnym dodajac nadmiar bezwod¬ nika octowego i wydzielony osad odsacza sie. W przypadku stosowania bezwodnika octowego reak¬ cje mozna prowadzic w obecnosci kwasnego kata¬ lizatora, takiego jak kwas siarkowy lub p-tolueno- sulfonowy. Reakcje te prowadzi sie zwykle w tem¬ peraturze od okolo —30°C do temperatury poko¬ jowej w ciagu od 0,25 godziny do 24 godzin z uzy¬ ciem niewielkiego, 1,5—2 moli, nadmiaru srodka acylujacego. Przeksztalcenie rodnika alkilo- lub arylotiolowe- go w odpowiedni rodnik sulfinylowy lub sulfeny- lowy oraz przeksztalcenie rodnika sulfinylowego w rdSnik sulfonylowy, jak to zostalo przedsta-, wione na schemacie 2 w etapie przeksztalcania zwiazku o wzorze 19 w zwiazek o wzorze 20, prze¬ prowadza sie dzialajac nadkwasami, takimi jak kwas nadoctowy, nadbenzoesowy, m-chloronadben- zoesowy lub nadftalowy w obojetnym rozpuszczal¬ niku, takim jak chlorek metylenu lub chloroform. Jezeli zwiazek poddawany reakcji nie rozpuszcza sie w uzywanym rozpuszczalniku, stosuje sie doda¬ tek innego rozpuszczalnika, takiego jak: kwas oc¬ towy lub metanol w ilosci potrzebnej do rozpu¬ szczenia tego zwiazku. Reakcje prowadzi sie zwy¬ kle w temperaturze od okolo —30°C do tempe¬ ratury pokojowej w ciagu od okolo 0,5 godziny do okolo 6 godzin. Gdy chce sie przeprowadzic przek¬ sztalcenie rodnika alkilo- lub arylotiolowego w od¬ powiedni rodnik sulfinylowy stosuje sie molarne ilosci reagentów i dobiera sie warunki procesu.tak, aby reakcja nie zachodzila dalej niz to jest poza¬ dane. Jezeli jest pozadane przeksztalcenie rodnika al- kilotiolowego lub arylotiolowego -w odpowiedni rod¬ nik sulfonylowy, lub jezeli chce sie przeksztalcic rodnik sulfinylowy w sulfonylowy, stosuje sie nad¬ miar nadkwasu, na przyklad 2 mole nadkwasu na 1 mol zwiazku poddawanego konwersji, a warun-95987 9 io ki reakcji nie musza byc tak starannie kontrolo¬ wane. Ewentualnie takie przeksztalcenie mozna równiez przeprowadzic stosujac nadjodem w roztworze me- tanolowo wodnym, lub w wodnym roztworze ace- tonitrylu w temperaturze w zakresie od —20°C do okolo 50°C, w ciagu od okolo 0,5 godziny do okolo 12 godzin. Stosujac jako substancje wyjsciowa 2-amino-4- -chlorp-1-nitrobenzen, to znaczy zwiazek o wzorze 14 lub 2-acetamido-4-chloro-l-nitrobenzen, mozna go przeksztalcic w odpowiedni podstawiony lub niepodstawiony zwiazek 4-fenylotiolowy, jak to przedstawiono na schemacie 2, w etapie przeksztal¬ cania zwiazku o wzorze 14 w zwiazek o wzorze 15 dzialajac na niego odpowiednim arylotiolem, takim jak fienylotiol, p-chlorofenylotiol lub p-metoksy- fenylotiol, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, etanol lub metanol i w obec¬ nosci odpowiedniej zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek potasu, weglan potasu, weglan sodu, wodorotlenek sodu lub wodorek sodu. Zwykle reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 20°C do okolo 150°C, to znaczy do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika w ciagu od okolo 0,5 godziny do okolo 6 godzin i stosujac niewielki nad¬ miar 1,5—2 moli tiolu. Reakcje przedstawiona na schemacie 2 jako etap przeksztalcania zwiazku o wzorze 18 w zwiazek o wzorze 19 przeprowadza sie w sposób taki sam jak w opisanym etapie przeksztalcania zwiazku o wzorze 14 w zwiazek o wzorze 15, jednakze ko¬ rzystnie jest prowadzic reakcje w dwumetyloijor- mamidzie stosujac jako substrat, na przyklad 2- -acetamido-4-chloro-l-nitrobenzen, to znaczy zwia¬ zek o wzorze 18. 2-amino-4-chloro-l-nitrobenzen mozna przeksztal¬ cic w odpowiednia pochodna 4-arylosulfonylowa, wymieniajac atom chloru za pomoca soli metalu kwasu aryiosulfinowego, na przyklad benzenosul- finianu sodu. Wymiana ta zachodzi zwykle w po¬ larnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid, aceton lub dwumetylosulfotle- nek w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia danego rozpuszczalnika w ciagu od okolo 0,5 godziny do okolo 6 godzin i przy niezbednym zachowaniu stosunku molar- nego substratu i sulfinianu metalu. Pochodne podstawione w pozycji 5 lub 6 rodni¬ kami —OR5 lub —0(CH2)nMR7 wytwarza sie dzia¬ lajac na l-acetamido-4-hydroksy-2-nitrobenzen niz¬ szym halogenkiem alkenylu, takim jak 1-bromopro- pen-2, nizszym halogenkiem alkinylu, takim jak l-bromopropyn-2, halogenkiem aryloalkilu, takim jak bromek benzylu, eterem «chlorowcoalkiloarylo- wym, takim jak eter 2-brometylofenylowy, siarcz¬ kiem, chlorowcoalkiloalkilowym, takim jak siarczek chlorometylometylowy lub eter chlorowco-alkiloal- kilowy, takim jak eter chlorometylometylowy i in¬ nymi, przeprowadzajac nastepnie potrzebne do uzy¬ skania pozadanego produktu inne etapy reakcji tak jak to zostalo opisane wyzej. Zwiazki zawierajace podstawiony w pozycji 5 lub 6 rodnik —Sl(CH2)nMR7 wytwarza sie dzialajac na l-acetamido-2-nitro-4-tiocyjanianobenzen w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu od okolo 0,25 godziny do okolo 2 godzin borowodorkiem sodu, a nastep¬ nie dzialajac siarczkiem chlorowcoalkilowym, takim jak siarczek chlorometylometylowy lub eter chlo¬ rowcoalkiloalkilowy, takim jak eter chlorometylo¬ metylowy i innymi, przeprowadzajac nastepnie po¬ trzebne do uzyskania pozadanego produktu inne etapy reakcji, tak jak to zostalo opisane wyzej. Zwiazki zawierajace podstawiony w pozycji 5 lub 6 rodnik -S(CH2)nMR7 wytwarza sie dzialajac na l-acetamido-2-nitro-4-tiocyjanianobenzen w temperaturze pokojowej w ciagu od okolo 0;25 go¬ dziny do okolo 2 godzin borowodorkiem sodu, a nastepnie dzialajac siarczkiem chlorowcoalkilo¬ wym, takim jak siarczek chlorometylometylowy, eterem chlorowcoalkiloalkilowym, takim jak eter chlorometylometylowy, siarczkiem chlorowcoalkilo- arylowym, takim jak siarczek chlorometylo^p-chlo- rofenylowy i innymi, przeprowadzajac nastepnie potrzebne do uzyskania pozadanego produktu inne etapy reakcji, tak jak to zostalo opisane wyzej. Mostki siarkowe w podstawnikach o wzorze —M/(CH2)nMR7 mozna przeksztalcic w odpowied¬ nie mostki sulfinylowe i/lub sulfonylowe w sposób opisany poprzednio. We wszystkich przedstawionych wyzej i w dal¬ szej czesci opisu etapach procesu, o ile nie podano inaczej, poszczególne produkty posrednie korzystnie jest wydzielic z mieszaniny reakcyjnej i oczywiscie przed uzyciem ich do dalszych etapów reakcji. Wy¬ dzielanie i oczyszczanie pólproduktów mozna prze¬ prowadzic wieloma sposobami. Wydzielanie mozna zwykle prowadzic metoda odsaczania, ekstrakcji, odparowania. Oczyszczanie zwykle prowadzi sie metoda krystalizacji i metoda chromatografii albo cienkowarstwowej, albo kolumnowej. Najkorzyst¬ niejszy sposób wydzielania i oczyszczania dobiera sie dla kazdego etapu procesu na drodze doswiad¬ czalnej, co jest rzecza znana dla wprowadzonych w zagadnienie. Poszczególne zwiazki wchodzace w zakres niniej¬ szego wynalazku mozna wytwarzac wybierajac wlasciwy zwiazek wyjsciowy, na przyklad jeden z wyzej opisanych i wybierajac jedne lub wiecej z opisanych poprzednio etapów reakcji prowadza¬ cych do uzyskania pozadanego produktu. Na pod¬ stawie niniejszego opisu sposób wytwarzania okre¬ slonych zwiazków, w tym i zwiazków wchodzacych w zakres niniejszego wynalazku, ale nie opisanych - szczególowo, jest oczywisty dla znajacych zagad¬ nienie. Sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie naste¬ pujace zwiazki o poprzednio podanym wzorze strukturalnym: 5 lub 6-metylosulfinylometylotio-2- -karbometoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia 189°C z rozkladem, 5 lub 6-fenoksyety- lotio-2-karbometoksyaminobertzimidazol o tempera¬ turze topnienia 205°C z rozkladem, 5 lub 6-feno- ksyetylosulfinylo-2-karbometoksyaminobenimidazol o temperaturze topnienia 227°C z rozkladem, 5 lub 6-p-chlorofenylotiometylotio-2-karbometoksya- minobenzimidazol o temperaturze topnienia 206— —207°C, 5 lub 6-cyklopentylosulfinylo-2-karbome- toksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia 295—298°C z rozkladem, i odpowiednie pochodne 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60\ V 11 2-karboetoksyaminowe, 2-karbopropoksyaminowe i 2-karbobutoksyaminowe. Ponizsze przyklady umozliwiaja wprowadzonym w zagadnienie jasniejsze zrozumienie i stosowanie w praktyce sposobu wedlug wynalazku. Przyklad I. Do ochlodzonego do temperatu¬ ry 0°C roztworu 175 g siarczanu S-metyloizotio- mocznika w 1 litrze wody dodaje sie 162,5 g chlo- romrówczanu metylu, a nastepnie w temperaturze od 0°C do 5°C dodaje sie roztwór 250 g wodo¬ rotlenku potasu w 750 ml wody. Surowy produkt ekstrahuje sie benzenem. Ekstrakt benzenowy su¬ szy sie i odparowuje, a pozostalosc poddaje sie re¬ krystalizacji z metanolu uzyskujac l,3-dwu(metok- sykarbonylo)-S-metyloizotiomocznik. W podobny sposób podstawia sie chloromrów- czan etylu, propylu i butylu, uzyskujac odpowied¬ nio l,3-dwu(-etoksykarbonylo)-S-metyloizotiomicznik, l,3-dwu(propoksykarbonylo)-S-metyloizotiomocznik i l,3-dwu(butoksykarbonylo)-S-metyloizotiomocznik. 2 g l-amino-2-nitro-tiocyjanianobenzenu miesza sie z 6 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine ochladza sie do temperatury okolo —40°C. Nastep¬ nie wkrapla sie roztwór 12 g chlorku cynawego w 6 ml stezonego kwasu solnego i powoli ogrzewa sie mieszanine do temperatury pokojowej. Miesza¬ nine pozostawia sie w ciagu 15—20 minut w tem¬ peraturze 15—20°C, a nastepnie produkt odsacza sie i przemywa 12 ml 6n kwasu solnego. Dziala¬ niem 25 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu potasu produkt przeksztalca sie w wolna zasade. Po rekrystalizacji z benzenu uzyskuje sie 1,2-dwu- amino-4-tiocyjanianobenzen. Roztwór 1,5 g ,l,2-dwuamino-4-tiocyjanianoben- zenu i 1,7 g l,3-dwu(metoksykarbonylo)-S-metylo- izotiomocznika w 20 ml etanolu i 20 ml wody pod¬ daje sie dzialaniu 0,5 ml kwasu octowego i miesza¬ nine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie mieszanine ochladza sie i produkt odsacza. Osad rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny metanol—chloroform uzyskujac 5- lub 6- -tiocyjaniano-2-karbometoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia 250°C z rozkladem (bez to¬ pnienia). W podobny sposób jak l,3-dwu(metoksykarbo- nylo)-S-metyloizotiomocznik podstawia sie 1,3- -dwu(etoksykarbonylo)-S-metyloizotiomocznik, 1,3- -dwu(propoksykarbonylo)-S-metyloizotiomocznik, l,3-dwu(butoksykarbonylo)-S-metyloizotiomacznik i uzyskuje sie odpowiednio 5- lub 6-tiocyjaniano-2- -karboetoksyaminobenzimidazol, 5- lub 6-tiocyja- niano-2-karbopropoksyamibobenzimidazol i 5- lub 6-tiocyjaniano-2-karbobutoksyaminobenzimidazol. Przyklad II. Mieszanine 5 g l-aoetamido-2- -nitro-4-tiocyjanianobenzenu w 70 ml alkoholu n- -propylowego zawierajacego 4,8 wodorotlenku po¬ tasu poddaje sie dzialaniu 2,6 g bromku n-propylu i miesza w ciagu nocy w temperaturze 15*-20°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do wo¬ dy i ekstrahuje chloroformem. Wysuszony ekstrakt zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany jako pozostalosc czerwony olej rozpuszcza sie w 25 ml bezwodnika octowego, dodaje kilka kropli kwasu siarkowego i pozostawia w temperaturze 20—25°C w ciagu 1 godziny. 12 ) Nastepnie dodaje sie octan sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem uzy¬ skujac pozostalosc, która poddaje sie dzialaniu wo¬ dy.'Uzyskany, surowy produkt odsacza sie i rekry- 5 stalizuje z metanolu Uzyskujac l-acetamido-2-ni- tro-4-n-propylotiobenzen. Pólprodukt ten mozna równiez otrzymac na drodze alkilowania 1-aceta- mido-2-nitro-4-tiocyjanianobenzenu za pomoca bro¬ mku n-propylu w dwumetyloformamidzie i w obe- 10 cnosci bezwodorku sodu. 3,81 g l-acetamido-2-nitro-4-n-propylotiobenzenu w 35 ml chloroformu poddaje sie reakcji w tem¬ peraturze od —20° do —15°C z roztworem 3,0 g 40% kwasu nadoctowego w 3 ml metanolu, ogrze- 15 wa do temperatury 20°C, miesza w temperaturze 15—25°C w ciagu 4 godzin.i przemywa roztworem wodorosiarczynu sodu i roztworem wodoroweglanu sodu. Po odparowaniu chloroformu uzyskuje sie pozostalosc w postaci gumy, która poddaje sie 20 dzialaniu na lazni parowej 15 ml 5n wodorotlen¬ ku sodu w ciagu 1 godziny. Mieszanine chlodzi sie, ekstrahuje chloroformem, który po oddzieleniu i wysuszeniu usuwa sie. Su¬ rowa pozostalosc rekrystalizuje sie z benzenu uzy- 25 skujac l-amino-2-nitro-4-n-propylosulfinylobenzen. 1,14 g l-amino-2-nitro-4-n-propylosulfinylobenze- nu poddaje sie uwodornieniu w 100 ml metanolu w obecnosci 1 g 5°/o palladu na weglu pod cisnie¬ niem 1 atmosfery dó chwili pochloniecia teoretycz- 30 nej ilosci wodoru. Katalizator usuwa sie przez od¬ saczanie, a przesacz odparowuje sie uzyskujac po¬ zostalosc w postaci gumy, która poddaje sie dzia¬ laniu 1,2 g l,3-dwu(metoksykarbonylo)-S-metyloizo- . tiomocznika i 0,3 ml kwasu octowego we wrzacej 35 mieszaninie 10 ml etanolu i 10 ml wody. Po okre¬ sie 3 godzin mieszanine ochladza sie, saczy i re¬ krystalizuje z etanolu uzyskany 5- lub 6-n-propylo- sulfinylo-2-karbometoksyaminobenzimidazol o tem¬ peraturze topnienia 197° z rozkladem. 40 Podstawiajac w podobny sposób jak bromek n- -propylu, jodek metylu, jodek- etylu, bromek izo¬ propylu, bromek butylu, bromek izobutylu, bromek pentylu, bromek heksylu, bromek cyklopropylu, bromek cyklopentylu i bromek cyklojeksylu uzys- 45 kuje sie odpowiednie zwiazki l-amino-2-nitro-4-al- kilosulfinylobenzenowe, l-amino-2-nitro-4-cykloal- kilosulfinylobenzenowe, 5- lub 6-alkilosulfinylo-2- -karbomctoksyaminobenzimidazolowe i 5- lub 6- -cykloalkilosulfinylo-2-benzimidazolowe, takie jak: 50 5- lub 6-cyklopentylosulfinylo-2-karbometoksyami- nobenzimidazol o temperaturze topnienia 295— —298°C z rozkladem 5- lub 6-metylosulfinylo-2-karbometoksyamiboben- zimidazol w temperaturze topnienia 237°C z roz- 55 kladem * 5- lub 6-etylosulfinylo-2-karbometoksyaminobenzi- midazol o temperaturze topnienia 285°C z rozkla¬ dem 5- lub 6-izopropylosulfinylo-2-karbometoksyamino- 60 benzimidazol o temperaturze topnienia 200°C z roz¬ kladem i 5- lub 6-n-butylosulfinylo-2-karbometoksyamino- benzimidazol o temperaturze topnienia 222°C z roz¬ kladem. 65 Jezeli reakcji poddaje sie zwiazki l-aminó-2-ni-95987 13 14 tro-4-alkilosulfinylobenzenowe i l-amino2-nitro-4- -cykloalkilosulfinylobenzenowe z l,3-dwu(butoksy- karbonylo)-S-metyloizotiomocznikiem lub 1,3-dwu- (butoksykarbonylo)-S-metylotiomocznikiem uzysku¬ je sie odpowiednie pochodne 5- lub 6-alkilosulfiny- lo-2-karboalkoksyaminobenzimidazolu i 5- lub 6- -cykloalkilosulfinylo-2-karboalkoksyaminobenzimi- dazolu, o wzorze 1 w którym R oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub butylowy. Przyklad III. Do roztworu 4,8 g wodorotlen¬ ku potasu w 70 ml etanolu dodaje sie 5 g 1-ace- tamido-nitro-4-tiocyjanianobenzenu, i 1,7 ml jodku metylu. Mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, rozciencza woda i wy¬ dziela l-amino-2-nitro-4-metylotiobenzen przez od¬ saczenie. Do roztworu 3,7 g l-amino-2-nitro-4-metylotio- benzenu w 37 ml bezwodnika octowego dodaje sie kilka kropli stezonego kwasu siarkowego. Miesza¬ nine pozostawia sie w ciagu 1—2 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, nastepnie dodaje sie niewiel¬ ki nadmiar octanu sodu i odparowuje. Po odparo¬ waniu dodaje sie wody i odsacza sie 1-acetamido- -2-nitro-4-metylotiobenzen. Do roztworu 4,0 g l-acetamido-2-nitro-metylotio- benzenu w 40 ml chloroformu dodaje sie 12 ml 40% kwasu nadoctowego w temperaturze pokojo¬ wej. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 1,5 godzi¬ ny a nastepnie odsacza sie produkt i przemywa metanolem uzyskujac l-acetamido-4-metylosulfony- lo-2-nitrobenzen. 4,0 g l-acetamido-4-metylósulfonylo-2-nitroben- zenu poddaje sie dzialaniu 40 ml stezonego kwasu solnego na lazni parowej w ciagu 1 godziny. Mie¬ szanine chlodzi sie, rozciencza woda i odsacza wy¬ dzielony l-amino-4-metylosulfonylo-2-nitrobenzen. 2 g l-amino-4-metylosulfonylo-2-nitrobenzenu w 200 ml metanolu uwodornia sie stosujac cisnienie 4 atmosfer w obecnosci niklu Raney'a. Katalizator odsacza sie a przesacz zateza uzyskujac 1,2-dwua- mino-4-metylosulfonylobenzen. * Mieszanine 0,5 g l-2-dwuamino-4-metylosulfony- lobenzenu, 0,6 g l,3-dwu-metoksykarbonyloamino-2- -metyloizotiomocznika i 0,2 ml kwasu octowego w 10 ml etanolu i 10 ml wody ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine chlo¬ dzi sie i odsacza produkt, który nastepnie rekry- stalizuje sie z metanolu uzyskujac 5- lub 6-metylo- sulfonylo-2-karbometoksyaminobenzimidazol o tem¬ peraturze topnienia okolo 250°C z rozkladem (bez topnienia). W podobny sposób stosujac w miejsce jodku metylu, jodek etylu, bromek propylu, bromek bu¬ tylu, bromek pentylu, bromek heksylu, bromek cyklopentylu lub cykloheksylu uzyskuje sie odpo¬ wiednie pochodne l,2-dwuamino-4-alkilotiobenze- nowe, 1,2-dwuaminocykloalkilotiobenzenowe, 5 lub 6-alkilosulfonylo-2-karbometoksyaminobenzimida- zolowe i 5 lub 6-cykloalkilosulfenylo-2-karbometo- ksyaminobenzimidazolowe. W podobny sposób poddaje sie reakcji pochod¬ ne 1,2-dwuaminowe z 1,3-dwuetoksykarbonylo-S- -metyloizotiomocznikiem, 1,3-dwu-propoksykarbo- nylo-S-metyloizotiomocznikiem lub 1,3-dwu-buto- ksykarbonylo-S-metyloizotiomocznikiem zamiast z 1,3-dwu-metoksykarbonylo-S-metyloizotiomoczni- kiem uzyskujac odpowiednie i pochodne 5- lub 6- alkilosulfenylo-2-karboalkoksyaminobenzimidazo- lowe i 5- lub 6-cykloalkilosulfenylo-2-karboalko- 5 ksyaminobenzimidazolowe o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik etylowy, propylowy lub butylo¬ wy. Przyklad IV. 5,85 g l-amino-2-nitro-4-tiocy- janianobenzenu w 20 ml dwumetyloformamidu 10 poddaje sie, w temperaturze nie przekraczajacej 30°C i w atmosferze azotu, reakcji z 1,14 g boro¬ wodorku sodu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 15—20°C, a nastepnie do¬ daj sie w temperaturze 20—25°G, 5 ml bromku pro- 15 pargilu. Po dalszych 3 godzinach dodaje sie wo¬ dy i surowy^ produkt ekstrahuje sie do chlorofor¬ mu. Wysuszony roztwór chloroformowy przepusz¬ cza sie przez .kolumne wypelniona zelem krzemion¬ kowym w celu usuniecia produktu o niskiej polar- 20 nosci. Z eluatu uzyskuje sie czysty l-amino-2-nitro- -4-(l-)propynylo-2-(-tio)benzen. Mieszanine 4,8 g l-amino-2-nitro-4(l-)propynylo- -2 (-tio)-benzen w 14 ml stezonego kwasu solnego zadaje sie roztworem 24 g chlorku cynawego w 25 14 ml stezonego kwasu solnego, a w temperaturze 20—30°C. Po okolo 30 minutach mieszanine zobo¬ jetnia sie za pomoca nasyconego wodoroweglanu potasu i dodaje chloroform. Mieszanine saczy sie, oddziela warstwe chloroformowa, która suszy sie 30 i odparowuje uzyskujac l,2-dwuamino-4-(l-)propy- nylo-2 (-tio)benzen (75°/o wydajnosci calkowitej). Mieszanine 4,0 g l,2-dwuamino-4-(l-)propynylo- 2(-tio)benzenu, 25 ml etanolu i 25 ml wody pod¬ daje sie reakcji z 4,9 g 1,3-dwu-metoksykarbonylo- 35 -S-metyloizotiomocznika i 1,5 g kwasu octowego w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Naste¬ pnie mieszanine chlodzi sie i odsacza wydzielony 5- lub 6-(l-)propynylo-2(-tio)-2-karbometoksyami- nobenzimidazol, który poddaje sie rekrystalizacji 40 z mieszaniny metanolu i chloroformu (temperatu¬ ra topnienia 212—212,5°C, wydajnosc 92%). W podobny sposób stosujac zamiast bromku pro- pargilu, bromek propenylu-2, bromek butenylu-2, bromek butenylu-3, bromek pentenylu-2, bromek 45 heksenylu-2,' bromek butynylu-2, bromek butyny- lu-3, bromek pentenylu-2, bromek heksenylu-2 u- zyskuje sie odpowiednie pochodne 5- lub 6-alkeny- lotio- i 5- lub 6-alkinylotio-2-karbometoksyamino- benzimidazolowe a wsród nich 5- lub 6- 50 nylo-2) (-tio)-2-karbometoksyamibobenzimidazol o temperaturze topnienia 201—201,5°C. W podobny sposób stosujac pochodne 1,2-dwu- amino-4-alkenylotiobenzenowe uzyskane w sposób opisany powyzej w niniejszym przykladzie i pod- 55 stawiajac zamiast 1,3-dwu-metoksykarbonylo-S- metyloizotiomocznika, 1,3-dwuetoksykarbonylo-S- -metyloizotiomocznik, 1,3-dwu-propoksykarbenylo- -S-metyloizotiomocznik lub 1,3-dwu-butoksykarbo- nylo-S-metyloizotiomocznik uzyskuje sie odpowied- 6° nie pochodne 5- lub 6-alkenylotio- lub 5- lub 6-al- kinylotio-2-karboalkoksyaminobenzimidazolowe, o wzorze 1 w którym R oznacza rodnik etylowy, propylowy lub butylowy. Przyklad V. 1,0 g uzyskanego wedlug przy- 65 kladu VI l-acetamido-2-nitro-4-benzylotiobenzenu15 95987 16 poddaje sie reakcji z 2 ml 5n wodorotlenku sodu i 6 ml metanolu na lazni parowej w ciagu 15 minut. Nastepnie mieszanine rozciencza sie wo¬ da i odsacza l-amino-2-nitrp-4-benzylotiobenzen. 0,9 g l-amino-2-nitro-4-benzylotiobenzenu w 5 ml stezonego kwasu solnego poddaje sie dziala¬ niu 4,5 g chlorku cynawego w ciagu bardzo krót¬ kiego czasu na lazni parowej. Mieszanine chlodzi sie i dekantuje ciecz z nad wydzielonego gumowa¬ tego produktu, który nastepnie przemywa sie 5 ml 6n zimnego kwasu solnego. Dzialajac na ten produkt roztworem wodoroweglanu potasowego, uzyskuje sie l,2-dwuamino-4-benzylo-tiobenzen, który wydziela sie w drodze ekstrakcji do chloro¬ formu i oczyszczanie na drodze rekrystalizacji z cykloheksanu. 5- lub 6-benzylotio-2-karbometoksyaminobenzi- midazol o temperaturze topnienia 196°C wytwa¬ rza sie w sposób opisany w trzecim ustepie przy¬ kladu IV. W podobny sposób podstawiajac w miejsce bromku benzylu (jak przedstawiono w przykladzie IX) bromek p-chlorobenzylu, bromek p-metoksy- benzylu i bromek p-metylobenzylu uzyskuje sie odpowiednie podstawione w rodniku benzylowym pochodne l,2-dwuamino-4-benzylotiobenzenowe i 5- lub 6-benzylotio-2-karbometoksyaminobenzimidezo- lowe. Poddajac reakcji podstawione w rodniku benzylowym pochodne l,2-dwuamino-4-benzylotio- benzenowe z 1,3-dwu-etoksykarbonylo-S-metyloizo- tiomocznikiem, 1,3-dwu-propoksykarbonylo-S-me- tyloizotiomocznikiem lub 1,3-dwu-butoksykarbony- lo-S-metyloizotiomocznikiem uzyskuje sie odpowie¬ dnie podstawione w rodniku benzylowym pochod¬ ne 5- lub 6-benzylotio-2-karboalkoksyaminobenzi- midazolu o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik etylowy, propylowy lub butylowy. Przyklad VI. Roztwór 2,37 g l-aoetamido-2- -nitro-4-tiocyjanianobenzenu w 10 ml dwumetylo- formamidu poddaje sie dzialaniu w atmosferze i w temperaturze 20—25°C, 0,38 g borowodorku so¬ du. Po czasie 1 godziny dodaje sie 2,4 ml bromku benzylu i mieszanine pozostawia sie w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine rozciencza sie woda i odsacza produkt, który po przemyciu cykloheksa¬ nem rekrystalizuje sie z metanolu uzyskujac 1-ace- tamido-2-nitro-4-benzylotiobenzen. Do mieszaniny 2,42 g l-acetamido-2-nitro-4-ben- zylotiobenzenu w .25 ml chloroformu dodaje sie w temperaturze od —20°C do —15°C roztwór 1,6 g 40% kwasu nadoctowego w 2 ml metanolu. Mie¬ szanine ogrzewa sie powoli do temperatury poko¬ jowej, pozostawia w ciagu 6 godzin, przemywa roz¬ tworem wodorosiarczynu sodu i roztworem wodo¬ roweglanu sodu, suszy i odparowuje. Pozostalosc rekrystalizuje sie z metanolu uzyskujac 1-acetami- do-2-nitro-benzylosulfinylobenzen. Na 2,14 g l-acetamido-2-nitro-4-benzylosulfiny- lobenzenu dziala sie 4 ml 5n wodorotlenku sodu i 12 ml metanolu na lazni parowej w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine rozciencza sie woda i odsacza l-amino-2-nitro-4-benzylosulfinylobenzen. 1,8 g l-amino-2-nitro-4-benzylosulfinylobenzenu w 120 ml metanolu"! 20 ml wody ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia z dodatkiem 1,8 g pylu zelazo¬ wego i 0,9 g siarczanu zelazawego w ciagu 4 go¬ dzin, saczy sie i przesacz zageszcza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie do chloroformu, wydziela na drodze odparowania i 5 rekrystalizuje z mieszaniny chlorek metylu-ben- zen, uzyskujac l,2-dwuamino-4-benzylosulfinylo- benzen z calkowita wydajnoscia 60—70%. 0,55 g l,2-dwuamino-4-benzylosulfinylobenzenu, 0,44 g 1,3-dwumetoksykarbonylo-S-metyloizotiomo- 10 cznika i 0,15 ml kwasu octowego ogrzewa sie w temperaturze ' wrzenia w 20 ml etanolu i 20 ml wody w ciagu 4 godzin. Nastepnie saczy sie i su¬ rowy produkt rekrystalizuje z etanolu uzyskujac 5- lub 6-benzylosulfinylo-2-karbometoksyaminoben- w zimidazol o temperaturze topnienia 224,5°C—226°C. Wydajnosc 85%. W podobny sposób, stosujac zamiast bromku benzylu bromek p-chlorobenzylu, bromek p-mety¬ lobenzylu i bromek p-metoksybenzylu uzyskuje sie 20 odpowiednie podstawione w rodniku benzylowym pochodne, 1,2-dwuamino-4-benzylosulfinylobenzenu i 5- lub 6-benzylosulfinylo-2-karbometoksyamibo- benzimidazolu. Poddajac reakcji podstawione w rodniku benzylowym pochoclne l,2-dwuamino-4- 25 -benzylosulfinylobenzenu z 1,3-dwuetoksykarbony- lo-S-metyloizotiomocznikiem, 1,3-dwu-propoksykar-. bonylo-S-metyloizotiomocznikiem lub 1,3-dwu-buto- ksykarbonylo-S-metyloizotiomocznikiem zamiast 1,3-dwu-metoksykarbonylo-S-metyloizotiomoczni- 30 kiem uzyskuje sie odpowiednie podstawione w rodniku benzylowym pochodne 5- lub 6-benzylo- sulfinylo-2-karboalkoksyaminobenzimidazolowe o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik etylowy, propylowy lub butylowy. 35 Przyklad VII. Do roztworu tiofenolu sodu uzyskanego w wyniku reakcji, atmosferze azotu, 2,33 g 57% wodorku sodu i 6,2 ml tiofenolu w 20 ml dwumetyloformamidzie dodaje sie 5 g 2-ami- no-4-chloro-l-nitrobenzenu i poplukuje 10 ml dwu- 40 metyloformamidu. Mieszanine miesza sie w atmo¬ sferze azotu, w ciagu 3 godzin, w temperaturze , 20—30°C a nastepnie rozciencza woda. Surowy produkt przemywa sie woda i heksanem po czym rekrystalizuje z metanolu uzyskujac 2-amino-4- 45 -fenylotio-1-nitrobenzen. Do roztworu 6 g 2-amino-4-fenylotio-l-nitroben- zenu w 80 ml bezwodnika octowego dodaje sie kilka kropli kwasu siarkowego i mieszanine pozo¬ stawia sie na okres 2 godzin, w temperaturze 50 20—30°C. Nastepnie dodaje sie niewielka ilosc oc¬ tanu sodu, rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem a na pozostalosc dziala sie wo¬ da, saczy i rekrystalizuje z metanolu uzyskujac 2-acetamido-4-fenylotip-l-nitrobenzen. Produkt ten 55 mozna równiez uzyskac w sposób opisany powy¬ zej dla wolnej analizy,' uzywajac jako substrakt w reakcji z fenylomerkaptydem sodu 2-acetamido- -4-chloro-l-nitrobenzen. Do ochlodzonego do temperatury od —20°C do 60 —i50Q roztworu 7,0 g 2-acetamido-4-fenylotio-l- -nitrobenzenu w 70 ml chloroformu dodaje sie 5,0 g^ 40% kwasu nadoctowego w 10 ml metanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie powoli do tem¬ peratury 20°C i miesza w ciagu 4 godzin. Miesza- 65 nine reakcyjna ekstrahuje sie za pomoca roztworu 17 18 wodorosiarczynu sodu, nastepnie za pomoca wo¬ doroweglanu sodu, suszy i odparowuje. Pozosta¬ ly w postaci gumy 2-acetamido-4-fenylosulfinylo- -1-nitrobenzen poddaje sie dzialaniu 20 ml 5n wo¬ dorotlenku sodu i 40 ml metanolu w temperatu¬ rze 20—25°(? w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie wody i odsacza w zasadzie czysty 2-amino-4-fe- nylosulf;nylo-l-nitrobenzen, który mozna, przekry- stalizowac z benzenu. 5,4 g 2-amino-4-fenylosulfinylo-l-nitrobenzen poddaje sie uwodornieniu pod cisnieniem 1 atmo¬ sfery w 500 ml metanolu i w. obecnosci 5% palladu na weglu do chwili pochloniecia wyliczo¬ nej teoretycznie ilosci wodoru. Katalizator usuwa sie przez odsaczenie a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizu- je sie z mieszaniny metanol-benzen uzyskujac 1,2- -dwuamino-4-fenylosulfinylobenzen. Mieszanine 5,5 g l,2-dwuamino-4-fenylosulfiny- , lobenzenu, 4,5 g 1,3-dwu-metoksykarbonylo-S-me- tyloizotiomocznika i 1,2 ml kwasu octowego w 100 ml etanolu i 100 ml wody ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 4 godzin. Nastepnie- chlo¬ dzi sie, odsacza w zasadzie czysty 5- lub 6-fenylo- sulfinylo-2-karbometoksyaminobenzimidazol i prze¬ mywa metanolem. Produkt mozna rekrystalizowac z mieszaniny metanol-chloroform uzyskujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 253°C z rozkladem. Wydajnosc ^95%. Calkowita wydajnosc przykladu VII okolo 80—85%. W podobny sposób stosujac zamiast 1,3-dwu-me- toksykarbonylo-S-metyloizotiomocznika 1,3-dwu- -etoksykarbonylo-S-metyloizotiomocznika, 1,3-dwu- propoksykarbonylo-S-metyloizotiomocznik lub 1,3- -dwu-butoksykarbonylo-S-metyloizotiomocznik uzy¬ skuje sie odpowiednio pochodne 2-karboalkoksy-5 lub 6-fenylosulfinylobenzimidazolowe o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik etylowy, propylowy lub butylowy. Stosujac w podobny sposób zamiast fenylomer- kaptydu sodowego, naftylo-2-merkaptyd sodowy uzyskuje sie 5-'lub 6- (2-naftylo)-2-karbometOksy- aminobenzimidazol. Przyklad VIII. Mieszanine 2,0 g 2-amino-4- -chloro-1-nitrobenzenu i 5,0 g benzenosulfinianu sodu w 20 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Nastepnie chlodzi sie, rozciencza woda i odsacza produkt uzyskujac 2-amino-l-nitro-4-fe- nylosulfonylobenzen. 1,9 g 2-amino-l-nitro-4-fenylosulfonylobenzenu w metanolu redukuje sie wodorem pod cisnieniem 4 atmosfer w obecnosci niklu Raney'a w ciagu 2 godzin. Katalizator odsacza sie, a przesacz zate-. za pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc re- krystalizuje sie uzyskujac l,2^dwuamino-4-fenylo- sulfenylobenzen. Mieszanine 0,75 g l,2-dwuamino-4-fenylosulfony- lobenzenu, 0,68 g 1-3-dwu-metoksykarbonylo-S- -metyloizotiomocznika i 0,2 ml kwasu octowego w 10 ml wody i 10 ml etanolu ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 4 godzin: Produkt od¬ sacza sie i rekrystalizuje z mieszaniny metanol- -chloroform uzyskujac 5- lub 6-fenylosulfonylo-2- -karbometoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia320°C, spektrometria masowa m/e = = 331(m+) pik podstawowy = 143. W podobny sposób, stosujac zamiast 1,3-dwume- toksykarbonylo-S-metyloizotiomocznika l,3-dwume_ 5 toksykarbonylo-S-metyloizotiomocznik, 1,3-dwupro- poksykarbonylo-S-metyloizotiomocznik lub 1,3-dwu- butoksykarbonylo-S-metyloizotiomocznik uzyskuje sie odpowiednie pochodne 5- lub 6-fenylosulfony- lo-2-karboalkoksyaminobenzimidazolu, o wzorze 1, 10 w którym R oznacza rodnik etylowy, propylowy lub butylowy. Przyklad IX. 2,94 g l-acetamido-4-hydroksy- -2-nitrobenzenu, 3,13 g bromku benzylu i 4,2 g bezwodnego weglanu potasu ogrzewa sie w tempe- 15 raturze wrzenia w ciagu nocy, caly czas mieszajac. Nastepnie odparowuje sie do sucha, nadmiar brom¬ ku usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, do¬ daje sie wody i produkt ekstrahuje sie do chlor¬ ku metylenu uzyskujac l-acetamido-4-benzoksy-2- 20 -nitrobenzen. Tak uzyskany l-aoetamido-4-benzoksy-2-nitro- benzen zadaje sie wodorotlenkiem sodowym w metanolu i ogrzewa na lazni parowej w ciagu okolo 15 minut, az reakcja zostanie zakonczona. 25 Nastepnie mieszanine rozciencza sie woda i ek¬ strahuje chlorkiem metylenu uzyskujac l-amino-4- -benzoksy-2-nitrobenzen. 2,44 g l-amino-4-benzoksy-2-nitrobenzenu miesza sie w 100 ml metanolu i 100 ml 20*/o kwasu sol- 30 nego z 1,0 g pylu zelazowego w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 2 godzin. Po tym czasie miesza¬ nine wlewa sie do nadmiaru roztworu wodorotlen¬ ku amonu. Pozostalosc ekstrahuje sie chlorofor¬ mem, saczy w atmosferze azotu, suszy nad siar- 35 czanem magnezu, ponownie saczy i odparowuje do sucha .uzyskujac l,2-dwuamino-4-behzoksybenzen. 5 g l,2-dwuamino-4-benzoksybenzenu, 5 g 1,3- -dwu-metoksykarbonylo-S-metyloizomocznika i 1,8 g kwasu octowego rozpuszcza sie w 50 ml etanolu 40 i 50 ml wody i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i 5- lub 6-benzoksy-2-karbometoksyaminobenzimi- dazol odsacza i przemywa metanolem {temperatura topnienia 230°C z rozkladem. Wydajnosc 70*/»). 45 W podobny sposób, stosujac zamiast bromku benzylu, bromek p-chlorobenzylu, p-metylobenzylu i p-metoksybenzylu uzyskuje sie odpowiednio pod¬ stawione w rodniku benzylowym pochodnie 1,2- -dwuamino-4-benzoksybenaenowe i 2-karbometok- 50 syamino-5- lub 6-benzoksybenzimidazolowe. Podda¬ jac reakcji tak uzyskane podstawione w rodniku benzylowym pochodne l,2-dwuamino-4-benzoksy- '* benzenowe z 1,3-dwuetoksykarbonylo-S-metyloizo-. tiomocznikiem, l,3-dwu-propoksykarbonylo-»S-mety_ 55 loizotiomocznikiem lub 1,3-dwu-butoksykarbonylo- -S-metyloizotiomocznikiem zamiast z 1,3-dwu-meto- ksykarbonylo-S-metyloizotiomocznikiem otrzymuje sie odpowiednie podstawione w rodniku benzylo¬ wym pochodne 2-karboalkoksyamino-5 lub 6-ben- 60 zoksybenzimidazolowe o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik etylowy, propylowy lub butylowy. Przyklad X. Stosujac takie same lub podob¬ ne warunki jak w przykladzie IX poddaje sie re¬ akcji l-aoetamido-4-hydroksy-2-nitrobenzen z ha- 65 logenkami alkenyli lub alkinylu jak w przykladzie« 19 III, uzyskujac odpowiednie pochodne, takie jak 5- lub 6-(2-propenyloksy-l)-2-karbometoksybenzimida- zol o temperaturze topnienia 217°C lub 6-alkeny- loksy-2-karboalkoksybenzimidazolowe lub odpowie¬ dnie pochodne 5- lub 6-alkinyloksy-2-karboalko- k$ybenzimidazolowe. Przyklad XI. 2,37 g l-acetamido-2-nitro-4- # -tiocyjanianobenzenu w 10 ml dwumetyloformami- du poddaje sie reakcji w temperaturze 20—25°C, w atmosferze azotu z 0,38 g borowodorku sodu. Po 1 godzinie dodaje sie 1,6 ml eteru chloromety- lowego r reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—30°C w ciagu dalszych 3 godzin. Nastepnie do¬ daje sie wody, produkt odsacza i rekrystalizuje z cykloheksanu uzyskujac l-acetamido-2-nitro-4-me- toksyTnetylotiobenzen. 1,4 g l-acetamido-2-nitro-4-metoksymetylotioben- zen ogrzewa sie w ciagu okolo 15 minut na lazni parowej z 3 ml 5n wodorotlenku sodu i 6 ml me¬ tanolu. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc ekstrahuje sie chlorofor¬ mem, suszy i odparowuje uzyskujac l-amino-2-ni- trb-4-metoksymetylotiobenzen w postaci czerwone¬ go krystalicznego osadu. 1,3 g l-amino-2-nitro-4-metoksymetylotiobenzenu ogrzewa sie w 80 ml metanolu i 20 ml wody we wrzeniu, w atmosferze azotu z 0,7 g siarczanu ze¬ lazawego i 2,8 g zelaza (dodanego w dwóch por¬ cjach) w ciagu 4 godzin. Mieszanine saczy sie, za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rekrystalizuje z cyklosanu uzyskujac 1,2-dwuami- no-4-metoksymetylotiobenzen. 0,85 g l-2-dwuamino-4-metoksymetylotiobenzenu i 1,0 a- 1,3-dwu-metoksykarbonylo-S-metyloizotio- mocznika w 25 ml etanolu i 25 ml wody ogrzewa sie we wrzeniu z dodatkiem 0,7 ml kwasu octowe¬ go w ciagu 4 godzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i saczy uzyskujac 5- lub 6-metoksymetylotio-2- karbometoksyaminobenzimidazo, który po przekry- stalizowaniu z mieszaniny metanol-chloroform po¬ siada temperature topnienia 200—201,5°C. Wydaj¬ nosc ostatniego etapu 75%. Calkowita wydajnosc przykladu XI okolo 75%. W podobny sposób stosujac zamiast eteru chlo- rometylometylowego eter chloroetylometylowy, chloropropylometylowy, chlorobutylometylowy, chlorometyloetylowy, chlorometylopropylowy lub . eter chlorometylobutylowy uzyskuje sie odpowiednie pochodne 5- lub 6-alkoksy- alkilotio-2-karbometoksyaminobenzimidazolowe, takie jak 5(6)-metoksy-propylotio-2-karbome- toksyaminobenzimidazole o temperaturze topnienia 171,5—174°C. Równiez w taki sam sposób stosujac w miejste 1,3-dwu-metóksykarbonylo-S-metyloizo- tiomocznika 1,3-dwu-etoksykarbonylo-S-metyloizo- tiomocznik, 1,3-propoksykarbonylo-S-metyloizotio- mócznik lub 1,3-dwu-butoksykarbonylo-S-metylo- izotiompcznik uzyskuje sie odpowiednie pochodne 5- lub 6-alkoksyalkilotio-2-karboalkoksyaminoben- zimidazolowe, o wzorze 1 w którym R oznacza rodnik etylowy, propylowy lub butylowy. Przyklad XII. 5,85 g l-amino-2-nitro-4-tiocy- janianobenzenu poddaje sie dzialaniu w atmosfe¬ rze azotu w temperaturze 20—25°C 1,14 g borowo¬ dorku sodu. Po uplywie 1 godziny dodaje sie 10 ' 20 ml chlorku metylotiometylowego i mieszanine mie¬ sza sie w ciagu nocy a nastepnie rozciencza sie wóde i ekstrahuje chloroformem. Wysuszony roz¬ twór chloroformowy przepuszcza sie przez kolum- 5 ne wypelniona zelem krzemionkowym i odparo¬ wuje sie do sucha uzyskujac l-amino-2-*nitro-4-me- tylotiobenzen w postaci czerwonego osadu. 2,5 g l-amino-2-nitro-4-metylotiometylotiobenze- nu i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 160 10 ml metanolu i 40 ml wody w ciagu 5 godzin z dodatkiem 1,25 g siarczanu zelazawego i dodane¬ go w duzych porcjach 5 g pylu zelazowego. Mie¬ szanine saczy sie i zateza. Oleista pozostalosc 1,2- -dwuamino-4-metylotiometylotiobenzenu ekstrahuje 15 sie do chloroformu, suszy i wydziela produkt na drodze odparowania rozpuszczalnika. 1,8 g l,2-dwuamino-4-metylotiometylotiobenzenu 1,9 g 1,3-dwu-metoksykarbonylo-S-metylotiomocz- nika i 0,8 ml kwasu octowego w 20 ml etanolu 20 i 20 ml wody ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 5 godzin, ochladza i saczy. Wydzielony 5- lub 6-metylotiometylotio-2-karbometoksyamino- benzomidazol oczyszcza sie na drodze rekrystaliza¬ cji z mieszaniny chloroformu i metanolu uzysku- 25 jac produkt o temperaturze topnienia 208—210,5°C; calkowita wydajnosc 20%. W podobny sposób stosujac w miejsce chlorku metylotiometylowego chlorek etylotiometylowy, propylotiometylowy, butylotiometylowy, metylotio- 30 etylowy, metylotiopropylowy, metylotiobutylowy, etylotioetylowy lub etylotiopropylowy uzyskuje sie odpowiednie pochodne l,2-dwuamino-4-alkilotioal- kilotiobenzenowe i 5- lub 6-alkilotioalkilotio-2-kar- bometoksyaminobenzimidazolowe takie, jak 5- lub 35 6-metylotioetylotio-2-karbometoksyaminobenzimi- dazol (o temperaturze topnienia 209°C z rozkladem i 5- lub 6-etylotioetylotio-2-karbometoksyamino- benzimidazol o temperaturze topnienia 197°C z rozkladem. Poddajac reakcji pochodne 1,2-dwuami- 40 no-4-alkilotioalkilotiobenzenowe z 1,3-dwuetoksy- karbonylo-S-metyloizotiomocznikiem, 1,3-dwu-pro- poksykarbonylo-S-metyloizotiomocznikiem lub 1,3- -dwu-butoksykarbonylo-S-metyloizotiomocznikiem zamiast z 1,3-dwu-metoksykarbonylo-S-metyloizo- 45 tiomocznikiem uzyskuje sie odpowiednie pochodne 5- lub 6-alkilotioalkilotio-2-karboalkoksyaminoben- zimidazolowe o wzorze 1, w którym R oznacza rod¬ nik etylowy, propylowy lub butylowy. Przyklad XIII. Do 200 ml acetonu zawieraja- b0 cego 25 g wegianu potasu i 6 ml siarczku chloro- metylometylowego dodaje sie 6 g I-acetamido-4-hy- droksy-2-nitrobenzenu., Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia ,\v ciagu 4 godzin a nastep¬ nie saczy i odparowuje aceton uzyskujac 1-aoeta- 55 mido-4-metylotiometoksy-2-nitrobenzen w postaci gumowatej pozostalosci, która oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej. 5,7 g l-acetamido-4-metylotiometoksy-2-nitroben- zenu dodaje sie do mieszaniny 12 ml 5n wodoro- 60 tlenku sodu i 60 ml metanolu i mieszanine ogrze¬ wa sie w ciagu 15 rrrinut na lazni parowej. Miesza¬ nine wlewa sie do 500 ml wody i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Po rozdzieleniu faz ekstrakt chlor¬ ku metylenu suszy sie nad siarczanem sodowym i 65 odparowuje uzyskujac l-amino-4-metylotiometoksy-95987 21 22 -2-nitrobenzen w postaci gumowej pozostalosci. Po¬ zostalosc te rozpuszcza sie w mieszaninie 5 ml kwasu octowego i 95 ml metanolu, dodaje 8 g pylu zelazowego i ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 2 godzin. Nastepnie odparowuje sie metanol i kwas octowy a pozostalosc ekstrahuje sie za pomoca goracego czterohydrofuranu. Roz¬ twór saczy sie i odparowuje czterohydrofuran uzy¬ skujac l,2-dwuamino-4-metylotiometoksybenzen w postaci gumowatej pozostalosci, która oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej. 44 g l,27dwuamino-4-metylotiometoksybenzenu, 5 g 1,3-dwu-metoksykarbonylo-S-metylotioizomocz- nika i 1 g kwasu octowego rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 50 ml etanolu i 50 ml wody i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin. Mieszani¬ ne chlodzi sie a nastepnie odsacza sie 5- lub 6- -metylotiometoksy-2-karbometoksyaminobenzimi- dazol i przemywa metanolem a nastepnie krystali¬ zuje z mieszaniny metanol-chloroform (temperatu¬ ra topnienia 215—217°C z rozkladem). W podobny sposób stosujac zamiast siarczku chlorometylometylowego siarczek chloroetylomety- lowy, chloropropylometylowy, chlorobutylometylo- wy, chlorometylowy, chlorometylopropylowy, lub siarczek chlorometylobutylpwy uzyskuje sie odpo¬ wiednie pochodne l,2-dwuamino-4-alkilotioalkoksy- benzenowe i 5- lub 6-alkilotioalkoksy-2-karbometo- ksyaminobenzimidazolowe, takie jak 5- lub 6-me- tylotioetoksy-2-karbometoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia 214—217°C z rozkladem. Stosujac do reakcji zwiazki l,2-dwuamino-4-alki- lotioalkoksybenzenowe oraz zamiast 1,3-dwumeto- ksykarbonylo-S-metylótiomocznika uzywajac 1,3- -dwu-propoksykarbonylo-S-metylotioizomocznika lub 1,3-dwubutoksykarbonylo-S-metyloizotiomocz- nika uzyskuje sie odpowiednie pochodne 5 lub 6- -alkilotioalkoksy-2-karboalkoksyaminobenzimida- zolowe, o wzorze 1 w którym R oznacza rodnik etylowy, propylowy lub butylowy. Przyklad XIV. l-acetamido-4-hydroksy-2-ni- trobenzen poddaje sie reakcji w takich samych lub podobnych warunkach jak przedstawiono w przykladzie XIII z eterem chlorometylometylowym, chloroetylometylowym, chloropropylometylowym, chlorobutylometylowym, chlorometyloetylowym, chlorometylopropylowym, chlorometylobutylowym, chloroetyloetylowym i chlorometylopropylowym uzyskujac odpowiednie 5- lub 6-alkoksyalkoksy-2- -karboalkoksyaminobenzimidazole oraz 5- lub 6- -metoksy-2-karboalkoksyaminobenzimidazol i 5- lub 6-(2-etoksyetoksy)-2-karbometoksyamininoben- zimidazol o temperaturze topnienia 206—208°C z rozkladem. Przyklad XV. Do roztworu 2,4 g 100% wo¬ dorku sodowego w 120 ml 2-metoksyetanolu doda¬ je sie 12 g 2-nitro-5-chloroaniliny. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin, chlodzi i wlewa do wody. 2nitro-5-<2- -metoksyetoksy)aniline wydziela sie na drodze od¬ saczania. Mieszanine 11 g 2-nitro-5-(2-metoksyetoksy) ani¬ liny 220 ml metanolu, 460 ml wody, 40 g wegla¬ nu sodu i 60 g wodorosiarczynu sodu utrzymuje sie w temperaturze wrzenia w ciagu 15 minut. Na¬ stepnie roztwór zageszcza sie rozciencza wode i ekstrahuje chloroformem. Po odparowaniu chloro¬ formu uzyskuje sie oleisty l,2-dwuamino-4-(2-me- toksyetoksy)benzen o czystosci wystarczajacej do 5 stosowania w nastepnym etapie. Mieszanine 1,8 g l,2-dwuamino-4-(2-metoksyeto- ksy)benzen 2,2g l,3-dwu(metoksykarbonylo)-S-me- tyloizotiomocznitfa, 0,8 ml kwasu octowego w 20 ml etanolu i 20 ml wody utrzymuje sie w tempe- 10 raturze wrzenia w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine saczy sie uzyskujac 5- lub 6-(2-meto- ksyetoksy)-2-karbometoksyaminobenzimidazol, któ¬ ry mozna przekrystalizowac z mieszaniny meta- nol-chlororm o temperaturze topnienia 213—215°C. 15 Przyklad XVI. Mieszanine 5 g 2-nitro-5-chlo- roaniliny i 7,5 g jednowodzianu siarczku sodu w i§ ml etanolu i 25 ml wody utrzymuje sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 1 godziny, nastepnie rozciencza sie woda do objetosci okolo 150 ml i 20 przesacza w celu usuniecia niewielkich ilosci nie¬ rozpuszczalnych zanieczyszczen. Do przesaczu do¬ daje sie 2,5 ml kwasu octowego i odsacza sie wy¬ dzielona 2-nitro-5-tioaniline. Do roztworu 3,4 g 2-nitro-5-tioloaniliny w 20 25 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 0,5 g 100 2- -wodorku sodu, a nastepnie dodaje sie 2,2 g eteru chlorometyloetylowego. Reakcje prowadzi sie w ciagu 30 minut w temperaturze 20—25°C. Po tym czasie roztwór rozciencza sie woda i ekstrahuje 30 chloroformem. Po usunieciu chloroformu uzyskuje sie 2-nitro-5-etoksymetylotioaniline w postaci ole¬ ju. Powyzszy -olej poddaje sie dzialaniu, w ciagu 15 minut, wrzacej mieszanin^ 50 ml metanolu, 50 ml 35 wody, 12 g weglanu sodu i 12 g wodorosiarczynu sodu. Nastepnie mieszanine zageszcza sie, rozcien¬ cza woda i ekstrahuje chloroformem. Po odparo¬ waniu chloroformu uzyskuje sie l,2-dwuamino-4- -etoksymetylotiobenzen w postaci oleju. 40 Mieszanine 2,6 g powyzszego oleju 2,6 g 1,3- -dwul(metoksykarbonylo)-S-metyloizotiomocznika i 1 ml kwasu octowego ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia z 40 ml 50% wodnego roztworu eta¬ nolu w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine 45 saczy sie uzyskujac 5 lub 6-etoksymetylotio-2-kar- bometoksyaminobenzimidazol, który mozna prze¬ krystalizowac z mieszaniny metanol-chloroform (temperatura topnienia 199—201°C). Przyklad XVII. Roztwór 2,37 g 1-acetamido- 50 -2-nitro-4-tiocyjanianobenzenu w 10 ml dwumetylo¬ formamidu poddaje sie, w temperaturze 20—30°C i w atmosferze azotu, dzialaniu 0,38 g borowodor¬ ku sodu w ciagu l godziny. Po tym czasie clodaje sie w temperaturze 20—30°C 1,6 ml eteru chlo- 55 rometylornetylowego i reakcje prowadzi sie w cia¬ gu dalszych 3 godzin. Nastepnie mieszanine roz¬ ciencza sre woda i saczy uzyskujac surowy 1-ace- tamido-2-nitro-4-metoksymetylotiobenzenu, który rekrystalizuje sie z cykloheksanu. 60 Mieszanine 1,4 g l-acetamido-2-nitro-4-metoksy- metylotiobenzenu, 6 ml metanolu i 3 ml 5n wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 15 minut. Nastep¬ nie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym 65 cisnieniem, pozostalosc rozciencza sie woda i eks-95987 23 24 trahuje chloroformem. Po odparowaniu chlorofor¬ mu uzyskuje sie 2-nitro-4-metoksymetylotioamiline w postaci czerwonych krysztalów. 1.4 g powyzszej pochodnej anilinowej poddaje sie reakcji we wrzacej mieszaninie 80 ml metano¬ lu i 20 ml wody z 1,4 g pylu zelazowego i 0,7 g siarczanu zelazawego w ciagu 2 godzin. Po tym czasie dodaje sie jeszcze 1,4 g pylu zelaza i po reakcji trwajacej dalsze 1 do 2, godzin mieszanine saczy sie i przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany l,2-dwuamino-4-metoksyme- tylotiobenzen .rekrystalizuje sie z cykloheksanu. 1,7 g l,2-dwuamino-4-metoksymetylotiobenzenu poddaje sie reakcji w 50 ml wrzacego - 50% wod¬ nego roztworu etancilu z 2,0 g l,3-dwu(metoksykar- bonylo)-S-metyloizoliomocznika i 0,7 ml kwasu oc¬ towego w ciagu 4 godzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i odsacza 5- lub 6-metoksymetylotio-2- karbometoksyaminobenzimidazol, który mozna przekrystalizowac z mieszanki metanol-chloroform (temperatura topnienia 200—201,5°C) z rozkladem. Przyklad XVIII. Mieszanine 4 g 4-hydroksy- -6-nitroacetanilidu, 17 g weglanu potasu i 4 g eteru chlorometylometylowego w 50 ml acetonu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia, w atmosfe¬ rze azotu, w ciagu 4 godzin. Goraca mieszanine rozciencza sie goracym acetonem w ilosci 200 ml a nastepnie saczy i odparowuje rozpuszczalnik. Uzyskuje sie 2-nitro-4-metoksyiwetoksyacetanilid w postaci czerwonego oleju. 4.5 g 2-nitro-4-metoksymetoksyacetamilidu ogrze¬ wa sie w ciagu 0,5 godziny z 10 ml 5n roztworu wodorotlenku sodu i 60 ml metanolu. Po ochlodze¬ niu roztwór rozciencza sie woda i odsacza 2-nitro- -4-metoksymetoksyaniline. Mieszanine 3,5 g 2-nitro-4-metoksymetoksyanili- ny, 1 g 5% palladu na weglu i 120 ml metanolu uwodarnia sie w warunkach normalnych. Po za¬ konczeniu pochlaniania wodoru, mieszanine saczy sie i odparowuje rozpuszczalnik uzyskujac 1,2-dwu- amino-4-metoksymetoksybenzen. Mieszanine 3,0 g l,2-dwuamino-4-metoksymetok- sybenzen, 15 ml etanolu, 15 ml wody, 0;5 ml kwa¬ su octowego i 0,3 g l,3-dwu(metoksykarbonylo)-S- -metyloizotiomocznika ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin. Mieszanine chlodzi sie, saczy i produkt rekrystalizuje z mieszaniny meta- no-chloroform uzyskujac 5- lub 6-metoksymetoksy- -2-karbometoksyaminobenzimidazol (temperatura topnienia 216—218°C z rozkladem). Przyklad XIX. Mieszanine 6 g 4-hydroksy-6- -nitroaoetanilidu, 25 g weglanu potasu, 5 g siarczku chlorodwumietylowego w 200 ml acetonu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin, w atmosferze azotu, w temperaturze wrzenia. Goraca mieszanine rozcien¬ cza sie 300 ml goracego acetonu i saczy. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika otrzymany olej poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym stosu¬ jac jako eluent chloroform. Z wycieku uzyskuje sie czysty- 2-nitro-4-metylotiometoksyacetanilid. 5,7 g 2-nitro-4-metylotiometoksyacetanilidu ogrze¬ wa sie z 12 ml 5n roztworu wodorotlenku sodu i 60 ml metanolu w ciagu 0,5 godziny. Nastepnie roztwór chlodzi sie, rozciencza woda i ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformowy suszy sie 15 20 25 nad siarczanem sodu i odparowuje uzyskujac 2- -nitro-4-metylotiometoksyaniline. 4,5- g 2-nitro-4-metylotiometoksyaniliny w 95 ml metanolu i 5 ml kwa'su octowego ogrzewa sie w 5 temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin z dodat¬ kiem 8 g pylu zelaza. Goraca mieszanine saczy sie i odparowuje a pozostalosc traktuje sie goracym czterohydrófuranem. Roztwór saczy sie i rozpusz¬ czalnik odparowuje uzyskujac l,2-dwuamino-4-me- 10 tylotiometoksybenzen. Mieszanine 3,9 g l,2-dwuamino-4-metylotiometo- ksybenzenu, 25 ml etanolu, 25 ml wody i 0,6 kwa¬ su octowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin z dodatkiem 5,0 g l,3-dwu(meto- ksykarbonylo)-S-metylotizotiomocznika. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, saczy i produkt rekrystali¬ zuje z czterohydrofuranu uzyskujac 5- lub 6-me- tylotiometoksy-2-karbometoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia 215—217°C z rozkladem. Przyklad XX. Mieszanine 2,5 g 4-hydroksy- -6-nitroacetanilidu, 2,1 g eteru 2-bromoetyloetylo- wego i 3,6 g weglanu potasu w 25 ml dwuetylo- formamidu ogrzewa sie w temperaturze 110°C, w atmosferze azotu, w ciagu 16 godzin. Mieszanine po tym czasie chlodzi sie, rozciencza woda i wy¬ dziela metoda odsaczenia 4-(2-etoksyetoksy)-2-ni- 'troacetanilid. 2,3 g 4-(2-etoksyetoksy)-2-nitroacetanilidu ogrze¬ wa sie w ciagu 0,5 godziny z 5 ml 5n roztworu 30 wodorotlenku sodowego i 30 ml metanolu. Miesza¬ nine chlodzi sie, rozciencza woda i odsacza 4-(2- -etoksyetoksy)-2-nitroaniline. Mieszanine 1,8 g 4-(2-etoksyetoksy)-2-nitroaniliny 35 i 0,3 g katalizatora 5% palladu na weglu w 200 ml metanolu uwodornia sie w warunkach otocze¬ nia. Po calkowitym pochlonieciu wodoru, miesza¬ nine saczy sie i odparowuje rozpuszczalnik uzy¬ skujac l,2-dwuamino^4-(2-etoksyetoksy)benzen. 40 1,6 g l,2-dwuamino-4-(2-etoksyetoksy)benzenu w 12 ml etanolu, 12 ml wody i 0,5 ml kwasu octowe¬ go ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin z dodatkiem 2 g l,3-dwu(metoksykarbony- lo)-S-metyloizotiomocznika. Mieszanine chlodzi sie, 45 saczy i przekrystalizowuje produkt z mieszaniny metanol-chloroform uzyskujac 5- lub 6-(2-etóksy- etoksy)-2-karbometoksyaminobenzimidazol o tempe¬ raturze topnienia 206—208°C z rozkladem, wydaj¬ nosc 65%. 50 W podobny sposób stosujac eter 2-bromoetylofe- nylowy uzyskuje sie 5- lub 6-(2-fenoksyetoksy)-2- -karbometoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia 221—223°C z rozkladem, wydajnosc oko¬ lo 50°/o. 55 Przyklad XXI. 6 g l-amino-2-nitro-4-tiocyja- nianu w 20 ml dwumetyloformaidu poddaje* sie reakcji w atmosferze azotu z 1,17 g borowodorku . sodowego w 10 ml dwumetyloformaidu w tempe¬ raturze nie przekraczajacej 30°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze od 15°C do 20°C w ciagu 1 godziny i dodaje 5 g eteru 2- bromoetyloetylowego w temperaturze 20—25°C. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 100°C, chlodzi rozciencza woda i ekstra- w huje chloroformem. Po wysuszeniu nad siarczanem95987 25 sodu chloroform odparowuje sie i uzyskuje 1-ami- no-2-nitro-4-(2-etoksystylotio)-benzen. 6,4 g l-amino-2-nitro-4-(2-etoksyetylotio)-benzenu w 100 ml metanolu i 50 ml wody ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia z 16 g wodorosiarczynu sodu i 14 g weglanu sodu w cia¬ gu 1 godziny po czym metanol odparowuje sie. Mieszanine rozciencza sie 100 ml wody i ekstra¬ huje chloroformem. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu chloroform odparowuje sie uzyskujac 1,2- -dwuamino-4H(2-etoksyetylotio)-benzen. 4,8 g l,2-dwuamino-4-(2-etoksyetylotio)benzenu ogrzewa sie we wrzeniu w ciagu 4 godzin w obecnosci 25 ml etanolu, 25 ml wody, 1 ml kwasu octowego i 7,5 g l,3-dwu(metoksykarbonylo)-S-me- tyloizotiomocznika. Po tym czasie mieszanine re¬ akcyjna chlodzi sie i odsaczony produkt rekrystali- zuje z mieszaniny metanol-chloroform uzyskujac 5- lub 6-(2-etoksyetyfotio)2-karbometoksyaminoben- zimidazol o temperaturze topnienia 185—188°C z rozkladem. W podobny sposób stosujac eter 2-bromoetylo- metylowy uzyskuje sie 5- lub 6-(2-metoksyetylotio)- -2-karbometoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia 181°C z rozkladem. W niektórych przedstawionych powyzej przy¬ kladach sposób prowadzenia reakcji zostal roz¬ szerzony, w ogólnym' zarysie, o sposób wytwarza¬ nia podobnych i pokrewnych zwiazków. Jest jed¬ nakze zrozumiale, ze w odniesieniu do zwiazków, które wytwarza sie przez postepowanie analogicz¬ ne moze zaistniec koniecznosc dpbrania innych niz to jest podane w podstawowym przepisie rozpusz- ników, innego srodowiska reakcji, rozpuszczalników do rekrystalizacji, innego czasu i temperatury w jakich prowadzi sie reakcje i tak dalej. W dodat¬ ku, ciag reakcji lub sposób w jaki wytwarza sie poszczególne zwiazki moze zalezec od dostepnosci potrzebnych substratów oraz od latwosci ich wy¬ twarzania jak i od ich reaktywnosci. Materialy te sa istotne przy zapoznawaniu sie z zagadnienia¬ mi przedstawionymi w niniejszym opisie i maja oczywiste znaczenie przy wykorzystaniu okreslone¬ go reagenta i/lub wytworzeniu okreslonego po-, trzebnego zwiazku. Jakkolwiek obecny wynalazek zostal opisany w odniesieniu do specjalnych warunków, to powin¬ no byc zrozumiale dla znajacych zagadnienie, ze moga byc wprowadzone zmiany w sposobie pro¬ wadzenia procesu, które nie beda zmienialy istoty i zakresu wynalazku. Ponadto mozna wprowadzac rózne modyfikacje prowadzenia procesu w zalez¬ nosci od stosowanych materialów, metodyki calych U procesów lub poszczególnych etapów nie zmienia¬ jac tym istoty wynalazku. s Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 2-kartjami- nianobenzimidazolu podstawionych w pozycji 5 lub 6 pierscienia benzenowego, .oraz ich soli o wzo- 10 rze ogólnym 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R1 jest podstawio¬ ny w pozycji 5 lub 6 i oznacza rodnik o wzorze -SOR2, -S02R2, -SCN, -SR5, -OR5 lub rodnik o wzo¬ rze -M'i(CH2)nMR7, w którym M i M' moga nie- 15 zaleznie od siebie oznaczac atomy tlenu lub siarki, rodnik o wzorze -SO lub -SO2, R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub arylo- wy, a n oznacza liczbe od 1 do 4, R2 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy zawierajacy 1—6 atomów we- 20 gla, rodnik cykloalkilowy zawierajacy 3—7 ato¬ mów wegla, nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alkinylowy zawierajacy 3—6 atomów we¬ gla lub rodnik aryloalkilowy lub arylowy, R5 "oz¬ nacza nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik al¬ kinylowy lub aryloalkilowy, przy czym gdy R1 oznacza rodnik o wzorze -SOR2 w którym R2 oz¬ nacza rodnik aryloalkilowy lub arylowy, wówczas R2 ma inne znaczenie niz rodnik fenylowy, ewen¬ tualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atomem chlorowca, zna¬ mienny tym, ze podstawione w pozycji 4 lub 5 rod-, nikiem R1 1,2-dwuaminobenzen poddaje sie reakcji z l,3-dwuialkoksykarbonylo)-S-alkiloizotiomoczni- 35 kiem w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia obojetnego rozpuszczalni¬ ka.