DE2363351C2 - Substituierte 5(6)-Hydroxy-benzimidazol-2-carbaminsäuremethylester und diese enthaltende Heilmittel - Google Patents

Substituierte 5(6)-Hydroxy-benzimidazol-2-carbaminsäuremethylester und diese enthaltende Heilmittel

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Description

  • Es sind bereits anthelminthisch wirksame Benzimidazol- 2-carbamate bekannt, die in 5(6)-Stellung entweder unsubstituiert oder substituiert sind; siehe die US-PS 34 80 642, 35 73 321, 35 74 845, 35 78 676 und 35 95 870. Verwandte fungicide Verbindungen werden in den US-PS 29 33 504 und 30 10 968 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung soll neue wertvolle Arzneimittel für Mensch und Tier schaffen.
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist durch die obigen Ansprüche definiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre nicht-toxischen, mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze zeigen eine Breitband-Wirkung gegenüber Parasiten von Säugetieren und Menschen, einschließlich reifer und unreifer parasitärer Formen, wie z. B. Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus und Stronglyoides, insbesondere gegenüber Nematospiroides dubius, Hymenolepis nana, Syphacia obvelata und/oder Aspiculuris tetraptera. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine hohe Wirksamkeit gegenüber verschiedenen helminthischen Infektionen des Verdauungstraktes bei Nutzvieh und gleichzeitig eine geringe systemische Toxizität für das Gast-Tier. Die neuen Verbindungen sind daher wirksame Anthelmintika.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem gute antifungale Mittel und eignen sich insbesondere als systemische Fungicide zur Bekämpfung des Pilzbefalls von Nutzpflanzen.
  • Nicht-toxische Salze der neuen Verbindungen sind z. B. die Salze anorganischer Säuren, wie Schwefel-, Sulfon-, Sulfamin-, Salpeter-, Phosphor- oder Salzsäure, sowie die Salze organischer Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Milch-, Palmitin-, Weinstein-, Bernstein-, Malein- oder Benzoesäure.
  • Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus Benzolderivaten hergestellt werden, die Nitro- und Amino- oder Acylamino-Substituenten (z. B. Acetamido- Substituenten) an benachbarten Stellen des Benzolkerns (z. B. in 1- und 2-Stellung) sowie den gewünschten Substituenten oder einen Rest, der in diesen Substituenten umgewandelt werden kann, in 4- oder 5-Stellung des Benzolkerns aufweisen (d. h. an der Stelle, die bei der herzustellenden Benzimidazolverbindung die 5- oder 6-Stellung ergibt). Die Nitrogruppe wird zu einer Aminogruppe reduziert, um ein Benzolderivat zu erhalten, das Aminogruppen in 1- und 2-Stellung aufweist. Die Diaminoverbindung wird dann mit einem 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S- alkylisothioharnstoff zu dem entsprechenden 5(6)-substituierten Benzimidazol-2-carbamat-Derivat umgesetzt.
  • Die neuen Verbindungen können somit z. B. hergestellt werden, indem man 1-Acetamido-4-hydroxy-2-nitrobenzol mit z. B. 2-Bromäthylphenyläther, Chlormethylsulfid oder Chlormethylmethyläther umsetzt, worauf man die Acetamidogruppe in üblicher Weise in eine Aminogruppe überführt. Dazu wird die Acetamidoverbindung z. B. in wäßrigem Methanol bei etwa 20° bis 100°C etwa ¼ Stunde bis etwa 24 Stunden mit einer starken Säure, wie Salzsäure, oder vorteilhafterweise mit einer starken Base, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat behandelt.
  • Anschließend wird die Nitrogruppe in üblicher Weise reduziert und so die 1,2-Diaminoverbindung erhalten. Die Reduktion kann mittels verschiedener Verfahren erfolgen; so kann die Nitrogruppe z. B. unter Verwendung von Wasserstoff über einem Palladium/Holzkohle-Katalysator katalytisch reduziert werden. Diese Reduktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und 35°C, im allgemeinen bei Zimmertemperatur, und dauert etwa ½ Stunde bis etwa 2 Stunden. Andere geeignete inerte Lösungsmittel sind Äthylacetat, Essigsäure und Äthanol.
  • Ein weiteres geeignetes Reduktionsverfahren besteht darin, daß man die eine Nitrogruppe enthaltende Verbindung etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden mit Eisenpulver und einem Eisen- II-Salz, wie z. B. Eisen(II)-sulfat oder Eisen(II)- chlorid, in wäßrigem Methanol bei Rückfluß unter neutralen Bedingungen behandelt. Ebenfalls geeignete Reduktionsmedien sind Essigsäure oder konzentrierte Salzsäure, bzw. ein anderes geeignetes Metall, wie z. B. Zink. Zweckmäßigerweise wird das Eisenpulver in einzelnen Teilmengen (nicht alles auf einmal) zugegeben, und die Reaktionsteilnehmer sowie die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht.
  • Die so erhaltenen 1,2-Diaminoverbindungen werden dann mit einem 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-alkyl (vorzugsweise -methyl-) isothioharnstoff in einem wäßrigen alkoholischen Medium, z. B. wäßrigem Methanol oder wäßrigem Äthanol, bei Zimmertemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums etwa ½ Stunde bis etwa 6 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsmedium wird vorzugsweise bis zu einem pH-Wert von etwa 4 bis 6 angesäuert, indem man eine ausreichende Menge (etwa 1 bis 2 Mol) an z. B. Essigsäure zugibt. Es werden etwa 1 bis 2 Mol, im allgemeinen etwa 1,1 Mol, des Isothioharnstoffs pro Mol der Diaminoverbindung benötigt.
  • Die Umwandlung einer Thiogruppe in eine Sulfinylgruppe erfolgt in üblicher Weise mit einer Persäure, wie z. B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Perphthalsäure, in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Methylenchlorid oder Chloroform. Ist die zu behandelnde Verbindung in dem gewünschten Reaktionsmedium nicht löslich, so wird ein Co-Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure oder Methanol, in einer Menge zugesetzt, die zur Lösung der Verbindung ausreicht. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -30°C bis etwa Zimmertemperatur durchgeführt und dauert ½ Stunde bis etwa 6 Stunden. Die Persäure wird in molaren Mengen verwendet, und die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht, damit die Reaktion nicht weiter als erwünscht fortschreitet.
  • Die oben als Ausgangsmaterial beschriebenen Acetamidobenzolderivate werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
  • Wenn nicht anders angegeben, werden die in den verschiedenen Verfahrensstufen erhaltenen Zwischenprodukte zweckmäßig isoliert und vor ihrer Weiterverwendung gereinigt. Diese Abtrennung und Reinigung erfolgt in üblicher Weise. Typische Trennverfahren sind z. B. Filtrieren, Extrahieren und Abdampfen, und typische Reinigungsverfahren sind z. B. Kristallisation sowie Dünnschicht- oder Kolonnen-Chromatographie. Die für die einzelnen Stufen optimalen Trenn- und Isolierungsverfahren können leicht durch Routineversuche ermittelt werden.
  • In welcher Menge die Verbindung verabreicht wird, hängt von der jeweils verwendeten Verbindung und von dem Gewicht des zu behandelnden Tieres bzw. Patienten ab. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis 5 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres bzw. Patienten. Der Wirkstoff kann einem Tier verabreicht werden, indem man ihn entweder mit dem Futter des Tieres, z. B. einer Futtermischung, vermischt oder ihn mit einem nicht-toxischen Träger zu einem anthelminthischen Präparat verarbeitet. Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den Wirkstoff sein, wie z. B. eine Gelatine- Kapsel, oder auch ein bekanntes Trägermaterial für Medikamente dieser Art, wie z. B. Maisstärke, Terra alba, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar oder Pectin. Beispiele für geeignete flüssige Träger sind Erdnußöl, Sesamöl und Wasser.
  • Soll das Medikament nicht mit dem Futter vermischt werden, so kann es in den verschiedensten pharmazeutischen Formen angewendet werden. Wird ein fester Träger gewählt, so kann die Verbindung als Tablette oder Kapsel eingegeben werden. Bei flüssigen Trägern kann das Medikament in Form einer weichen Gelatine-Kapsel oder als flüssige Suspension verabreicht werden.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, die Versuche beschreiben die Herstellung von Ausgangsmaterialien.
    • Versuch 1
  • Es wurden 175 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 1 l Wasser auf 0°C abgekühlt und mit 162,5 g Methylchlorformiat versetzt, worauf eine Lösung von 250 g Kaliumhydroxid in 750 ml Wasser bei einer Temperatur von 0° bis 5° zugegeben wurde. Das rohe Produkt wurde in Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wurde 1,3-Bis-(methoxy- carbonyl)-S-methylisothioharnstoff erhalten.
    • Beispiel 1
  • Eine Mischung aus 4 g 4-Hydroxy-6-nitroacetanilid, 17 g Kaliumcarbonat und 4 g Chlormethylmethyläther in 50 ml Aceton wurde 4 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Mischung wurde mit 200 ml heißem Aceton verdünnt und dann filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde 2-Nitro-4- methoxymethoxyacetanilid als rotes Öl erhalten.
  • Es wurden 4,5 g 2-Nitro-4-methoxymethoxyacetanilid ½ Stunde mit 10 ml einer 5N-Natriumhydroxyd-Lösung und 60 ml Methanol erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt und mit Wasser verdünnt und das 2-Nitro-4-methoxymethoxyanilin abfiltriert.
  • Eine Mischung aus 3,5 g 2-Nitro-4-methoxymethoxyanilin, 1 g eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators und 120 ml Methanol wurde unter Umweltbedingungen hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme wurde die Mischung filtriert und das 1,2- Diamino-4-methoxymethoxybenzol durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
  • Nun wurden 3,0 g 1,2-Diamino-4-methoxymethoxybenzol in 15 ml Äthanol, 15 ml Wasser und 0,5 ccm Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluß mit 3,0 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; es wurde 5(6)-Methoxymethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten. F = 216 - 218°C (Zers.)
    • Beispiel 2
  • Eine Mischung aus 6 g 4-Hydroxy-6-nitroacetanilid, 25 g Kaliumcarbonat, 5 g Chlordimethylsulfid und 200 ml Aceton wurde 4 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Mischung wurde mit 300 ml heißem Aceton verdünnt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das so erhaltene Öl auf Silicagel chromatographiert, wobei Chloroform als Eluierungsmittel diente. Aus dem Eluat wurde reines 2-Nitro-4-methylthiomethoxyacetanilid gewonnen.
  • Es wurden 5,7 g 2-Nitro-4-methylthiomethoxyacetanilid mit 12 ml 5N-Natriumhydroxyd-Lösung und 60 ml Methanol behandelt und ½ Stunde erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 2-Nitro-4-methylthiomethoxyanilin.
  • Nun wurden 4,5 g 2-Nitro-4-methylthiomethoxyanilin in 95 ml Methanol und 5 ml Essigsäure mit 8 g Eisenpulver behandelt und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Tetrahydrofuran behandelt. Dann wurde die Mischung filtriert und lieferte nach Abdampfen des Lösungsmittels 1,2-Diamino-4-methylthiomethoxybenzol.
  • Anschließend wurden 3,9 g 1,2-Diamino-4-methylthiomethoxybenzol in 25 ml Äthanol, 25 ml Wasser und 0,6 ml Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluß mit 5,0 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)- S-methylisothioharnstoff behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert; nach der Umkristallisation aus Tetrahydrofuran bestand das Produkt aus 5(6)-Methylthiomethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol. F = 215 - 217°C (Zers.)
    • Beispiel 3
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 2-Bromäthylphenyläther 5(6)-(2-Phenoxyäthoxy) -2-carbomethoxyaminobenzimidazol hergestellt. F = 221 - 223°C (Zers.); Hydrochlorid F = 180 bis 181°C (Zers.).
    • Beispiel 4
  • Es wurden 1,2 g 5(6)-Methylthiomethoxy-2-carbomethoxyamino- benzimidazol in 480 ml Chloroform, 120 ml Methanol und 2 ml Essigsäure bei 0° mit 0,75 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation aus Methanol wurde 5(6)- Methylsulfinylmethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten. F = 208 - 210°C (Zers.).
    • Beispiel 5 2-Phenylthioäthanol-methansulfonat
  • 15,4 g 2-Phenylthioäthanol wurden in 50 ml Pyridin gelöst; die Lösung wurde auf unter 0°C abgekühlt, und es wurden 10 ml Methansulfonylchlorid zugefügt. Die Lösung wurde über Nacht zwischen etwa 0 bis 10°C gehalten und dann mit Äther, Eis und Salzsäure behandelt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute 24 g eines Öles. Methyl-5(6)-(2-phenylthioäthoxy)benzimidazol-2- carbamat °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • 4,6 g 2-Nitro-4-acetoxy-acetanilid wurden in 100 ml Methanol plus 5,6 g Kaliumcarbonat gelöst. Die Mischung wurde 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann wurden 12 g des oben beschriebenen Mesylates zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt, konzentriert, mit Wasser verdünnt und etwa 1 Stunde auf einem Wasserdampfbad gehalten. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt (2,8 g) wurde mit 125 ml Methanol + 25 ml Wasser mit 15 g Natriumhyposulfit (Na&sub2;S&sub2;O&sub4;) behandelt und etwa 10 Minuten auf einem Wasserdampfbad gehalten. Die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft; Ausbeute 1,8 g rohes Diamin.
  • Dieses Diamin plus 2 g Bis-(methoxycarbonyl)-S-methyl- isothioharnstoff wurden in 25 ml Methanol plus 25 ml Wasser plus 1 ml Essigsäure eingemischt. Die Mischung wurde etwa 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Rohprodukt abfiltriert. Das Produkt wurde aus Methanol- Chloroform umkristallisiert und lieferte 0,9 g Methyl-5(6)- (2-phenylthioäthoxy)-benzimidazol-2-carbamat; F. 220°C u. Zers.
    Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;S
    C 59,46; H 4,99; N 12,29; S 9,39;
    gef. C 59,39; H 4,89; N 12,01; S 9,33;
    UV max 248,294 (ε 14 600, 11 550).
    Massenspektrum M&spplus; 343
    • Beispiel 6 Methyl-5(6)-(2-phenylsulfinyläthoxy)benzimidazol-2- carbamat
  • 0,32 g der oben beschriebenen Thioverbindung wurden in 50 ml Chloroform plus 2 ml Essigsäure mit 0,21 g m-Chlorperbenzoesäure unter etwa 0°C behandelt. Die Mischung wurde sich auf etwa 20°C erwärmen gelassen und etwa 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit einer Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,26 g Methyl-5(6)-(2-phenylsulfinyläthoxy)-benzimidazol- 2-carbamat; F. etwa 230°C u. Zers.
    Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;S
    C 56,81; H 4,77; N 11,69; S 8,92;
    gef. C 56,43; H 4,77; N 11,62; S 9,29;
    UV max 246,295 nm (ε 14 400, 13 450).
    Massenspektrum M&spplus; 249, 217, 108.
    • Beispiel 7
  • Es wurde ein Pulver der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    5(6)-Phenoxyäthoxy-2-carbomethoxy- aminobenzimidazol 30%
    Polyäthylenglykol mit Mol-Gew. 6000 40%
    Polyoxy-(40)-stearat 30%
  • Aus dieser Mischung wurde ein flüssiges Heilmittel für Tiere hergestellt, indem man 28,3 g des oben genannten Pulvers mit 1,1 l Wasser vermischte. Dieses Heilmittel wurde dem zu behandelnden Tier in geeigneten Teilmengen verabreicht, wobei die jeweiligen Teilmengen unter anderem von der Größe des Tieres und der Häufigkeit der Verabreichung abhingen.
    • Beispiel 8
  • Vier junge männliche Swiss-Webster Mäuse (16-20 g) wurden künstlich mit 200 Larven der Spezies Nematospiroides dubius (Spulwurm) und Hymenolepis nana (Bandwurm) und natürlich mit 15-40 Larven von Syphacia obvelata und Aspiculuris tetraptera (Fadenwürmer) infiziert. Das Arzneimittel wurde in einem üblichen Ratten/Mäuse- Futter in den angegebenen Dosen von Tag 1 bis Tag 18 verabreicht, wobei die Infektion am Tag 0 erfolgt war. Am 18. Tag wurden die Tiere geschlachtet und die im gesamten Dünndarm, Cäcum und Dickdarm verbleibenden Parasiten wurden gezählt und differenziert. Die durchschnittliche Anzahl jeder in jeder behandelten Gruppe verbliebenen Parasitenart wurde mit der durchschnittlichen Anzahl in der Kontrollgruppe verglichen. In der folgenden Tabelle ist die prozentuale Verringerung (%) der Parasiten gegenüber der Kontrollgruppe für typische erfindungsgemäße Verbindungen bzw. Parbendazol als Vergleichsverbindung angegeben. Vergleichsversuche &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz39&udf54; &udf53;vu10&udf54;

Claims (6)

1. Substituierte 5(6)-Hydroxy-benzimidazol-2-carbaminsäure- methylester der allgemeinen Formel (I) °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X für °=c:40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;steht, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
2. 5(6)-Methylthiomethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
3. 5(6)-Methoxymethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
4. 5(6)-(2-Phenoxyäthoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
5. 5(6)-Methylsulfinylmethoxy-2-carbomethoxyamino- benzimidazol und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
6. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und übliche Hilfs- oder Trägerstoffe.
DE2363351A 1972-12-29 1973-12-20 Substituierte 5(6)-Hydroxy-benzimidazol-2-carbaminsäuremethylester und diese enthaltende Heilmittel Expired DE2363351C2 (de)

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