DE2406584B2 - Phenylthioharnstoffderivate - Google Patents

Description

NH₂

in der R und X die angegebene Bedeutung haben, mit einem C₁ -^Alkoxycarbonylisothiocyanat zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

^ ^NH-C-NH-COOR

30

ROCONH—C—NH

Ii

(wobei R die obige Bedeutung hat) steht, und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze, sowie Phenylthioharnstoffe der allgemeinen Formel

NH-C—NH-COOR

in der für R₁ für eine C, _₄-Alkylgruppe steht, X in der 4- oder 5-Stellung R¹—Ο—,

NH-C — NH-COOR

I! s

umsetzt und gegebenenfalls

(6) ein pharmakologisch annehmbares Salz einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 5 herstellt.

5. Arzneimittel, bestehend aus einem pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Streckmittel und einer anthelmintisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Phelylthioharnstoffe der allgemeinen Formel

NH-C—NH-COOR

in der R für C₁ _₄-Alkyl steht, X in der 4- oder 5-Stellung für R¹—Ο—,

R²-S

(n = 2), NCS-

R²-S
i
[O]_n

H₂NC-S-O

(wobei R¹ für C₃_₅-Alkenyl oder C₃_₆-Alkinyl steht und R² die für R¹ angegebene Bedeutung hat oder eine C, _₆-Alkylgruppe bedeutet) oder R³Z(CH₂)^₁-Z¹ — bedeutet (wobei Z und Z¹ für — O - oder —S— stehen und R³ eine C₁ _₂-Alkylgruppe bedeutet und m einen Wert von 1 oder 2 hat). Y für H₂N-, O₂N-, Acyl—NH— (die Acylgruppe hat 1—6 Kohlenstoffatome) oder

ROCONH —C-NH —

il

(n = O, 1 und 2), NCS- H₂NCO-S- oder R³Z(CH₂)_mZ'— steht (wobei Z und Z¹ für —O— oder —S— stehen und R³ eine C₁ _₂-Alkylgruppe bedeutet sowie m einen Wert von 1 oder 2 hat), R¹ Tür Phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, 2-Methyl-2-hydroxyphenäthyl, C₃_₆-Alkenyl oder C₃ _₆-Alkinyl steht, R² die für R¹ angegebene Bedeutung hat oder für C₁ _₆-Alkyl steht, und Y für H₂N-, steht (wobei R die obige Bedeutung hat) und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze.

Die Alkylgruppen können gerade oder verzweigtkettig sein und umfassen somit primäie, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl. n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Amyl oder n-Hexyl.

Dk Alkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht auf dem «-Kohlenstoffatom. Typische Alkenylgruppen sind z. B. 2-Propenyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl. Für die Alkinylgruppen gilt bezüglich der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung ebenfalls, daß diese nicht auf dem «-Kohlenstoffatom stehen kann. Typische Alkinylgruppen umfassen z. B. 2-Propinyl, 2-Butimyi oder 3-Butinyl. Die Bezeichnung Acylgruppe bezieht sich auf Acylgruppen, die von Carbonsäure mit I bis 6 Kohlenstoffatomen hergeleitet werden, wie z. B. Acetyl, Propinyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Hexanoyl.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und die mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren gebildeten, nichttoxischen Salze derselben besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen Parasiten bei Mensch und Tier einschließlich der reifen und unreifen parasitischen Formen, wie z. B. der Genera Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus und Stronlyoides, und insbesondere gegen Nematospiroides dubius.

Hymenolepis Nana, Syphacia obvelata und/oder Aspiculuris tetraptera. Die Verbindungen zeigen insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegen verschiedene helmintische Infektionen des Verdauungstraktes von Nutztieren in Verbindung mit einer niedrigeren systemischen Toxizität gegenüber dem Gasttier.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als antifungale Mittel, insbesondere als systemische Fungüde zur Bekämpfung von Pilzerkrankungen auf Nutzpflanzen verwendbar. ι ο

Neben den anthelmintischen und antifungalen Eigenschaften können bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen verwendet werden. So kann man z.B. die 4- oder 5-Sulfinylverbindungen herstellen und dann als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der entsprechenden 4- oder 5-Sulfonylverbindungen verwenden.

Wo Y ein basischer Teil ist (z. B. Y= Amino), bezieht sich die hier verwendete Bezeichnung »nichttoxische Salze« auf die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die die anthelmintischen Eigenschaften der Grundverbindung nicht nachteilig beeinflussen, wie z. B. die in der pharmazeutischen Technik üblicherweise verwendeten Salze. Diese nichttoxischen Salze umfassen z. B. Salze anorganischer Säuren, wie Schwefel-, Sulfon-, SuIfamin-, Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure usw. und Salze organischer Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Milch-, Palmitin-, Wein-, Bernstein-, Malein- oder Benzoesäure.

Die zu verabreichende Menge der Verbindung hängt von der tatsächlich verwendeten Verbindung und dem Gewicht des zu behandelnden Tieres bzw. Menschen ab. Gewöhnlich liegt jedoch die tägliche Dosis zwischen etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht des behandelten Tieres. Der aktive Bestandteil wird für Verabreichung durch Mischen mit dem Futter oder durch Mischen mit einem nichttoxischen Träger zur Bildung eines anthelmintischen Präparates formuliert.

Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den aktiven Bestandteil, ζ B. eine Gelatinekapsel, oder ein für derartige Medikamente üblichen Streckmittel, wie Maisstärke, Terra alba. Lactose, Sucrose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar, Pectin usw., sein. Geeignete flüssige Träger sind z. B. Erdnußöl. Sesamöl oder Wasser.

In Fällen, wo das Medikament nicht mit dem Futter gemischt wird, können viele verschiedene pharmazeutische Formen verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trägers kann die Verbindung somit in Tabletten- oder Kapselform verabreicht werden. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Medikament in Form einer weichen Gelatinekapsel oder in flüssiger Suspension vorliegen

Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man

(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-NH,

in der X und Y die angegebene Bedeutung haben, mit einem C_{1 4}-Alkoxycarbonylisothiocyanat umsetzt:

(2) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-NH- C—NH- COOR

R²S

in der R, R² und Y die angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH-C— NH-COOR

oxidiert, in der π ebenfalls die angegebene Bedeutung hat;

(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel S

Il

-NH-C —NH-COOR

in der R und X die angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH-C—NH-COOR

reduziert;
(4) eine Verbindung der allgemeinen Formel

X_ f

NH-C—NH-COOR

NH₂

in der R und X die angegebene Bedeutung haben, mit einem C₁ _₆-Acylhalogenid zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH-C—NH-COOR

NH- C₁ -„-Acyl

umsetzt;

(K)

fts

(5) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH-C-NH-COOR

in der R und X die angegebene Bedeutung haben, mit

:inem C₁ _₄-Alkoxycarbonylisothiocyanat zur Bildung :iner Verbindung der allgemeinen Formel

X. _ I

K~\-NH — C—NH- COOR

NH-C—NH-COOR

I!
S

umsetzt und gegebenenfalls

(6)einpharmakologisch annehmbares Salz der obengenannten Phenylthioharnstoffe herstellt.

Gewöhnlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus einer Ausgangsverbindung mit Nitro- und Amino- oder Acylaminosubstituenten (z. B. Acetamido) in der 1- und 2-Stellung und dem gewünschten X-Teil (oder einem Teil, der zur Bildung des gewünschten X-Teils umgesetzt werden kann) in der 4- oder 5-Stellung des Benzolringes hergestellt werden. Die Nitrogruppe wird zu einer Aminogruppe reduziert, die dann mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat zur Bildung des entsprechenden Mono- oder Bis-carbalkoxythioureidobenzolderivates umgesetzt werden kann. Soll die Nitrogruppe in der 2-Stellung bewahrt bleiben, dann wird die Aminogruppe mit einem Alkoxycarbonylisolhiocyanat zur Bildung des entsprechenden Carbalkoxylhioureidobenzolderivates umgesetzt. Danach kann die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert werden, die ihrerseits umgesetzt werden kann, um in der 2-Stellung eine Acylaminogruppe zu ergeben. Die 1,2-Bis-carbalkoxythioureidobenzolderivale werden aus der entsprechenden 1,2-Diaminoverbindung durch Reaktion mit einer entsprechenden Menge eines Alkoxycarbonylisothiocyanates hergestellt.

ίο Der funktionelle Teil in der 4- oder 5-Stellung kann z. B. die Thiocyanatogruppe sein, die durch bekannte Reaktionen in eine Alkylthiogruppe umgewandelt werden kann. Die funktionelle Gruppe kann auch ein Halogenatom sein, das zur Bildung einer

is Alkylthio-, Aryloxy- oder Arylthiogruppe ersetzt werden kann. Die Thioverbindungen können ihrerseits nach bekannten Reaktionen in die Alkyl- oder Arylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen umgewandelt werden. Der funktionelle Teil in der 4- oder 5-Stellung

ίο kann auch eine Hydroxygruppe sein; er kann auch eine Phenoxy- oder substituierte Phenoxygruppe sein. In dieser Beziehung sind die Thiocyanalo-, Hydroxy-, Phenoxy- usw. -ausgangsmaterialien bereits bekannte Verbindungen.

as Eine Reaktionsfolge zur Darstellung dieser Stufen zur Herstellung verschiedener 4/5-Alkylthio-, -Arylthio-, -Alkylsulfinyl-, -Arylsulfinyl- und -Alkylsulfonylmono- und -bis-carbalkoxythioureidobenzolderivate ist wie folgt:

RS

(3)

NHC(S)NHCOOR

NHAc

NHAc

(D)

NO,

iO

NHAc

(E)
(10)

NHC(SjNHCOOR NHC(S}NHCOOR

NO₂

RS

NHC(S)NHCOOR (18)

NHC(S)NHCOOR RS

NHC(S)NHCOOR

(0)

(9)

RS

NHC(S)NHCOOR

NHAc

NHC(S)NHCOOR

NHC(S)NHCOOR

NHAc

(L)

In den obigen Formeln bedeutet Aceine Acylgruppe, wie Acetyl, und Z bedeutet, in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und/oder den verwendeten Reaktionsbedingungen

R²-S-

Il ο

oder

Il

R²—S —

Il

Ein geeignetes Ausgangsmaterial ist 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol, das nach dem Verfahren von J. Chem. Soc, 1364 (1928), hergestellt werden kann. Geeignete Ausgangsmaterialien umfassen z. B. weiterhin 1 - Amino - 4 - hydroxy - 2 - nitrobenzol, 1 - Acetamido - 4 - hydroxy - 2 - nitrobenzol, 1 - Acetamido-4-phenoxybenzol, 2-Amino-4-chlor-1 -nitrobenzol und 2-Acetamido-4-chlor-l -nitrobenzol.

Die Umwandlung der Thiocyanatogruppe des I - Acetamido - 2 - nitro - 4 - thiocyanatobenzol - ausgangsmaterials in eine Alkylthiogruppe gleichzeitig mit der Umwandlung der Acetamidogruppe in eine Aminogruppe gemäß der obigen Stufe (6) kann durch Erhitzen der Thiocyanatoverbindung (z. B. Verbindung A) mit einem Alkylhalogenid oder einem Cycloalkylhalogenid in alkoholischem Medium, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid oder Kalium- oder Natriumcarbonat, durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 10 bis 50 C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0^25 bis 12 Stunden unter Verwendung praktisch molarer Mengen des Halogenidreaktionsteiinehmers Wo der Kohienwasserstoffrest des Halogenidreak- < tionsteilnehmers vom Kohienwasserstoffrest des alkoholischen Reaktionsmediums verschieden ist. erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Isopropanol oder Dimethylformamid. Die Thiocyanatogruppe kann wahlweise in die Alkylthiogruppe ohne Veränderung in die < Acetamidogruppe umgewandelt werden, dargestellt durch die obigen Stufen (1) und (15). und zwar durch Behandlung des 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzols oder l-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzols bei Zimmertemperatur mit Natriumborhydrid in Dimethylformamid und anschließende Behandlung mit dem obengenannten Halogenidreaktionsteilneh-

mer unter den oben angegebenen Bedingungen.

Die Reduktion der Nitrogruppe in eine Aminogruppe gemäß den obigen Stufen (2). (8), (12) und (16) kann auf verschiedene Weise erfolgen. So kann die Nitrogruppe z. B. katalytisch unter Verwendung von

Wasserstoff über einem Palladium/Tierkohle-Katalysator reduziert werden. Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, bei etwa Zimmertemperatur für etwa 0,5 bis 2 Stunden. Andere geeignete inerte Lösungsmittel umfassen Äthylacetat,

Essigsaure und Äthanol. Dieses Verfahren eignet sich besonders für Verbindungen, die einen Phenoxy-, bulfinyl- oder Sulfonylsubstituenten in der 4- oder 5-StelIung enthalten.

Ein anderes geeignetes Reduktionsverfahren besteht

in der Behandlung der nitrohaltigen Verbindung mit Eisenpulver und einem Eisensalz, wie Eisend I !-sulfat °V.^er, ^Elsen(HI)-chlorid, in wäßrigem Methanol bei Ruckfluß unter neutralen Bedingungen für etwa 1 bis

6 Stunden. Andere geeignete Reaktionsmedien umfassen Essigsäure und konz. Salzsäure, und andere

geeignete Salze umfassen die entsprechenden Zinksalze. Es ist zweckmäßig, das Eisenpulver in getrennten Anteilen (im Gegensatz zur gesamten Menge auf einmal) zuzufügen und die Reaktionsteilnehmer und j cT^^{ra sor}gfiltig zu überwachen, damit z. B. are buffinylverbmdungen nicht in die entsprechenden I hioverbindungen reduziert werden. Dieses Verfahren eignet sich für Ausgangsmaterialien. die einen Alkoxy-, Phenoxy-, Sulfonyl-, ADcylthio- oder Arylthiosubsti-

5S tuenten enthalten.

Ein zur Verwendung für aryloxysubstituentenhaltigen verbindungen, jedoch insbesondere für Alkylthio-"üS . ^AryKhioverbindungen geeignetes Reduktionsverfahren besteht in der Behandlung dieser Verbin-

fc> düngen mit Zinndichlorid in konz. Salzsäure bei erner Temperatur zwischen etwa -20 C und etwa ¹Jr ^c-gewohnüch etwa bei Zimmertemperatur, für

7 ,m ,., ⁶ Runden. Es sollte überschüssiger ^nnlHKh ondreaktionsteilnehmer, gewöhnlich etwa I if^W „ K-* Gewchtseinheit der nitrogruppennaltigen Verbindung, verwendet werden.

_anr^ieÜ^mWandlung ** Aminogruppe in den CarbaJkoxythioureidosubitituenten gemäß den obigen Stu-

fen (3), (7), (U) und (17) kann durch Umsetzung der Aminogruppe mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat, wie Methoxycarbonylisothiocyanat oder Äthoxycarbonylisothiocyanat, in einem inerten Reaktionsmedium, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, erfolgen. Diese Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 60⁰C, meist etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0,25 bis 120 Stunden unter Verwendung von überschüssigen Isothiocyanat, gewöhnlich in etwa zweifachem Überschuß, durchgeführt.

Die Umwandlung der Alkylthio- oder Arylthiogruppe in die entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder die Umwandlung der Sulfinylgruppe in die Sulfonylgruppe gemäß der Stufe (4) erfolgt zweckmäßig durch Behandlung mit einer Persäure, wie Peressigsäure. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Perphthalsäure, in einem inerten Lösungsmittel für die zu behandelnde Verbindung. Geeignete Lösungsmittel umfassen z. B. Methylenchlorid oder Chloroform. Ist die behandelte Verbindung nicht im besonderen Reaktionsmedium löslich, das man zu verwenden wünscht, dann sollte ein Kolösungsmittel, wie Essigsäure oder Methanol, in ausreichender Menge zum Lösen der behandelten Verbindung verwendet werden. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von -30 C bis etwa Zimmertemperatur für etwa 0,5 bis 6 Stunden. Soll die Alkylthio- oder Phenylthiogruppe in die Sulfinylgruppe umgewandelt werden, dann werden molare Mengen verwendet, und die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht um sicherzustellen, daß die Reaktion nicht weiter als gewünscht geht. Soll die Alkylthiogruppe in die Alkylsulfonylgruppe oder die Alkylsulfinylgruppe in die Alkylsulfonylgruppe umgewandelt werden, dann wird ein Überschuß der Persäure, z. B. 2 Mol Persäure pro Mol behandelter Verbindung, verwendet, und die Reaktionsbedingungen brauchen nicht so sorgfältig überwacht zu werden. Wahlweise können diese Umwandlungen auch durch Behandlung mit Perjodat in wäßrigem Methanol oder wäßrigem Acetonitril bei einer Temperatur zwischen etwa — 20 C und etwa 50 C für etwa 0,5 bis 12 Stunden durchgeführt werden.

Die Umwandlung einer Acylaminogruppe, z. B. einer Acetamidogruppe, in eine Aminogruppe gemäß den obigen Stufen (5), (10) und (14) kann durch Behandlung der acylaminogruppenhaltigen Verbindung mit einer starken Säure oder starken Base, wie Natriumhydroxid. Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Salzsäure, in wäßrigem Metha nol bei etwa 20 bis 100 C für etwa 0,25 bis 24 Stunden durchgeführt werden. Die Wahl der starken Säure oder starken Base hängt von dem Substituents in der 4- oder 5-Stdlung ab; so muß z. B. in Anwesenheit eines Thiocyanatosubstituenten eine starke Säure verwendet werden, wenn dieser Substituent gewahrt werden soll. Für die anderen, angegebenen Substituenten wird gewöhnlich eine starke Base verwendet; das für einen besonderen Substituenten oder eine Verbindung notwendige Material kann jedoch durch Routine-Versuche bestiranot werden oder ist aus der Natur und chemischen Stabilität der besonderen Verbindung offensichtlich.

Die Umwandlung einer Aminogruppe in eine Acylaminogruppe, z. B. eine Acetamidogruppe, gemäß den Stufen (5% (9) und (13) kann zweckmäßig durch Behandlung mit einem Acyflialogenid, wie Acetylchlorid, in einem inerten organischen Reaktionsmedium erfolgen, das die behandelte Verbindung löst oder zu deren Lösung eingestellt ist. Geeignete organische Reaktionsmedium umfassen z. B. Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Pyridin, Aceton in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, oder Pyridin allein. Essigsäureanhydrid kann als Acylierungsmittel und auch als Reaktionsmedium verwendet werden. Bei einer derartigen Ver- wendung ist das Essigsäureanhydrid in wesentlichem Überschuß, gewöhnlich in einer zum Lösen der behandelten Verbindung ausreichenden Menge, anwesend. Für die obigen Zwecke kann auch die bekannte Schotien-Baumann-Reaktion angewandt werden. Bei einei solchen Reaktion wird die behandelte Verbindung in einer wäßrigen Base gelöst, es wird überschüssiges Essigsäureanhydrid zugefügt und das aus gefällte Produkt abfiltriert. Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid in diesen Reaktionen kann es in Kombination mit einem sauren Katalysator, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, eingesetzt werden. Diese Reaktionen erfolgen gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa - 30⁰C bis etwa Zimmertemperatur für etwa 0,25 bis 24 Stunden unter Verwendung eines leichten Überschusses (etwa 1,5 bis 2 Mol) des Acylierungsmittels.

Die Nitrogruppe der obigen Verbindung E kann in eine Aminogruppe reduziert werden, die ihrerseits mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat gemäß obigen Angaben, z. B. Stufe (3), zum entsprechenden 2-Acylamino-1-carbalkoxythioureidobenzol umgesetzt werden kann. Die aminohaltige Verbindung kann auch noch eine Acylamidogruppe enthalten, die in eine Aminogruppe überführbar ist; so entsteht eine 1,2-Diaminoverbindung, die z. B. in Stufe (17) mit 2 molaren Äquivalenten eines Alkoxycarbonylisothiocyanates zum entsprechenden 1,2-Bis-carbalkoxythioureidobenzol umgesetzt werden kann. Die 1,2-Diaminoverbindung kann auch durch Reduzieren der Nitrogruppe von Verbindung 1 erhalten werden.

Die Thiocyanatogruppe in der 4- oder 5-Stellung kann in eine Carbamoylthiogruppe umgewandelt werden, indem man z. B. die Verbindung A in konz. Schwefelsäure bei 0 C für etwa 12 bis 24 Stunden löst und das Reaktionsgemisch dann in Eiswasser abschreckt. Diese Reaktion ist z. B. auf die Herstellung von l-Amino-4-carbamoylthio-2-nitrobenzol aus l-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol (d.h. Verbindung A) einwendbar. Die so hergestellte Carb-

$0 amoylthioverbindung kamt die Nitro- und/odei Aminosubstituenten in ursprünglicher Form und/odei in andere Substituenten durch die obigen Reaktions stufen umgewandelt enthalten und liefert die entspre chenden 4- oder S-Carbamoylthio-l-mono- ode

5; -l^-bis-carbaDcoxythioureidobenzole der Erfindung

Wird als Ausgangsmaterial 2-Amino-4-chlor-1 -nitro

benzol oder 2-Acetamido-4-chlor-l-nitrobenzol ver wendet, kaan dieses durch Reaktion mit einem Alkyl mercaptan oder Arylmercaptan in einem inertei Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Anwesen heit einer anorganischen Base, wie Natriumhydric Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in die ent sprechende 4-AIkyUhio- oder 4-Arylthioverbmdun umgewandelt werden. Diese Reaktion erfolgt gewöhn

^ lieh bei einer Temperatur von etwa 20 bis 150Ί (d.h. bis etwa Rückflußtemperatur des Lösung! mittels) für etwa 0,5 bis 6 Stunden unter Verwtndun eines leichten Überschusses (1,5 bis 2 Mol) des Mei

captanreaktionsteilnehmers. Das 2-Amino-4-chIor-1-nitrobenzol- oder 2-ACeIaIrUdO^-ChIOr-1-nitrobenzolausgangsmaterial kann auch durch Austausch des Chlors durch ein Metallarylsulfinat, wie Natriumphenylsulfinat, in die entsprechende 4-Arylsulfonylverbindung umgewandelt werden. Dieser Austausch erfolgt gewöhnlich in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur etwa zwischen Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur des besonderen angewandten Lösungsmittels für etwa 0.5 bis 6 Stunden unter Verwendung eines praktisch molaren Verhältnisses von Ausgangsmaterial und Metallsulfinat. Die so erhaltenen Verbindungen können in oben beschriebener Weise zur Bildung der erfindungsgemäßen Mono- oder Bis-carbaikoxythioureidobenzole behandelt werden.

Die 2 - Amino - 4 - chlor - 1 - nitrobenzolausgangsmaterialien können nach dem oben beschriebenen Austauschverfahren in die entsprechenden Azoxyverbindungen umgewandelt werden, wobei die 4-Chlorverbindung mit einem Arylmercaptan umgesetzt wird; allerdings wird anstelle des Mercaptans ein Arylalkohol verwendet, und die Reaktionszeit ist etwas länger, gewöhnlich um etwa 1 bis 24 Stunden.

Das l-Acetamido-4-phenoxybenzol kann nach den in J. Chem. Soc, 132. 2361 (1929). oder Monalsh. 57. 31 (1931). beschriebenen Verfahren in 1-Acetamido-2-nitro-4-phenoxybenzol nitriert werden.

Die so hergestellten 2^11^0-4-3^^-1-nitrobenzol- und I-Acelamido-2-nitro-4-phenox>benzolverbindungen können auch in oben beschriebener Weise zur Bildung der gewünschten 4- oder 5-Aryloxy- oder - Phenoxy-1-mono- oder -1,2-bis-carbaIkoxythioureidobenzolverbindungen der Erfindung behandelt werden. So kann z.B. die Nitrogruppe des 1-Acctamido-2-nitro-4-nhenoxybenzols in eine Aminogruppe reduziert werden, worauf die Aminogruppe zur Bildung von 2-AcCtBmIdO-S-PhCnOXy-I-Ca^aIkOXyIhJoureidobenzol in die Carbalkoxythioureidogruppe umgewandelt wird.

Die Thiocyanatogruppe eines entsprechenden Ausgangsmaterials (wie l-Acetamido^-nitro^-thiocyanatobenzol) kann mit einem Alkylthioalkylhalogenid oder einem Alkoxyalkylhalogenid zur Bildung der entsprechenden Alkylthioalkylthio- oder Alkoxyalkylthioverbindung umgesetzt werden. Diese Reaktion kann in alkoholischem Medium, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa IO bis SO C. gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur. fur etwa 0,25 bis 12 Stunden unter Verwendung praktisch molarer Verhältnisse von Halogentdreaktionsleilnehmer und Thiocyanatoausgangsmaterial durchgeführt werden. Wie bei der durch Stufe (6) dargestellten Reaktion, wenn der Kohlenwasserstoffrest des Halogenidreaklionsteilnehmers vom Kohlenwasserstonrest des alkoholischen Reaktionsmediums verschieden ist, erfolgt die Reaktion vorzugsweise mit Dimethylformamid.

Die Alkoxyalkoxy- oder Alkylthioalkoxyderivate werden durch Reaktion eines 4{5)-Hydroxybenzoldcrivates (z. B. l-Acctamido-4-hydroxy-2-nilrobenzol) mit dem obigen Alkylthio- oder Alkoxyalkyihalogcnidrcaktionsteünchmcr hergestellt. Diese Reaktion erfolgt ebenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, in Anwe senheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis etwa Rückflußlemperatur des angewandten Lösungsmittels (z. B. bis etwa 150 C) für etwa 1 bis 24 Stunden unter Verwendung eines leichten Überschusses des HaIogenidreaktionsteilnehmers.

Die Nitrogruppe von Verbindung F oder 1 kann unter den obigen Bedingungen in eine Aminogruppe reduziert werden und liefert eine 1,2-Diaminoverbindung. Diese Verbindungen können mit einer entsprechenden Menge des Alkoxycarbonylisothiocyanatreaktionsteilnehmers umgesetzt werden und liefern die entsprechenden erfindungsgemäßen 1,2-Bis-carbalkoxylhioureidoverbindungen

Die Verbindung M kann mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat unter den obengenannten Bedingungen zum entsprechenden 1-Carbalkoxylhioureidobenzol mit einer o-Nitrogruppe umgesetzt werden. Die Nitrogruppe kann in eine Aminogruppe reduziert werden.

die ihrerseits in eine Acylaminogruppe umgewandelt werden kann, wobei beide Stufen unter den oben angegebenen Bedingungen erfolgen.

In allen oben und im folgenden beschriebenen Verfahrensstufen werden, falls nicht anders angegeben.

die entsprechenden Zwischenprodukte vorzugsweise von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und vor ihrer Verwendung als Ausgangsmaterialien in der nächsten Verfahrensstufe gereinigt. Diese Abtrennuni; und Reinigung kann durch Filtration, Extraktion. Eindampfen. Kristallisation und oder Dünnschicht-sowie Kolonnenchromatographie erfolgen. Die für eine gegebene Stufe optimalen Abtrennung*- und Isolierungsverfahren können durch Routineversuche leicht festgestellt werden.

Besondere erfindungsgemäße Verbindungen können durch Wahl eines entsprechenden Ausgangsmalerials aus den obengenannten Verbindungen und Auswahl einer oder mehrerer der oben beschriebenen Stufen zur Bildung der gewünschten Verbindung hergestellt werden.

In der obigen Reaktionsfolge, wo ein Carbalkoxjthioureidosubstituent zuerst auf dem Benzolkern gebildet wird, wird der Substituent in 1-Stellung gebracht, um mit der oben angegebenen Formel

übereinzustimmen. Dies erfordert die gleichzeitige Veränderung der Stellung anderer Substituenten auf den Benzolring. Eine Untersuchung der so hergestellten Mono- oder Bis-carbalkoxythioureidoverbindung und ihres Zwischenproduktvorläufers zeigt je-

so doch, daß dieselbe relative Stellung aller Substituenten bewahrt blieb.

Anthelmintisch aktive. 2-substituierte Carbalkoxythioureidobenzolderivate, die in der 4- oder 5-Stellung substituiert oder mit anderen Substituenten als den in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen substituiert sind, sind aus den südafrikanischen Patentschriften 70/08 705,71/03073,71/03 144 und 71 /03924 sowie aus der japanischen Patentschrift 71 22058 bekannt. Jedoch ist die anthelmintische Wirksamkeit

fto dieser Verbindung nicht ganz zufriedenstellend.

Weiterhin sind aus der französischen Patentschrift 2064 380 Phenylthioharnstoffderivate bekannt, die in der 4- bzw. S-Stellung einen Alkoxyrest aufweisen. Diese Verbindungen sind dort lediglich als Zwischen-

<* produkte zur Herstellung der anderen Endprodukte aufgeführt, und es findet sich kein Hinweis auf irgendwelche pharmazeutische Wirksamkeiten dieser Verbindung.

Beispiel 1

237 g l-Acetamido^-nitro-^thiocyanatobenzoi wurden in 10 cm³ Dimethylformamid unter Stickstoff gelöst und 0,38 g Natriumborhydrid bei 20 bis 30'C zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann 2,4 cm³ Benzylbromid zugefügt Nach weiteren 2 Stunden wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, das Produkt abfiltriert und mit Wasser und Hexan gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines l-Acetamido^-nitro-^benzylthiobenzol.

2,4 g l-Acetamido-2-nitro-4-ben^lthiobenzol wurden mit 2,4 g Eisenpulver und 1,2 g Eisen(ll>sulfat in einem Gemisch aus 60 cm³ Wasser und 240 cm³ Methanol unter Rückfluß 4 Stunden behandelt. Dann wurde das Gemisch filtriert das Filtrat konzentriert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. So erhielt man reines I -Acetamido^-amino-^benzylthiobenzol.

1,6 g l-Acetamido-2-amino-4-benzylthiobenzol wurden in 32 cm³ Aceton gelöst und mit Z4 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido»-2-acetamido-5-benzylthiobenzol, F. 180 C(Zers.|.

In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von Methyljodid. Äthyljodid, n-Prop\lbromid und n-Butylbromid anstelle von Benzylbromid 2-Acetamido-1 -(3 methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 5 - methylthiobenzol, F. 190 C (Zers.). 2-Acetamido-1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 5 - äthylthiobenzol, F. 173 C (Zers.), 2 - Acetamido-1 -(3- methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 5 - η - propylthiobenzol. F. 170 bis 171 C und 2-Acetamido-l-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-n-butylthiobenzol. F. 153 bis 154 C.

Beispiel 2

40

5 g l-Acetamido^-nitro^-thiocyanatobenzol und

1.7 cm³ n-Propylbromid wurden zu einer Lösung aus

4.8 g Kaliumhydroxid in 70 cm³ Äthanol zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Ziinmertemperatür stehengelassen, mit Wasser verdünnt und das reine l-Amino-2-nitro-4-n-propylthiobenzol abfiltriert.

Einige Tropfen konz. Schwefelsäure wurden zu einer Lösung von 3,7 g l-Amino^-nitnM-n-propylthiobenzol in 37 cm³ Essigsäureanhydrid zugefügt. Das Gemisch wurde 1 bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit einem leichten Natriumacetatüberschuß behandelt und eingedampft. Es wurde Wasser zugefügt und das 1-Acetamido-2-nitro-4-n-propylthiobenzol abfiltriert.

Eine Lösung aus 3,0 g 1-Acetamido-2-nitro-4-n-propylthiobenzol in 30 cm³ Chloroform wurde auf — 15'C abgekühlt und mit einer Lösung aus 2,5 g 40%iger Peressigsäure in 4 cm³ Methanol behandelt. Nach der Zugabe wurde die Temperatur langsam auf 20'C ansteigen gelassen und die Lösung mit Natriumbisulfatlösung und dann mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Produkt wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und durch Behandlung mit Äther gereinigt und lieferte 1-Acetamido-2~nitro-4-n-propylsulnnylbenzol.

1,5 g 1 - Acetamido - 2 - nitro - 4 - n-propylsulfinylbenzol wurden mit 3 cm³ 5 n-Nalriumhydroxidlösung und ausreichend Methanol zum Lösen behandelt Nach dem Erhitzen auf einem Wasserdampfbad für 15 Minuten wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt abgekühlt und filtriert und lieferte l-Amino-2-nitro-4-n-propy3sulfinylbenzol.

1,07 g l-Amino-2-nitro-4-n-propylsulfinylbenzol und Ig 5%iges Palladium-auf-Tierkohle in 10 cm³ Methanol wurden mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme behandelt (etwa 1 Stunde). Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und lieferte 1,2-Diamino-4-n-propylsulfinylbenzol. Dieses wurde in 20 cm³ Aceton mit 2,5 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und aus Aceton umkristallisiert und lieferte 1,2 - Bis - (3 - carbomethoxy - 2 - thioureido)-4-n-propylsulfinyIbenzol, F. 157 C (Zers.).

Wurden anstelle von n-Propylbromid Methyl-. Äthyl-, Iscpropyl- bzw. n-Butylbromid bzw. -jodid verwendet so ei nie .man l,2-Bis-<3-methoxycarbonyl-2 - thioureido) - 4 - methylsulfinylbenzol, F 182 C (Zers.), 1,2 - Bis-(3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-4 - äthylsulfinylbenzol. F. 113 C (Zers.). 1,2 - Bis-(3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 4 - isopropylsulfinylbenzol, F. 194 C (Zers.) und 1.2 - Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-butylsulfinyl- benzol. F. 97 bis 100 C.

Beispiel 3

3 g l-Amino-4-methylthio-2-nitrobenzol (ζ. Β hergestellt gemäß der ersten Stufe von Beispiel 2) wurden in 20 cm' Essigsäureanhydrid gelöst Dann wurden 2 Tropfen konz. Schwefelsäure zugefügt und das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde Natnumacetat zugegeben und das Gemisch unter Vakuum abgestrippt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und das 1-Acetamido-4-methylthio-2-nitrobenzol abfiltriert. Es kann aus Methanol umkristallisiert oder direkt in der nächsten Stufe verwendet werden.

2,26 g 1 -Acetamido-4-methylthio-2-nitrohenzol wurden in 20 cm³ Chloroform gelöst und bei etwa - 15 C bis - 10 C mit 2 g 40%iger Peressigsäure in 2 cm³ Methanol behandelt. Das Gemisch ließ man langsam auf Zimmertemperatur erwärmen, wurde 4 Stunden gerührt, worauf es mit Kaliumbicarbonatlösung und Natriumbisulfitlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgeslrippt wurde. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisalion reines 1 -Acetamido^-methylsulfinyW-nitrobenzol.

1,5 g 1 - Acetamido - 4 - methylsulfinyl - 2 - nitrobenzol wurden bei 1 at Druck in 150 cm' Methanol in Anwesenheit von 1,5 g 5%igem Palladium-auf-Tierkohle bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme (etwa 30 Minuten) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung unter Vakuum abgestrippl. Das verbleibende l-Acetamido^-amino^-methylsulfinylbenzol wurde in 20 cm³ Aceton gelöst und mit 1,5 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und der Feststoff abfiltrierl. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man reines 2-Acctamido-1 -(3 - melhoxycarbonyl - 2 - ihiourcido)- 5 - mcihvlsulfinylbenzol. F. 208 C (Zers.).

Beispiel 4

/I ο

Beispiel 7

4,0 g l-Acetanudo-4-me&yltMo-2-mtrobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 2) wurden in 40 cm³ Chloroform mit 12 cm³ 40%iger Peressigsäure bei Zimmertemperatur behandelt Das Gemisch wurde 1,5 Stunden stehengelassen; das Produkt wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen und lieferte reines 1-Acetamido-4-methylsuu*bnyl-2-nitrobenzol.

4 g l-Acetamido-4-methylsuUOnyl-2-nitrobenzol wurden mit 40 cm³ konz. Salzsäure in einem Wasserdampfbad 1 Stunde behandelt Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das reine l-Amino-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol abfiltriert.

2 g l-Amino-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol wurden in 20 cm³ Methanol mit Wasserstoff bei 4 at Druck in Anwesenheit eines Raney-Nickel-Katalysators behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert und lieferte reines 1,2-Diamino-4-methylsulfonylbenzol.

1 g l^-Diamino-4-methylsulfonylbenzol wurden in 100 cm³ Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 g 3-Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben und aus Methanol-Chloroform uinkristallisiert und lieferte reines 1,2 - Bis - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-4-methylsulfonylbenzol, F. 189" C (Zers.).

Beispiel 5

6 g 1 -Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol wurden in einem Gemisch aus 30 cm³ konz. Salzsäure und 30 cm³ Methanol suspendiert und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Produkt abfiltriert und lieferte l-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol.

4 g l-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol wurden in 12 cm³ konz. Salzsäure suspendiert und auf etwa -40⁰C abgekühlt. Es wurde eine Lösung aus 24 g Zinn(II)-chlorid in 12 cm³ konz. Salzsäure zugefügt. Das Gemisch wurde sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, das Produkt nach 20 Minuten abfiltriert und mit 24 cm³ 6 n-Salzsäure gewaschen. Das Salz wurde in Wasser gelöst, mit Kaliumbicarbonat behandelt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der Chloroformextrakte und Umkristaliisation des Rohproduktes aus Benzol erhielt man reines 1,2-Diamino-4-thiocyanatobenzol.

2,6 g l,2-Diamino-4-thiocyanatobenzol in 48 cm³ Aceton wurden über Nacht mit 8 g Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methanoi verrieben und aus Methanol/Chloroform umkristallisiert; so erhielt man reines l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 4 - thiocyanatobenzol, F. 195°C (Zers.).

Beispiel 6 ^

2,0 g l-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 cm Aceton wurden mit 3,0 g Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur 9 Tage behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Aceton umkristallisiert; so erhielt man l-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-thiocyanatobenzol, F. 186° C (Zers.).

4 g 1 -Acetamido -4 - methylsulfinyl - 2 - nitrobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 2) wurden mit 8 cm³ 5n-NaOH in einem Wasserdampfbad 30 Minuten behandelt Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Das l-Amino-4-methylsuhmyl-2-nitrobenzol war für die nächste Stufe rein genug, kann jedoch gegebenenfalls aus Benzol umkristallisiert werden. Das 1-Amino-4-methylsulfinyl-2-nitrobenzol in 200 cm³ Aceton wurde mit 4 g Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur einige Tage (d.h. bis kein Ausgangsmaterial mehr anwesend war) behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert, der Rückstand mit Methanol verrieben und lieferte reines l-(3-Methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 4 - methylsulfinyl - 2 - nitrobenzol.

1,5 g 1 - (3 - Methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-4-methylsulfinyl-2-nitrobenzol wurde in einem siedenden Gemisch aus 240 cm³ Methanol und 60 cm³ Wasser mit 1,5 g Eisenpulver und 0,75 g Eisen(ll)-sulfat 3 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt. Der farblose Feststoff wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert und lieferte reines 2-Amino-4-methylsulfinyl-1 -(3-methoxycarbonyl 2-thioureido)-benzol. F. 186° C (Zers.).

Beispiel 8

2,37 g 1 - Acetamido - 2 - nitro - 4 - thiocyanatobenzol in 10 cm³ Dimethylformamid wurden unter Stickstoff bei 20 bis 30⁰C mit 0,38 g Natriumborhydrid behandelt. Nach einer Stunde bei 20 bis 30 C wurden 1,6 cm³ Chlormethylmethyläther zugefügt. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt, das Rohprodukt abfiltriert und aus Cyclohexan umkristallisiert und lieferte 1-Acetamido-2-nitro-4-methoxymethylthiobenzol.

1,4 g 1 - Acetamido - 2 - nitro - 4 - methoxymethylthiobenzol wurden auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten mit 3 cm³ 5 η-Natriumhydroxid und 6 cm³ Methanol behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte getrocknet und abgestrippt; so erhielt man l^Amino-2-nitro-4-methoxymethylthiobenzol als roten Feststoff.

1,2 g 1 - Amino - 2 - nitro - 4 - methoxymethylthiobenzol wurden in 80 cm³ Methanol und 20 cm³ Wasser unter Rückfluß mit 2,4 g Eisenpulver und 0,6 g Eisen(II)-sulfat reduziert. Das Gemisch wurde filtriert, konzentriert und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert; so erhielt man reines 1,2-Diamino-4-methoxymethylthiobenzol.

0,6 g l,2-Diamino-4-methoxymethylthiobenzol wurden in 10 cm³ Aceton gelöst und über Nacht mit 2 g Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert, der Rückstand mit Äther vei rieben und aus Benzol umkristallisiert; so erhielt man reines l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 4 - methoxymethylthiobenzol, F. 98° C (Zers.).

Beispiel 9

3 g l-Acetamido-4-n-butylthio-2-nitrobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 1) wurden durch Behandlung mit 6 cm³ 5 n-NaOH und 6 cm³ Äthanol auf einem Wasserdampfbad für eine Stunde hydrolysiert. Das

Gemisch wurde konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt _man i-Amino-^n-butylthio-^-nitrobenzol als rotes ÖL

2^ g l-Amino-4-n-butylthio-2-nitrobenzol (auch gemäß Beispiel 2 hergestellt) wurden in 25 cm³ Aceton gelöst und bei Zimmertemperatur mit 3 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen, unter Vakuum abgestrippt, der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man reines to 4-n-Butylthio-1 -(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitrobenzol, F. 135 bis 135,5° C.

2,5 g 4 - η - Butylthio - 1 - (3 - methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitrobenzol wurden mit 2,5 g Eisenpulver und 1,25 g Eisen(II)-sulfat in einem zum Rückfluß erhitzten Gemisch aus 200 cm³ Methanol und 50 cm³ Wasser behandelt Nach 3 Stunden wurde das Gemisch filtriert, konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es lieferte reines 2-Amino-4-n-butylthio -1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - benzol, F. 158° C (Zers.).

0,7 g 2 - Amino - 4 - η - butylthio -1 - (3 - methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol wurden in 20 cm³ Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,5 cm³ Acetylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde nach 2 Stunden abgestrippt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt reines 2-Acetamido-4-n-butylthio-

1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - benzol,

F. 160⁰C (Zers.).

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 2 g Natriumhydroxid, 2,4 g Methylmercaptan und 20 cm³ Dimethylformamid wurde

2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden 3,0 g 2-Amino-4-chlor-l-nitrobenzol zugefügt und das Gemisch 1,5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Rohprodukt abfiltriert und lieferte nach Umkristallisation aus Methanol reines 2-Amino-4-methylthio-l -nitrobenzol.

1,5 g 2-Amino-4-methylthio-l-nitrobenzol in 30 cm³ Aceton wurden mit 2,5 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Nach 5 Tagen wurde das Gemisch unter Vakuum abgestrippt und der Rückstand mit Methanol verrieben; so erhielt man M3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-methylthio-2-nitrobenzol.

1,2 g 1 - (3 - Methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-5-methylthio-2-nitrobenzol wurden 1 Stunde mit 1,2 g Eisenpulver in 240 cm³ Methanol und Z4 cm³ Essigsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und konzentriert, das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; so erhielt man reines l-(3-Methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 5 - methylthio - 2 - aminobenzoLF. 162 C (Zers.).

Beispiel 11

2,53 g 57%iges Natriumhydrid in ölsuspension in 20 cm³ Dimethylformamid wurden mit 6,2 cm³ Thiophenol unter Stickstoff behandelt. Es wurden 5,0 g &° 2-Amino-4-chlor-l -nitrobenzol zugefügt und das Gemisch 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Produkt abfiltriert und mit Wasser und Hexan gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 2-Amino-4-phenylthio-l-nitrobenzol.

1,8 g 2-Amino-4-phenylthio-l-nitrobenzol wurden mit 2 g Eisenpulver und 1 g Eisen(II)-sulfat in einem

zum Rückfluß erhitzten Gemisch aus 160 cm³ Methanol und 40 cm³ Wasser 6 Stunden behandelt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und das l,2-Diamino-4-phenylthiobenzol als gummiartige Masse isoliert.

1.6 g l,2-Diamino-4-phenylthiobenzol wurden in 30 cm⁵ Aceton gelöst und mit 4 g Methoxycarbonylisothiocyanat über Nacht bei Zimmertemperatur behandelt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man reines l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureidoH-phenylthiobenzoL F. 187°C (Zers.).

Durch Verwendung von Butoxycarbonylisothiocyanat anstelle des Methoxycarbonylisothiocyanates erhielt man entsprechend l,2-Bis-(3-butoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenyithiobenzol, F. 134,5° C.

Wurde anstelle des Thiophenols Benzylmercaptan verwendet, dann erhielt man I^-Bis-O-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-benzylthiobenzol, F. 194 C (Zers.).

Beispiel 12

3.0 g 2-Amino-4-phenylthio-l-nitrobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 12) wurden in 40 cm³ Essigsäureanhydrid gelöst, und 2 Tropfen Schwefelsäure zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit wenig Natriumacetat neutralisiert und unter Vakuum konzentriert. Zum Rückstand wurde Wasser zugefügt und das Rohprodukt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 2-Acetamido-4-phenylth^o-l-nitrobenzol.

3,5 g 2 - Acetamido - 4 - phenyllhio - 1 - nitrobenzol wurden in 35 cm³ Chloroform gelöst und bei -25 bis -20 C mit 2,5 g 40%iger Peressigsäure in 5 cm³ Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde sich langsam auf 20 bis 25 C erwärmen gelassen, 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann mit Natriumbisulfitlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2-Acetamido-4-phenylsulfinyl-1-nitrobenzol als gummiartige Masse, welche mit 20 cm³ Methanol und 10 cm³ 5n-wäßrigem Natriumhydroxid bei 20 bis 25° C eine Stunde behandelt wurde. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und das Rohprodukt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Benzol erhielt man reines 2-Amino-l-nitro-4-phenylsulfinylbenzoI.

2.7 g 2 - Amino -1 - nitro - 4 - phenylsulfinylbenzol wurden in 270 cm³ Methanol in Anwesenheit von 2,7 g 5%igem Palladium-auf-Tierkohle bei 1 at bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne konzentriert. Nach Verreiben des Rückstandes in heißem Benzol erhielt man reines 1,2-Diamino-4-phenylsulfinylbenzol.

2.1 g l,2-Diaraino-4-phenylsulfinylbenzolin 150cm³ Aceton wurden mit 6 g Methoxycarbonylisothiocyanat über Nacht bei 20 bis 25°C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgestrippt und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureiclo)-4-phenylsulfinylbenzoL F. 183°C(Zers.).

Beispiel 13

1,26 g einer 57%igen Natriumhydrid-in-ölsuspension in 20 cm³ Dimethylformamid wurden mit 3,9 g p-Chlorphenol behandelt. Nachdem das Gemisch

homogen wurde, wurden 2JS g 2-Amino-4-chlor-1 -nitrobenzol zugefügt und das Ganze 5 Stunden auf 130 bis 135° C erhitzt Das Rohprodukt wurde durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, Filtrieren und Waschen mit Wasser und Hexan erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 2-Amino-4-(4-clilorphenoxy)-l-nitrobenzol.

1,2 g 2-Amino-4-(4-chlorphenoxy}-l-niuobenzo} in 3 cm³ konz. Salzsäure wurden mit einer Lösung aus 6 g Zmn(H)-chlorid in 3 cm³ konz. Salzsäure behandelt. Das Gemisch wurde auf einem Wasserdampfbad kurz erhitzt (etwa 10 Minuten), abgekühlt und mit Kaliumbicarbonat und Chloroform behandelt. Die Chloroformschicht wurde von der filtrierten Mischung entfernt, getrocknet und eingedampft. Das 1,2-Diamino-4-(4-chlorphenoxy)-benzol wurde als gummiartige Masse isoliert.

1 g 1,2- Diamino-4-(4-chlorpnenoxy)- benzol in 20 cm³ Aceton wurde über Nacht bei Zimmertemperatur mit 2,5 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 1.2 - Bis - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido»- 4-(3-chlorphenoxy)-benzol. F. 187 C (Zers.).

Beispiel 14

3,92 g 1 - Acetamido - 4 - hydroxy - 2 - nitrobenzol. 5.H ι; Chlormethylmethylsulnd und 8.4 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden über Nacht unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingedampft. Dann wurde Wasser zugefügt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert: man erhielt so 1-Acetamido-4-methylthiomethoxy-2-nitrobenzol als orangefarbene gummiartige Masse.

1.8 g 1 ■ Acetamido^-methylthiomethoxy^-nitrobenzol wurden mit Natriumhydroxid in Methanol behandelt, auf einem Wasserdampfbad etwa IS Minuten bis zur beendeten Reaktion erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert, man erhielt so l-Amino^methylthiomethoxv^-nitroben zol als rotes öl.

1,5 g 1 - Amino - 4 - methylthioniethoxy - 2 - nitroben/ol wurden in 100cm³ Methanol mit 1,5 g Eisenpulver und 1 cm³ Essigsäure unter Rückfluß behandelt, worauf nach einer Stunde weitere 1 cm³ Essigsäure und 1,0 g Eisenpulver zugefügt wurden. Nach einer Stunde wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert, unter Stickstoff filtriert, über Magnesiumsulfat und Tierkohle getrocknet, nochmals filtriert und zur Trockne eingedampft; man erhielt l^-Diamino^-methylthiomethoxybenzel als dunkles viskoses öl.

Das oben hergestellte l,2-Diamino-4-methylthiomethoxybenzol wurde in 60 cm³ Aceton gelöst und über Nacht mit 6 μ Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert, der Rückstand mit 500 cm³ Wasser verrührt und der braune Feststoff abfiltriert. Der Rückstand wurde mit 250 cm³ Dichlormethan extrahiert, filtriert, mit Tierkohle behandelt und erneut aus Dichlormethan-Bcnzol umkristallisiert; so erhielt man 1,2 - Bis - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thiourcido)-4-mcthyIthiomethoxybenzol, F. 151 bis 152,5' C.

Beispiel 15 ^6s

0,7 g 2 - Amino -1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-5-phcnylthiobcnzol (hergestellt gemäß Beispiel 10) wurden in 20 cm³ Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,5 cm³ Acetylchlorid behandelt Das Gemisch wurde nach 2 Stunden abgestrippt und der Rückstand aus Methanol umkristeJlisiert; man erhielt so 2-Acetamido -1 - (3 - methoxycarbonyl -2 -thioureido) - 5 - phenylthiobenzol F. 199° C (Zers.).

Beispiel 16

5 g l-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol und 2,8 cm³ n-Butylbromid wurden zu einer Lösung aus 4,8 g Kaliumhydroxid in 70 cm³ n-ButanoI zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Wasser verdünnt und das l-Amino-2-nitro-4-n-butylthiobenzol durch Extraktion mit Chloroform isoliert

4 g l-Amino-2-nitro-4-n-butylthiobenzol wurden in 12 cm³ konz. Salzsäure mit einer Lösung aus 24 g Zinn(II)-chlorid in 12 cm³ konz. Salzsäure behandelt, das Gemisch 10 Minuten auf dem Wasserdampfbad gehalten, abgekühlt und das gummiartige Produkt mit 12 cm³ 6n-Salzsäure gewaschen. Das Salz wurde in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxid behandelt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der Extrakte und Umkristallisation des Rohproduktes aus Benzol erhielt man 1.2-Diamino-4-n-butylthiobenzol.

1,5 g 1.2-Diamino-4-n-butylthiobenzol in 30 cm³ Aceton wurden über Nacht mit 4.5 g Methoxycarbonvlisothiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Dk Lösung wurde konzentriert, der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Methanol umkristallisiert. So erhielt man l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-butylthiobenzol, F. 126' C (Zers.).

Beispiel 17

2 g 2 - Acetamido -1 - nitro - 4 - phenylsulfinylbenzol (hergestellt gemäß Beispiel 12) wurden 4 Stunden in einem unter Rückfluß befindlichen Gemisch aus 160 cm³ Methanol und 40 cm³ Wasser mit 4 g Eisenpulver (in zwei Anteilen zugefügt) und 1 g Eisen(ll)-sulfat behandelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2-Acetamido-i-amino-4-phenylsulfinylbenzol.

1 g 2-Acetamido-l-amino-4-phenylsulfinylbenzol in 30 cm³ Aceton wurde über Nacht mit 2 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation erhielt man 2-Acetamido-1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 4 - phenylsulfinylbenzol. V. 193° C (Zers.).

Beispiel 18

10 g 1 -Amino-5-phenylthio· 2-nitrobenzol in 100 cm³ Essigsäureanhydrid würden mit 0,25 cm³ konz. Schwefelsäure behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 20 bis 25° C gehalten, mit Natriumacetat neutralisiert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 1-Acetamido-5-phenylthio-2-nitrobenzol wurde in 100 cm³ Chloroform gelöst und bei —30° C mit einer Lösung aus Peressigsäure (1 Äquivalent) in 10 cm³ Methanol behandelt. Die Lösung wurde langsam auf 20 bis 25° C erwärmt, 12 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann nacheinander mit einer Lösung aus Natriumbisulfit und Natriumcarbonat gewaschen.

Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man eine gummiartige Masse, welche mit einem Gemisch aus 30 cm³ 5 η-Natriumhydroxid und 60 cm³ Methanol bei 20 bis 25° C für eine Stunde behandelt wurde. Nach Verdünnung mit Wasser und Filtrieren des Produktes erhielt man l-Amino-5-phenylsulfinyl-2-nitrobenzol, das durch Umkristallisation aus Cyclohexan gereinigt wurde.

Eine Suspension aus 5,2 g 1 -Amino-5-phenylsulnnyl-2-nitrobenzol in 50 cm³ Aceton wurde bei 20 bis 25° C mit einer Lösung aus 100 cm³ Methoxycarbonylisothiocyanat (hergestellt aus jeweils 0,125 Mol Kaliumthiocyanat und Methylchlorformiat) in Aceton behandelt. Nach einigen Tagen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgestrippt und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Methanol-Chloroform erhielt man 1 - (3 - Methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 5 - phenylsulfVnyi-2-nitrobenzol, F. 158⁰C (Zers.).

2,0 g der obigen Nitroverbindung wurden in einem warmen Gemisch aus 200 cm³ Methanol und 100 cm³ Wasser gelöst, worauf 10 g Natriumhydrosulfit zugefügt wurden. Nach 10 Minuten unter Rückfluß wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhielt man 1 - (3 - Methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-5-phenylsulfinyl-2-aminobenzol, F. 172 bis 173 C.

Beispiel 19

2-Amino-4-phenoxy- 1-nitrobenzol wurde nach dem ersten Absatz von Beispiel 6 behandelt und lieferte 1 - (3 - Methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 2 - nitro-5-phenoxybenzol, das nach dem Eisenreduktionsverfahren vom dritten Absatz des Beispiels 17 2-Amino-

1 - (4 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 5 - phenoxybenzol lieferte. Diese Verbindung wurde gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 15 behandelt und lieferte

2 - Acetamido -1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-5-phenoxybenzol. F. 204 bis 204,5^c C (Zers.).

Bei spie! 20

3,0 g l-Amino-4-hydroxy-2-nitrobenzol in 80 cm³ wäßrigem Äthanol, die 0,80 g Natriumhydroxid enthielten, wurden mit 4,0 g Phenacylbromid auf einem Wasserdampfbad unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden behandelt. Dann wurde Wasser zugefügt und das Produkt abfiltnert. So erhielt man 1-Amino2-nitro-4-phenacyloxybenzol, das bei 1 at m 150 cm ^J Methanol in Anwesenheit von Salzsäure und 2.0 g Palladiumauf-Tierkohle bis ZQr theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert werde. Der Katalysator wurde abfiltrtert und die Lösung «lter Vakuum abgestrippt. So erhielt man J <2-Diamino-4-[ H2-bydroxy-2-pnenyl)-äthoxy]-benzoL das ober Nacht bei Zimmertemperatur mit 12 g Methoxycarbonylisothiocyanat ml 20 cm³ Aceton behandelt wurde. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstaad mit Wasser verrieben. Nach UmkristallisatioB aas Methanol erhielt man 1,2 - Ks-(3- methoxycarbonyl - 2 - thioureido»- 4-[l-(2-hydroxy-2-phenyl)-ätBoxy]-benzoL F. 165

bisl66°C. _Λ .

Beispiel 21

l-Acetamido-2-nitro-4-piie«oxybei}zol wurde mn 20 cm³ Methanol und 10 cm³ 5 n-wäßrigem Natriumhydroxid bei 20 bis 25° C eine Stunde behandelt Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und das Rohprodukt abfiltriert. Nach Umkristallisation erhielt man l-Amino^-nitro^-phenoxybenzol, das nach Behandlung gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 6 1 - (3 - Methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 2 - nitros 4-phenoxybenzol lieferte, F. 140 bis 141°C (Zers.).

l-Acetamido-2-amino-4-phenoxybenzol wurde mit Salzsäure in wäßrigem Methanol zu 1,2-Diamino-4-phenoxybenzol umgesetzt, das seinerseits mit Methoxycarbonylisothiocyanat nach dem Verfahren des ίο dritten Absatzes von Beispiel 13 l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenoxybenzol lieferte, F. 161 bis 164 C (Zers.).

Beispiel 22

2,94 g l-Acetamido^-hydroxy^-nitrobenzol, 4,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,13 g Benzylbromid wurden über Nacht unter Rühren in 100 cm³ Aceton unter Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen und Extraktion des Rückstandes mit Dichlormethan erhielt man l-Acetamido-4-benzyloxy-2-nitrobenzol, das mit Natriumhydroxid in Methanol behandelt, auf dem Wasserdampfbad etwa 15 Minuten bis zur beendeten Reaktion erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Man erhielt so l-Amino-4-benzyloxy-2-nitrobenzol. Dieses wurde 4 Stunden in einer mit Salzsäure angesäuerten, unter Rückfluß befindlichem Gemisch aus 160 cm³ Methanol und 40 cm³ Wasser mit 4 g Eisenpulver (in zwei Anteilen zugefügt) und 1 g Eisend 1 (-sulfat behandelt. Das

Gemisch wurde in 150 cm³ konz. Ammoniak gegossen und lieferte nach Extraktion mit Chloroform 1,2-Diamino-4-benzyloxybenzol. Dieses wurde gemäß dem vierten Absatz von Beispiel 14 behandelt und lieferte 4 - Benzyloxy -1,2 - bis - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-benzol. F. 192 bis 193" C (Zers.).

l-Acetamido-4-benzyloxy-2-nitrobenzol wurde mit 100cm³ Methanol mit 1 ,*>g Eisenpulver und lern³ Essigsäure unter Rückflußbedingungen behandelt. Dann wurden nach einer Stunde weitere 1 cm³ Essigsäure und 1,0 g Eisenpulver zugefügt, und man erhielt 1 -Acetamido-2-amino-4-benzyloxybenzol Dieses wurde nach dem dritten Absatz von Beispiel 1 behandelt und lieferte 2-Acetamido-5-benzyloxy-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol, F. 188

b,sl88,5°C. Bei sp, el 23

7,7 g Essigsäureanhydrid wurden zu einer Lösung aus 15,0 g 4-Phenylthioanilin in 250 cm' Chloroform zugefügt, die Lösung 0.5 Stunden gerührt, auf 0 C abgekühlt und dann 15,3 g 38%ige Peressigsäure in

Essigsäurelösung eingetropft. Die Lösung wurde I Stunde gerüsrt und zur Trockne eingedampft und

lieferte ^Pheayisulfinylacetanilid.

Eine Lösung aus 19,0 g 4-PhenylsulnnylacetaniUd

in 12cm³ Essigsäure, 15cm³ Essigsäureanhydrid und θ,5 cm³ konz. Schwefelsäure wurde bei 0"C mit einer Lösung aus 5,3 g 90%iger Salpetersäure in 8 cm¹ Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und auf Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Schichten kombiniert und eingedampft. Man erhielt so 2-Nitro-4-pfeenylsuffi?»ylacetaniSd als öl.

Eine Lösung aus 15,0 g 2-Nitro-4-phenylsulfinylacetanihd in 250 cm³ Methanol wurde mit 40 cm'

fts 5 n-Natriumhydroxidlösung behandelt. Die Lösung wurde 0,5 Stunden erhitzt, mit Wasser verdünnt, das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Schichten vereinigt und eingedampft

709513/^73

So erhielt man ein öl, das nach Chromatographie 2-Nitro-4-phenylsulfinylanilin lieferte.

2,6 g 2-Nitro-4-phenylsulfinylanilin wurden in 25 cm³ Aceton gelöst und bei 20 bis 25° C mit 60 cm³ einer Lösung aus Methoxycarbonyüsothiocyanat (hergestellt aus je 0,075 Mol Kaliumthiocyanat und Methylchlorformiat in Aceton) behandelt. Nach einigen Tagen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man 2-Nitro- ι ο 4 - phenylsulfinyl -1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-benzol.

1,5 g 2 - Nitro - 4 - phenylsulfinyl -1 - (3 - methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol wurden in einem heißen Gemisch aus 450 cm³ Methanol und 200 cm³ Wasser gelöst. Es wurden 15 g Natriumhydrosulfit zugefügt, und nach 10 Minuten langem Erhitzen zum Sieden wurde die Lösung konzentriert. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, gründlich mit Chloroform extrahiert und das Produkt durch Abdampfen des Chloroforms isoliert. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man 2-Amino-1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 4 - phenylsulfinylbenzol, F. 189,5 bis 190⁰C (Zers.).

Verbindung Beispiel Dosis

Vergleichsversuche

Vier junge, männliche Swiss-Webster-Mäuse mil einem Gewicht von 16 bis 20 g werden künstlich mil 200 Larven von Nematospiroides dubius (Fadenwurm] und Hymenolepis nana (Bandwurm) und mit 15 bis 40 Larven von Syphacia obvelata und Aspiculuris tetraptera (Madenwürmer) infiziert. Das Heilmittel wird in einer im Handel erhältlichen Ratten/Mäuse-Diät in den angegebenen Dosierungen vom Tag 1 bis Tag 18 verabreicht; infiziert werden die Tiere am TagO Am Tag 18 werden die Tiere getötet und die im gesamten Dünndarm, Coecum und Dickdarm verbliebener Parasiten bestimmt und gezählt und die durchschnittliche Anzahl jedes Parasiten mit der durchschnittlichen Anzahl der Parasiten im Kontroll versuch verglichen. Dieser Vergleich ist in Prozent Verminderung gegenüber den Parasiten der Kontrollgruppe ausgedrückt. Die erhaltenen Ergebnisse, die der folgender; Tabelle entnommen werden können, zeigen eine deutliche Überlegenheit der vorliegenden Verbindunger in ihrer anthelmintischen Wirkung gegenüber dec beiden bekannten Verbindungen.

TpM Parasit %-Verminderung

Nd Hn

So

At

l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl- 19

2-thioureido)-4-phenoxybenzol 21

l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl- 2

2-thioureido)-4-n-propylsulfinylbenzol

1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-äthylsulfinylbenzol

l-(3-Methoxycarbonyl- 23

2-thioureido)-2-amino-4-phenylsulfinylbenzol

1 -(3-Methoxycarbonyl- 18

2-thioureido)-2-amino-5-phenylsulfinylbenzol

1000 500 250

500 250(3) 125(4) 62,5(3)

500 250(3) 125(3) 62,5(3)

125 62 31

250 125(2)

62

31

83 70 58

100 100

90,5

26

100 90,7 64,7 40,7

100

76

100

100

84

100
100
100

100
0
0
0

54
14,3

0
0
0

0
0
0
0

100 100 100

100

100 96,3 46,7

100

100 92,7 90,7

100 89 86

100

100

96

100 100 100

100

100 91,5 37,7

100 100

64

50

100

100

70

100

100

100

75

Verbindungen gemäß der südafrikanischen Patentanmeldung 70/08 706:

Verbindung

Dosis TpM %-Venninderoag Nd I

So

S
H I

N-C-NH-COOCH₃

N—C—NH—COOCH₃ H H S

1000 SOO

100 0

100 98

27

Fortsetzung	COOCH3	Dosis TpM	Parasit %-Verminderung Nd Hn	So	At
Verbindung		1500 500	100 77 0 0	100 100	100 59
S H Il Ν—C—NH- /\/

NH₂

Nd = Nematospiroides dubius. Hn = Hymenolepis nana. So = Syphacia obvelata. At = Aspiculuris tetraptera.

Die Zahl in der Klammer bezieht sich auf die Anzahl der Versuche, die zur Berechnung und Bestimmung des Durchschnitts für die Werte der betreffenden Dosis durchgeführt wurden.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. PhenylthiohanistoCFderivate der allgemeinen Formel

NH-C— NH-COOR

in der R für Q^-Alkyl steht. X in der 4- oder 5-Stellung fiir R¹—O—',

R²

<n = O, 1 und 2), NCS-, H₂NCO-S- oder R³Z(CH₂J₁₁₁Z¹- steht (wobei Z und Z¹ für — O— oder —S— stehen und R³ eine C₁ _₂-Alkylgruppe bedeutet sowie m einen Wert von 1 oder 2 hat), R¹ für Phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl Benzyl, 2-Methyl-2-hydroxyphenäthyl, C,_₆-Alkenyl oder C₃^-AIkUTyI steht, R² die für R¹ angegebene Bedeutung hat oder für C₁ _₆-Alkyl steht, und Y für H₂N-, O₂N-, Acyl—NH- (wobei die Acylgruppe I —6 Kohlenstoflatome aufweist)

ROCONH—C-NH —

(wobei R die obige Bedeutung hat) steht, und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze.

2. Phenylthioharnstoffderivate der allgemeinen Formel

NH-C -NH-COOR

40

in der für R eine C₁ .«-Alkylgruppe steht, X in der 4- oder 5-Stellung R¹—Ο—,

R²-S-

(n = 2), NCS-,

H₂NC- S —

(wobei R¹ für C₃__?-Alkenyl oder C₃ _₆-Alkinyl steht und R² die für R¹ angegebene Bedeutung hat oder eine C, _₆-Alkyl gruppe bedeutet) oder R³Z(CH₂)_m—Z^l— bedeutet (wobei Z und Z¹ für —O— oder —S— stehen und R³ eine C₁ _₂-Alkylgruppe bedeutet und m einen Wert von 1 oder 2 hat), Y für H₂N-. O₂N- Acyl—NH-(die Acylgruppe hat 1—6 Kohlenstoffatome) oder

ROCONH—C —NH-

steht (wobei R die obige Bedeutung hat) und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze.

3. 2 - Amino -1 - (3 - methoxycarbony 1 - 2 - thiourejido)-4-(oder^5)-phenyIsulfmylbenzoL

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂

in der X und Y die angegebene Bedeutung haben, mit einem C₁ ^-Alkoxycarbonylisothiocyanat umsetzt;

(2) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R²S_x ^ ^S

-NH-C—NH-COOR

in der R, R² und Y die angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

S _ I

|<K~~V-NH—C—NH-

COOR

oxidiert, in der η ebenfalls die angegebene Bedeutung hat:

(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH-C—NH-COOR

in der R und X die angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH- C — NH- COOR

NH₂

reduziert;

(4) eine Verbindung der allgemeinen Formel

γ ^S

Il

C— NH- COOR

NH₂

in der R und X die angegebene Bedeutung haben,

<^>-NH—C—NH-COOR

NH-C₁ .«-Acyl
umsetzt;

(5) eine Verbindung der allgemeinen Formel
S

NH-C—NH-COOR