DE2527065B2 - S-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester - Google Patents

Description

In der US-PS 35 74 845 sind eine große Anzahl von Benzimidazolylcarbaminsäureestern der in Spalte 1 angegebenen allgemeinen Formel I beschrieben, in der R ein Wasserstoffatom, R' einen niederen Alkylrest, X und X' Sauerstoffatome, Y ein Wasserstoffatom und Z einen niederen Alkylthiorest bedeutet Die niederen Alkylreste können 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Eine bevorzugte Gruppe der in der US-PS 35 74 845 beschriebenen Verbindungen umfaßt keine Verbindungen, die niedere Alkylthioreste enthalten. Speziell beschrieben ist das 5-Methylthio-2-carbäthoxyaminobenzimidazol und das 5-Methoxy-2-carbäthoxyaminobenzimidazol. Diese Verbindungen sind als wirksame Anthelmintica zur Bekämpfung von im Magen-Darm-Trakt von Warmblütern vorkommenden Parasiten beschrieben.

Überraschenderweise wurde festgestellt, daß 5-PropyIthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester sich durch eine besonders hohe Aktivität gegenüber Parasiten des Magen-Darmtraktes sowie auch gegenüber Lungenwürmern auszeichnet Diese Parasiten gehören zur Familie der Dictyocaulidae, Metastrongylidae, Protostrongylidae und Filaroididae. Schafe, Rinder und Pferde werden insbesondere von der Gattung Dictyocaulus befallen. Diese Parasiten sind besonders resistent gegen übliche Wurmmittel. Metastrongylus-Arten kommen vor allem in Schweinen, Protostrongylus-Arten in Schafen und Ziegen und Filaroiden in Katzen und Hunden vor. Bestimmte Lungenwürmer sind Vektoren für Influenzavirus bei Schweinen.

Die Erfindung betrifft somit den neuen 5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester, ein Verfah ren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

Nachstehend werden Untersuchungen an Schafen wiedergegeben, die die überraschende Wirkung der 5-Propylthio-Verbindung im Vergleich zur entsprechenden 5-Propoxy-Verbindung (Oxibendazol) und/oder der 5-Methylthio-Verbindung erläutern, die aus der US-PS 35 74 845 bekannt sind.

31 empfindliche Schafe wurden oral mit 66 mg/kg Körpergewicht Tiabendazol und sodann mit 74 mg/kg Körpergewicht Levamisol behandelt, um die Tiere von Nematoden zu befreien. Die Untersuchung der Fäces der Tiere ergab, daß sie wurmfrei sind. Die Tiere wurden in sauberen Ställen gehalten und mit Alfalfa-Preßlingen und Wasser ad libitum gefüttert Jedes Schaf wird sodann oral mit Parasiten im Larvenstadium wie folgt infiziert:

Haemonchus Nematodirus Dictyocaulus

5000/Tier während 2 Tagen 3500/Tier während 2 Tagen 600/Tier während 2 Tagen.

Die Larven wurden von Coprokulturen von Donor-Tieren gewonnen, die mit diesen Parasiten monospezifisch infiziert waren.

Am 24. Tag wurden nach der modifizierten Methode von Stoll die Eier gezählt, um das Ausmaß der Infektion zu bestimmen. Aus dem Kot wurden nach der Methode von Baermann Dictyocaulus-Larven isoliert. Die infizierten Schafe wurden in Kontrollgruppen und behandelte Gruppen unterteilt Die Tiere wurden getötet und nach üblichen Methoden der Helminthologie untersucht Es wurden folgende Ergebnisse erhalten.

Tabelle I	Körper	Isolierte Würmer	15.5	110	Nematodirus	Dictyocaulus
Schar	gewicht, kg	Haemonchus	21.9	0
Nr.			23.4	220	3040	102
Kontrollgruppc	16.0	5100	19.3	10	5280	297
519	15.9	9850	13.8	Todesfall, keine	5320	281
536	20.6	5140		85	1820	70
522	16.2	1700	Prozent. Verminderung	98.3	5270	138
538	24.1	3300		5090	149
516	18.9	4630		4303	173
512		4953	15 mg/kg
Mittelwert		S-Propyloxy^-benzimidazolcarbaminsäuremethylester	2610	137
	540	100	284
534	590	60
521	230	in
515	Isolierung von	Würmern
523	883	190
Mittelwert	79.5	0

Fortsetzung

Schar
Nr.

Körpergewicht, kg

Isolierte Würmer Haemonchus Nematodirus

Diciyocaulus

5-Methylthio-2-benzimidazoIcarbaminsäuremethyIester 5 mg/kg

513 22.6 3760 5350

517 15.6 1100 5850

541 13.6 2600

Mittelwert 2487 3813

Prozent Verminderung 49.8 11.4

S-Propylthio^-benzimidazoIcarbarninsäuremethylester 2,5 mg/kg

512	18.0	benzimid
518	24.2	20.3
537	20.1	16.8
524	27.3	19.1
531	16.4	18.7
528	27.6	19.5
Mittelwert		17.0
Prozent Verminderung
5-Propylthio-2-l	Prozent Verminderung
543
535
539
520
514
533
Mittelwert

160

810 120 100

198 96.0

140 0

150 10 80 0 63 98.7

93.9

238
94.5

S-Propylthio^-benzimidazolcarbaminsäuremethylester 10 mg/kg

529 23.7 10

526 14.4 0

511 21.6 0

525 24.7 0

542 22.3 10

Mittelwert 4

Prozent Verminderung 99.9 99.9

109 400 300

270 0

2 107

11 189 115

51.4

63 58 12 21 0 19

29 83.2

0 17

0 10 94.2

Aus den Werten für die isolierten Würmer ergibt sich, daß die Propyloxy-Verbindung bei einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht keine Wirkung gegenüber dem Lungenwurm Dictyocaulus und eine 98prozentige bzw. 80prozentige Wirkung gegenüber Haemonchus und Nematodirus zeigt Die Methylthio-Verbindung zeigt bei einer Dosis von 5 mg/kg eine sehr geringe Aktivität gegenüber den gastrointestinalen Würmern und keine Aktivität gegenüber Lungenwürmern. Die Propylthio-Verbindung zeigt eine extrem hohe Wirkung gegenüber Haemonchus und Nematodirus bei allen Dosen. Gegenüber Lungenwürmern zeigt sie eine Aktivität von 51,4% bei einer Dosis von 2,5 mg/kg, 83,2% bei 5 mg/kg und 94,2% bei 10 mg/kg.

Frühere Untersuchungen bei Schafen, denen 10 mg/kg der Propylthio-Verbindung als 5prozentige Suspension in Carboxyniethylcelluloselösung oral verabfolgt wurden, ergaben eine lOOprozentigc Ausmerzung von Dictyocaulus filaria. Eine ähnliche Applikation bei einer Dosis von 5 mg/kg zur Bekämpfung von Nematodirus spathiger bei Schafen ergab eine 99,5prozentige Verminderung im Vergleich zu einer Verminderung von 89% bei Tiabendazol (50 mg/kg) und 98prozentige Verminderung bei Levamisol (7,5 mg/kg). Eine ähnliche Verabfolgung einer Dosis von 5 mg/kg bei Schafen zur Bekämpfung von Haemonchus contortus ergab eine lOOprozentige Ausmerzung der Eier und eine 99,7prozentige Verminderung der Wurmzahl im Vergleich zu einem Wert von 65,8% und 84,2% bei Tiabendazol (50 mg/kg). Bei einer 0,05prozentigen Diät zur Bekämpfung der Wirtswechselstufen von Ascaris suum in Mäusen wurde die mittlere Lungenläsion auf einen Wert von 1,5 vermindert gegenüber infizierten Kontrolltieren mit einem Wert von 2,7. Bei der Propylthio-Verbindung wurden keine Todesfälle beobachtet, während bei den infizierten Kontrolltieren von Tieren nur 3 überlebten. Bei einem anderen Versuch wurden 4 Schafe mit einer lOprozentigen Suspension der Propyloxy-Verbindung in einer Dosis von 30 mg/kg oral behandelt. Gegenüber Dictyocaulus (Lungenwür-

b5 mer) wurde keine Wirkung beobachtet.

Aus den Werten ergibt sich, daß 5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester gegenüber Würmern an zwei verschiedenen Stellen eine Aktivität

entfaltet nämlich im Gastrointestinaltrakt und in den Lungen.

Der S-Propylthio^-benzirnidazolcarbaminsäuremethylester wird nach üblichen Methoder· durch Umsetzen von Carbomethoxycyanamid mit 4-Propylthio-o-phenylendiamin oder dessen Salz hergestellt Gewöhnlich wird die Umsetzung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt in welchem die Reaktionsteilnehmer löslich sind. Vorzugsweise wird wäßriges Aceton, Wasser, ein Gemisch von Pyridin und Wasser, Äthanol oder ein Gemisch verschiedener wassermischbarer Lösungsmittel verwendet Die Umsetzung kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann dem Reaktionsgemisch eine Base zugesetzt werden.

Gemäß einem Alternativverfahren wird das 4-Propylthio-o-phenylendiamin mit Bromcyan kondensiert und das erhaltene 2-Amino-5-propylthiotanzimidazol mit Chlorameisensäuremethylester umgesetzt Diese Umsetzung ist die gleiche Reaktion, wie sie vorstehend beschrieben ist sie wird lediglich in zwei gesonderten Stufen durchgeführt

Das Beispiel erläutert die Herstellung des 5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylesters.

Beispiel

Ein Gemisch von 6,65 g S-Chlor-e-nitroacetanilid, 3,2 ml Propylmercaptan, 5,6 g SOprozentiger Natronlauge und 100 ml Wasser wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene ^-Nitro-S-propylthioanilin abfiltriert und zunächst aus Äthanol und sodann aus einem Gemisch von Hexan und Diethylether umkristallisiert. F. 69,5 bis 71,5° C.

2,5 g der erhaltenen Verbindung werden in einer Lösung von 1,9 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Äthanol in Gegenwart von 5prozentigem Palladiumauf-Holzkohle-Katalysator hydriert Es wird das 4-Propylthio-o-phenylendiamin-hydrochlorid erhalten.

Ein Gemisch von 1,9 g Cyanamid, 2,2 g Chlorameisensäuremethylester, 3,5 ml Wasser und 3 ml Aceton wird innerhalb 45 Minuten bei einer Temperatur unter 10°C mit einem Gemisch von 2J5 ml SOprozentiger Natronlauge in 5 ml Wasser versetzt Der pH-Wert steigt auf 6,5 an. Sodann wird eine Lösung des Diamins in äquivalenter Menge in 100 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird auf etwa 85°C erhitzt bis leicht verdampfbare Lösungsmittel abdestilliert sind. Sodann wird das Gemisch bei dieser Temperatur innerhalb 30 Minuten mit etwas Wasser versetzt Der ausgefällte 5-Propyithio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester

ίο wird abfiltriert und gewaschen. Es werden farblose Kristalle vom F. 208 bis 210⁰C erhalten.

Die Verbindung der Erfindung kann Tieren, wie Schweinen, Schafen, Rindern oder Pferden, oder Haustieren, die von gastrointestinalen Parasiten und Lungenwürmern befallen sind, in üblichen Darreichungsformen, z. B. als Bolus oder Trank, oral appliziert werden. Diese Darreichungsformen können neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Calciumphosphat Maisstärke, Talcum, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Terra alba. Tragacanth, Natriumlaurylsulfat und Wasser. Die Verbindung der Erfindung hat eine sehr niedrige akute ToxizitäL Die LDm beträgt beim Hamster 10 g/kg p. o, bei der Maus 3 g/kg p. o. Die Verbindung zeichnet sich durch eine breitspektrale Wirkung gegenüber den verschiedensten gastrointestinalen Parasiten aus, die in Warmblütern vorkommen, und zwar sowohl gegenüber den geschlechtsreifen als iuch gegenüber den Larvenstadien.

Die Verbindung kann auch zur prophylaktischen Behandlung eingesetzt werden.

Die Verbindung der Erfindung bzw. Arzneimittel, die diese Verbindung enthalten, kann Widerkäuern, insbesondere Rindern und Schafen, auch zur Bekämpfung

is von Bandwürmern (Cestoden) verabfolgt werden. Beispielsweise wurde bei Schafen bei einer einmaligen Applikation von 10 bzw. 15 mg/kg eine vollständige Eliminierung von Moniezia und Avitellina erreicht. Bei einer Dosis von 50 mg/kg wurde eine lOOprozentige Eliminierung der Parasiten bei Schafen erreicht die künstlich mit 300 Metacercarien vom großen Leberegel (Fasciola hepatica) infiziert worden waren.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 5-Propylthio-2-benziinidazolcarbaminsäuremethylester.

2. Arzneimittel, bestehend aus 5-Propylthio-

2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.