DE1795711A1 - Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende anthelminthische zusammensetzungen - Google Patents
Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende anthelminthische zusammensetzungenInfo
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- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
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Description
Patentanwälte Dr. ing. Walter Abitz
Dr. Dieter F. Morf I /bib / I I
D p.pG-A. Brauns
8München86,Pieiaeneuer8tr.28
19. Dezember I972 I533O/M 77137 Div.
MERCK & CO., INC. 126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J. 07065 V. St. A.
Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu deren Her stellung sowie diese enthaltende anthelminthische
Zusammensetzungen
Benzimidazole mit einem Heteroarylrest in 2-Stellung sind
als anthelminthische Mittel bereits beschrieben worden. Obwohl diese Stoffe aktive anthelminthische Mittel sind,
werden weiterhin Stoffe gesucht, die stärker wirken und die gegen .Würmer wirksam sind, die auf die bekannten Verbindungen
nicht oder nur schwach ansprechen. Erfindungsgemäss wird eine Gruppe von Anthelminthika mit hoher Aktivität
und breitem Spektrum geschaffen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung einer Gruppe von neuen Benzimidazolen. Ein weiterer
Gegenstand ist die Schaffung von Verfahren zum Synthetisieren derartiger Verbindungen. Schliesslich ist auch die
409809/1149
ORIGINAL INSPECTED
15330
Schaffung von anthelminthisch aktiven Zusammensetzungen
ein Gegenstand der Erfindung, die eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen innig dispergiert in einem
geeigneten Trägervehikulum enthalten.
Es wurde festgestellt, dass der substituierte Aminosubstituent in 5-Stellung des Benzimidazolkerns in vielen Fällen
einen überraschend hohen Grad an anthelminthischer Aktivität verleiht, verglichen mit der entsprechenden in 5~
Stellung unsubstituierten Verbindung, was aufgrund des Standes der Technik in keiner Weise naheliegt. Die erfindungsgemässen
Verbindungen, die nachfolgend im einzelnen beschrieben werden, werden zur Behandlung von Helminthiasis
in Form von oral verabreichbaren trinkbaren Arzneien, Arzneikugeln, Kapseln oder im Tierfutter verwendet. Sie können
dem infizierten Wirtstier auch über eine intramuskuläre, intraruminale oder intratracheale Injektion verabreicht
werden. Ausser ihrem hohen Grad an anthelminthischer Aktivität besitzen die erfindungsgemässen neuen Benzimidazole
auch eine bedeutende antifungide Aktivität.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
S H
π t
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worin bedeuten
R. Thiazolyl und
Rj, Monoarylamino, Diniedrigalkylamino, Cycloalkylenamino,
Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl oder Aryl sowie deren nichttoxischen Säureadditionssalze.
Der in der 5-Stellung des Benzimidazols vorliegende Substituent
ist wichtig und stellt den springenden Punkt der vorliegenden Erfindung dar. Zu speziellen Beispielen von
geeigneten Subntituenten gehören die, worin R1, ein geradkettiger
oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Niedrigalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, wie Methoxy,
Äthoxy oder Isopropoxy, oder ein Niedrigalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl,
t-Butyl oder Octyl, ein Cycloalkylenrest ist, wie Cyclopropylen,
Cyclopentylen oder Cyclohexylen, worin R2, Aryl
ist, wie Phenyl, Halogenphenyl, Aminophenyl, Tolyl oder
Naphthyl, ein geradkettiger oder verzweigter Mono- oder Diniedrigalkylaminorest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in
der Alkylgruppe ist, wie Methylamino, Diäthylarnino, Isopropylaraino,
Methyläthylamino oder n-Hexylarcino und diejenigen,
worin B1, Cycloalkylenamino, wie Piperazino, Piperidino,
Morphülino oder Pyrrolidino ist.
Säureadditionssa.lze können mit Säuren, wie Chlorwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und
unterphosphoriger Säure, mit organischen Säuren, wie Essigsäure
, tert.-Butylessigsäure, Dialky!phosphorsäure,
Zitronensäure, Benzoesäure, Milchsäure und Oxalsäure, ge-
409809/1149
— 5 —
15330
bildet werdern. Bestimmte dieser Salze sind löslicher als
die zugrunde liegende Base und aus diesem Grund bevorzugt, wenn eine lösliche Produktform zur anthelminthischen oder
antifungiden Anwendung gewünscht wird.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung mit der Formel
s=c=N—/y
worin FL die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel
Ri1-OH
umsetzt, worin Rj, die vorher genannte Bedeutung hat oder
dass man eine Verbindung der Formel
0 H
t! 1
Rj1-C-N-
N.
N-t
-R.
worin FL und Rk die oben genannte Bedeutung haben, mit
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179571
15330 *
Phosphorpentasulfid umsetzt oder dass man zur Herstellung von Verbindungen der
Formel
worin Rj, Diniedrigalkylamino oder Monoarylamino bedeutet,
eine Verbindung der Formel
worin R1 die vorher angegebene Bedeutung hat, mit einem
Diniedrigalkylamin odor einem Monoarylamin umsetzt.
5-Kohlenwasserstoffoxy-thiocarbonylamino-benzimidazole
(und insbesondere ein 5-Phenoxythiocarbonylaminobenzimidazol)
können, wenn sie in Pyridin gelöst und 1 bis k Stunden auf
etwa 100 C erhitzt v/erden, in das entsprechende 5-Isothiocyanatobenzimidazol
umgewandelt werden. Diese Verbindung ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung
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15330
von vielen der erfindungsgemässen neuen Benzimidazole.
Beispielsweise können die 5-Kohlenwasserstoffoxy-thiocarbonylamino-benzimidazole
leicht durch Umsetzungg eines 5-Isothiocyanatobenzimidazols mit einem Alkohol hergestellt
werden. So kann 5~Methoxy-thiocarbonylamino~2-(il'-thiazolyl)·
benzimidazol durch Behandeln von 5-Isothiocyanato-2~(4'-thiazolyl)-benzimidazol
mit Methanol hergestellt werden. Andere 5-Kohlenwasserstoffoxy-thiocarbonylamionsübstituenten
können eingeführt werden, indem lediglich ein entsprechender Alkohol verwendet wird.
Die erfindungsgemässen 5-Thiocarbonylaminobenzimidazole
können auch leicht aus den entsprechenden 5-Carbonylaminobenzimidazolen
hergestellt werden, indem das 5-Carbonylaminobenzimidazol
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, mit Phosphorpentasulfid am Rückfluss
behandelt wird. Nach Vervollständigung der Reaktion, was gewöhnlich etwa 20 bis etwa hO Minuten erfordert, wird
die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und das sich abscheidende Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und mittels
herkömmlichen Methoden gereinigt.
Die erfindungsgemässen 5-Thiocarbony!aminobenzimidazole,
worin R2, einen Mononiedrigalkylaminorest bedeutet, können
hergestellt werden, indem ein 5-Amino-2-R1-benzimidazol
bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, ^ wie Pyridin, mit einem Niedrigalkylisothiocyanat umgesetzt
wird. Die Umsetzung erfordert gewöhnlich etwa 1 bis 3 Stunden bis zur Vollständigkeit. Das Produkt wird aus der
Reaktionsmischung durch Zugabe von V/asser ausgefällt, durch Filtrieren gewonnen und mittels herkömmlicher Umkristallisierungsverfahren
gereinigt.
409809/1 U9
15330
S-Biniedrigalkylamino-thiocarbonylamino- und 5-Cycloalkylamino-thioearbonylamino-benzimidazole
können durch Urnsetzung eines S-Isothiocyanatobenzimidazols mit einem
Diniedrigalkylamin oder einem Cycloalkylamin hergestellt
werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Wasser oder eines alkoholischen Lösungsmittels durchgeführe werden.
Obwohl die Reaktion bei Raumtemperatur abläuft, kann sie auch bei Rückflussteraperaturen durchgeführt werden. Die
Reaktion ist gewöhnlich in etwa 1 bis 6 Stunden vollständig, wonach das feste Produkt, wenn es sich nicht schon
aus der Reaktionsmischung abgeschieden hat, durch Zugabe
von Wasser niedergeschlagen werden kann. Das Rohprodukt wird gewonnen und mittels herkömmlicher Methoden gereinigt.
Die neuen Verbindungen zeigen Aktivität als Anthelminthika.
Die Krankheit oder die Gruppe von Krankheiten, die allgemein als Helminthiasis bezeichnet wird, beruht auf dem
Befall des Tierkörpers mit Wurmparasiten, die als Helminthen bekannt sind. Helminthiasis ist ein weit verbreitetes
und schwerwiegendes wirtschaftliches Problem bei Haustieren, wie Schweinen, Schafen, Rindvieh, Ziegen,
Hunden und Geflügel. Unter den Helminthen verursacht die als Nematöden bezeichnete Gruppe von Würmern bei verschiedenen
Tierarten weit verbreitete und oftmals schwerwiegende Infektionen. Die üblichsten Arten von Nematöden,
die die oben erwähnten Tiere infizieren, sind Haemonchus,
Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Coopcria,
Bunoüt-omum, Oesaphagostomuiri, Chabertia, Trichuris (Peitschenwurm),
Ascaris, Capillaria, Heterakis und Ancylostoma.
Bestimmte davon, wie Trichostroncylus, Nematodirus und
Ccoperia, greifen hauptsächlich den Tntestinalt r'''t an,
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15330
während andere, wie Haemonchus und Ostertagia, mehr im Magen verbreitet sind. Die als Helminthiasis bekannten
parasitischen Infektionen führen zu Anämie, schlechter NahrungsVerwertung, Schwäche, Gewichtsverlust, schwerwiegender
Schädigung der Wände des Intestinaltraktes und führen, wenn sie unbehandelt bleiben, oft zum Tod der infizierten
Tiere. Die erfindungsgemässen Benzimidazole zeigen unerwartet hohe Aktivität gegen diese Helminthen.
Wenn sie als anthelminthische Mittel verwendet werden, können sie oral in einer Dosierungseinheitsform verabreicht
werden, beispielsweise als Kapsel, Arzneikugel, Tablette oder als flüssiger Arzneitrank. Der Trank ist normalerweise
eine wässrige Suspension oder Dispersion des aktiven Bestandteiles zusammen mit einem Suspendierungsmittel,
wie Bentonit und einem Benetzungsmittel oder einem ähnlichen Bindemittel. Im allgemeinen enthalten die trinkbaren
Arzneimittel auch ein Antischaummittel. Die Kapseln und die Arneikugeln enthalten den aktiven Bestandteil in
Mischung mit einem Trägervehikulum, wie Stärke, Talk, Magnesiumstearat oder Dikalziumphosphat. Wenn das Anthelminthikum
über das Tierfutter verabreicht werden soll, wird es innig mit dem Putter dispergiert oder als Oberschicht oder
in Form von Körnern verwendet, die dann dem fertigen Futter zugegeben werden. Alternativ können die erfindungsgemässen
Anthelminthika den Tieren durch intraruminale, intramuskuläre oder intratracheale Injektionen verabreicht werden,
wobei in diesem Fall das Benzimidazol in einem flüssigen Trägervehikulum gelöst oder dispergiert wird.
Wenn auch die erfindungsgemässen anthelminthischen Mittel
ihre Hauptanwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung
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15330
von Helminthiasis bei Haustieren, wie Schafen, Rindvieh,
Pferden, Hunden, Schweinen und Ziegen, finden , so sind sie doch auch bei der Behandlung von Helminthiasis wirksam,
die bei anderen Lebewesen auftritt. Die für beste Ergebnisse zu verwendende optimale Menge hängt natürlich
von dem speziellen verwendeten Benzimidazol, der Art des zu behandelnden Tieres und dem Typ und der Schwere der
Helmintheninfektion ab. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse mit den vorliegenden neuen Verbindungen bei oralei^
Verabreichung von etwa 5 bis 125 mg pro Kilo Tiergewicht
erreicht, wobei solche Gesamtdosen auf einmal oder in aufgeteilten Dosen im Verlauf einer relativ kurzen Zeitspanne,
wie 1 bis 2 Tagen, gegeben werden. Kit den bevorzugten erfindungsgemässen
Verbindungen wird eine ausgezeichnete Bekämpfung der Helminthiasis bei Haustieren erreicht, wenn
etwa 10 bis 70 mg pro Kilogramm Körpergewicht in einer einzigen
Dosis verabreicht v/erden. Die Methoden zum Verabreichen dieser Stoffe an Tiere sind dem Veterinä'rfachmann
bekannt.
Herstellung von 5~Nitrobenzimidazolen 5~Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol:
10 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol werden unter Kühlen in
20 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Zu dieser Lösung wird tropfenweise unter Kühlen und Rühren eine Mischung von
4 n;l konzentrierter Salpetersäure und 6 ml konzentriert er
Schwofelsäure gegeben, wobei die Temperatur zwischen 20 und
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15330
30 C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird weitere 5
Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Ammoniumhydroxyd gerade basisch gestellt.
Das feste 5~Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol wird abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Es wird aud Dimethylformamid
umkristallisiert, wobei sich blassgelbe Nadeln des 5-Nitro~2-(V-thiazolyl)-benzimidazols mit einem P =
240 bis 241° C ergeben.
Herstellung von 5~Aminobenzimidazolen 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol:
Eine Suspension von l4l g 5~Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
in 4 Ltr. trockenem Äthanol v/ird mit 22 g eines Katalysators, der 5 % Palladium auf Aktivkohle enthält,
und Wasserstoff bei 24 C und 3,16 kg/cm (45 psi) reduziert.
Die theoretische VJasserstoffmenge wird in etwa 5 1/2 Stunden absorbiert. Dann wird der Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel wird bis nahezu zur Trockne abgedampft. Der Feststoff wird durch Filtrieren gewonnen
und mit Äther gewaschen, was das 5~Amino~2-(4Lthiazolyl)-benzimidazol
als gelben Peststoff liefert. Dieses wird in absolutem Äthanol gelöst und durch Zugabe von Hexan
kristallisiert, wobei sich praktisch reines Material mit einem F = 232 bis 233° C ergibt.
409809/^14.9
15330
41
Beispiel 1
5-(3-Methylthioureido)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
1,6 g Methylasothiocyanat werden tropfenweise unter Rühren
su einer Suspension von ^,32 g 5~Amino~2-(^'-thiazolyl)-benzimidazol
in 25 ml Pyridin gegeben. Nach 2-stündigem
Rühren v/ird zur Fällung eines Feststoffes V/asser zugegeben,
der gesammelt und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser kristallisiert wird, wobei sich das 5~(3-Methyl
thioureido)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem F= 235 bis 237° C ergibt.
Beispiels * .
5- (3-Phenylthioureido) -2- (*l' -thiazolyl)-benzin idazol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 2,9 g Phenylisothiocyanat anstelle von Methylisothiocyanat
wird, wird die oben genannte Verbindung mit
einem F = 2kk bis 246° C erhalten.
Beispiel 3
5~ (3 j3-Diniethylthioureido)-2-(^ '-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Mischung von 3 g 5-l£Othiocyanato-2-( 1J'-thiazolyl)-
4 0 9 809/1149
- li -
15330 I / 3D / I I
benzimidazol und 100 ml 4θ $igem wässrigen Dimethylamin
wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Anteil wird gesammelt und aus Methanol umkristallisiert,
wobei sich die oben genannte Verbindung mit einem P = 156 bis 159°C ergibt.
5-(3,3-Diäthylthioureido)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Lösung von h g 5-Isothiocyanato-2-(f{i.thiazolyl)-benzirnidazol
und 30 ml Diäthylamin in 50 ml Äthanol wird
1 Stunde am Rückfluss gehalten. Eindampfen und Zugabe von V/asser ergibt einen Peststoff, der aus einer Mischung von
Methanol, Äther und Petroleumbenzin urakristallisiert wird, wobei sich das 5-(3>3-Diäthylthioureido)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
mit einem F = 13O bis 135 C ergibt.
5-(3-Cyclopentylen-2-thioureido)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel k unter Verwendung von
25 ml Piperidin anstelle des Diäthylarains wiederholt wird,
wobei das Rohprodukt aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert wird, so wird die oben
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- 12 -
15330
genannte Verbindung mit einem F = 225 bis 226 C erhalten.
Beispiel 6
5-(3-Cyclobutylen--2-thioureido)-2-(^' -thiazolyl)-benzimidazol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 5 unter Verwendung von
25 ml Pyrrolidin anstelle des Diäthylainins wiederholt
wird, wird die oben genannte Verbindung mit einem F = 257 bis 258° C erhalten.
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- 13 -
Verbindungen
maximale geprüfte minimale wirksame therapeutischer Index Dosis mg/kg Dosis mg/kg nicht geringer als
5-(3-Phenylthioureido)-2-(4'-thiazolyl)-benzinidazol
400
50
CO
00
O
CD
00
O
CD
5(3,3-Dimethylthioureido)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
5-Methoxythiocarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
S-Ä.thoxythiccarbonylamino-S-(4·-thiazolyl)-benzimidazol
5-Thiobenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
200 200 200 200
12,5
12,5
12,5
12,5
16
16
16
16
5-Äthylthiocarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
5-(3-Cyclobutylen-2-thioureido)-2-(4'-thiazolyl)-bensimidazol
200 200
12,5
12,5
16
16
CD cn -«Ο.
15330
2-(Ji ι -Thiazolyl)-benzimidazol ist eine bekannte Verbindung.
Diese Verbindung zeigt eine Wirksamkeit bei einer Verabreichung von wenigstens 50 mg/kg pro Versuchstier. Da
bekannt ist, dass Benzimidazole im allgemeinen nicht toxisch sind j v/urde nicht die Toxizität, sondern die anthelminthische
Aktivität der Verbindungen festgestellt und zwar wie folgt:
Nach üblichen pharmakologisehen Methoden wurde die anthelminthische
Aktivität der vorgenannten Benzimidazole geprüft an Tieren, welche mit Haemonchus contortus, einem grossen
Eingeweidewurm bei Schafen, infiziert waren. Die vorstehend angegebenen Ergebnisse wurden als Minimaldosen der gefundenen
Verbindung in mg/kg Körpergewicht ausgedrückt, wobei
diese Minimaldosen angeben, dass sie ausreichend sind, um die Würmer aus dem Gasttier zu entfernen.
Ebenfalls angegeben wurden die geprüften Maximaldosen, gleichfalls
in mg/kg Körpergewicht. Bei diesen geprüften Dosen wurde keinerlei Toxizität beobachtet. Der therapeutische Index für
die geprüfte Verbindung ist darum in keinem Fall geringer als die in der letzten Spalte angegebene Zahl.
4098Q9/1U9
- 15 -
Claims (3)
1. Verbindungen der Formel
worin bedeuten R. Thiazolyl und
R^ Monoarylamino, Diniedrigalkylamlno» Cycloalkylenamino,
Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl oder Aryl sowie deren nichttoxischen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine' Verbindung mit der Formel
409809/ 1U9
worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, worin Rj, die vorher genannte Bedeutung hat,
oder dass man eine Verbindung der Formel
worin R. und Rj. die oben genannte Bedeutung haben, mit
Phosphorpentasulfid umsetzt
oder dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel
409809/1 U9
15330
R11-C-N
worin Ru Diniedrigalkylarnino oder Monoarylamino
bedeutet j eine Verbindung der Formel
S=C=N
worin R1 die vorher angegebene Bedeutung hat, mit
einem Diniedrigalkylamin oder einem Monoarylainin umsetzt.
3. Anthelminthische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
dass sie ein Trägervehikulum enthalten, in das eine anthelminthisch wirksame Menge einer Verbindung
gemäss Anspruch 1 innig eindispergiert ist.
1?T) 9 AT:2.2.68 OT: 28.2.74
4Q9809/1U9
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US3985755A (en) * | 1972-06-02 | 1976-10-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine containing isothiocyanobenzoxazoles |
US3853894A (en) * | 1972-06-02 | 1974-12-10 | Squibb & Sons Inc | Isothiocyanobenzimidazoles |
US3983130A (en) * | 1972-06-02 | 1976-09-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Anthelmintic isothiocyanobenzoxazoles |
MA19290A1 (fr) * | 1980-05-22 | 1982-04-01 | Ciba Geigy Ag | Derives du benzole,leur preparaton et leur utilisations therapeutiques . |
SE8604566D0 (sv) * | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Haessle Ab | Novel compunds |
JP2006513159A (ja) * | 2002-11-01 | 2006-04-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニルアミノ−ベンズイミダゾール誘導体 |
EP1675844A1 (de) * | 2003-10-23 | 2006-07-05 | Sterix Limited | Phenylcarbonsäureamid- und -sulfonsäureamidderivate zur verwendung als 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase |
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