DE1695545A1 - Chemische Verfahren und Produkte - Google Patents

Chemische Verfahren und Produkte

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DE1695545A1 DE1968M0077137 DEM0077137A DE1695545A1 DE 1695545 A1 DE1695545 A1 DE 1695545A1 DE 1968M0077137 DE1968M0077137 DE 1968M0077137 DE M0077137 A DEM0077137 A DE M0077137A DE 1695545 A1 DE1695545 A1 DE 1695545A1
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Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF
Patentanwälte
8 München 27, Pienzenauersfraße 28 Telefon 483225 und 486415
Telegramme: Chemindus Möndien
2. Februar 1968 11969
MERCK & CO., INC,
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065, V· St. A.
Chemische Verfahren und Produkte
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazole mit einem Heteroarylrest in 2-Stellung und einem substituierten Aminorest in 5-Steilung« Der 5-Substituent iet vom Carbamate Thionocarbamat-, Carbonylamino- oder Ibiocarbonyliminotyp. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen Bowie anthelminthisohe
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Zusammensetzungen, die diese als die wesentlichen aktiven Bestandteile enthalten.
Benzimidazole mit einem Heteroarylrest in 2-Stellung sind als anthelminthische Kittel bereite beschrieben worden« Obwohl diese Stoffe aktive anthelminthj.sehe Mittel sind, werden weiterhin Stoffe gesucht, die stärker wirken und ^ die gegen Würmer wirksam sind, die auf .die bekannten Verbindungen nicht oder nur schwach ansprechen· Erfindungsgemäß wird eine Gruppe von Anthelainthika mit hoher Aktivität und breitem Spektrum geschaffen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung einer Gruppe von neuen Benzimidazole^ Sin weiterer Gegenstand ist die Schaffung von Verfahren zum Synthetisieren derartiger Verbindungen· Schließlich ist auch die Schaffung von anthelminthiseh aktiven Zusammensetzungen ein Gegenstand der Erfindung, die eine oder mehrere der erfindungsgemiißen Verbindungen innig diapergiert in einem geeigneten Trägervehikulum enthalten. Speziell liefert die Erfindung eine Gruppe von 5-subst.-Amlnobanzimidazolen mit einem Heteroarylrest in 2-Stellung. Diese Verbindungen können außerdem in f-Stellung substituiert sein· Die Erfindung liefert auch nieht-toxieohe Säureadditionscalz»
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und Sehwermetallkomplexe dieser Benzimidazole* Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß der substituierte Aminosubetituent in 5-Stellung des Benzimidazolkerns in vielen Fällen einen Überraschend hohen Grad an anthelminthiseher Aktivität verleiht, verglichen mit der entsprechenden in 5-Stellung unsubatituierten Verbindung, was aufgrund des Standes der Technik in keiner Weise naheliegt. Die erfindungsgeraäßen Verbindungen, die nachfolgend im einzelnen beschrieben werden, werden zur Behandlung von Helminthiasia in Form von oral verabreichbaren trinkbaren Arzneien, Arzneikugeln, Kapseln oder im !Tierfutter verwendet. Sie können dem infizierten Wirtetier auch über eine intramuskuläre, intraruminale oder intratracheale Injektion verabreicht werden. Außer ihrem hohen Grad an anthelminthisciier Aktivität besitzen die erfindungsgemäßen neuen Benzimidazole auch eine bedeutende antifungide Aktivität.
Die erfindungsgemäßen neuen Benzimidazole haben die fol- gena.:-. Strukturformel
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In der obigen Formel bedeutet E1 einen 5-gliedrigen monooyolieohen beteroaromatischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff· Das Symbol R5 in obiger Formel bedeutet Wasserstoff oder eine geradkettig« oder verzweig tkett ige niedrige Alkylgruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatone enthält, wie beispielsweise Hethyl, Äthyl, ^ Propyl,. Ieopropyl, Amy!» Hexyl» n-Octyl und dergleichen. Sas Symbol X in der obigen Formel bedeutet Sauerstoff und Schwefel.
Das Symbol R, in der vorstehenden Formel I bedeutet einen Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio-, Aryloxy-, Arylthio-, Heteroaryloxy- oder einen Heteroarylthiorest, wobei in diesem Fall der 5-Substituent am Beneimidazol vom Carbamat- oder Ihionoearbamattyp ist, was von der Art des Substituenten X abhängt· Bas Symbol R^, kann auch Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Mononiedrigalkylanino, Diniedrigalkylamino oder Cyoloalkylamino bedeuten, wobei in diesem Fall der Substituent in 5-Stellimg des Benzimidazols vom Oarbonylamino- oder * Thiocarbonylaminotyp ist, was von der Art des Sub&tituen~ ten X abhängt.
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B2 bedeutet in der -vorstehenden formel Wasserstoff, einen Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Carboxyalkoxy-, Carbamoyl- oder einen Alkoxycarbonylrest.
In den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen auch die
nicht-toxischen Säureadditionssalze und die Sohwernetall komplexe der oben definierten Benzimidazole, die sich bilden oder erhalten werden können, wenn H2 Wasserstoff J bedeutet»
Spezielle Beispiele der in Formel I durch E1 wiedergege*- benen heteroarosiatisohen Substituenten sind 5-gliedrige Hinge, die Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff als einziges Heteroatom enthalten, beispielsweise üuryl» Tbienyl, Pyrazolyl, Jmidazolyl und Pyrryl, 5-*gliedrige Hinge, die Stickstoff und Schwefel enthalten, wie Thiazolyl·-, fhiadiazolyl- und Isothiazolylrlnge, und 5-gliedrige Hinge« a
die Stickstoff und Sauerstoff enthalten, wie Oxaaolyl. Die stickstoff- und schwefelhaltigen Heterocyclen sind die bevorzugten Substituenten, wobei 4'-Thiazolyl und 2'-ThIaZoIyI besonders erwünscht sind.
Der In der 5-Stellung des Benzimidazole vorliegende Substituent ist wichtig und stellt den springenden Funkt der
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vorliegenden Erfindung dar. Zu speziellen Beispielen von geeigneten Substltuenten gehören die» worin H4 ein geradkettlger oder verzweigter» gesättigter oder ungesättigter lfiedrlgalkoxy- oder Halogenniedrigalkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist» wie Hethoxy, Äthoxy, Iaopropoxy, Allyloxy, Propenyloxy, 2,2,2-Trifluorathoxy, Amyloxy, n-Ootyloxy und dergleichen» diejenigen, worin R^ ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter liedrigalkylthio- oder Halogenniedrigalkylthiorest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist» wie Hethylthio» Äthyl thio, 2-Ghlorathylthio, Iaopropylthlo, Allylthio, n-Hexylthlo und dergleichen» diejenigen» worin H. Aryloxy ist» wie Phenoxy» Halogenphenoxy, Astinophenoxy» folyloxy, Haphthyloxy und dergleichen, diejenigen» worin B, Aryl thio ist» wie Phenyl thio, Halogenpbenylthio, Aeinophenylthio, Tolylthio, !»phthylthio und dergleichen, diejenigen» worin E4 Heteroaryloxy ist» wie furyloxy» Thlassolyloxy, Tbienyloxy, Pyraainyloxy und dergleichen» und diejenigen» worin H^ Heteroarylthio ist» wie ffurylthio» OThiaaolylthio, Thienylthio, Pyrazinylthio und dergleichen. Wie oben bereits festgestellt» liefern Substltuenten des vorstehenden Type ip 5-Stellung Carbamate oder Thionocarbamate,
Zu weiteren speziellen Beispielen von geeigneten Substi-
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tuenten in 5-Stellung gehören diejenigen! worin R^ ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder lange* sUttigter HiedrigaXkyX- oder HalogenniedrlgaXkyXreet alt 1 bis 8, Kohlenstoffatomen ist, vie HethyX, Diohloroethyl, Äthyl, Ißopropyl, Allyl, t-Butyl, Asjyl, Ootyl und dergleichen, diejenigen, worin R* Cycloalkyl ist, wie Oyolopropyl, Gyclopentyl, Cyclohexyl, Adaaantyl und dergleichen, diejenigen, worin B, AryX ist, wie Phenyl, HalogenphenyX, Aainophenyl, SoIyX, laphthyl und dergleichen, diejenigen, worin Hj Aralkyl iet, wie Bensyl» Balogenbeneyl, Phenethyl und dergleichen» oder HeteroaryX, wie furyl» Thiazolyl, Ihienyl, Pyridyl und dergleichen, diejenigen, worin R^ ein geradkettiger oder verzweigter Mono- oder Siniedrigalkylaalnoreet mit 1 bis 8 Kohlenetoffatoavi in der AXkylgruppe ißt, wie Hethylaaino, Diäthylaeinp, Ι·ο«. propylaaino, Hethyläthylauino, n-Hexylanino und dergXei* chen, und diejenigen, worin R. Oycloalkylaoino ist, wie Piperaeino, Piperidino, Morpholine, Pyrrolidino und der* gleichen· Vie oben bereit· erwähnt, liefern diese Subetituenten in 5-Stellung Oarbonylaeino- oder fhiocarbonylaBinogroppen«
Xn den berorsugten Auefühnmgeformen der Irfiadunf bedeutet R2 Waeeeretoff. JeAoo« kann die 1-8teilung de« Beni-
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imidazole aoyliert sein, beispielsweise mit einem Niedrigalkanoyl- oder liiedrigalkanoyloxyreet» oder sie kann mit einem Hiedrigalkylrest, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, oder mit einer Aralkylgruppe, wie Benzyl, substituiert sein. Ausserdem kann der H-1-Stickstoff ait einer Hydroxygruppe oder mit einer Hiedrigalkoxygruppe, wie Hethoxy, A'thoxy oder n-Propoxy, substituiert sein* Der H-1-Stickstoff kann auch mit einer Oarboxyniedrigalkoxygruppe, wie Carboxynietboxy, Oarboxyäthoxy oder Oarboxypropoxy, mit einer Oarbamoylgruppe, wie N-Hethylearbamoyl, H-Äthyloarbamoyl oder H-Butylöarbamoyl» oder mit einer Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein, wie llethoxyoarbonyl, A'thoxycarbonyl oder Ieopropoxyoarbonyl.
Zn den Fällen, wo R2 Wasserstoff bedeutet, können Säure«· additionssalze mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und unterphosphoriger Säure, mit organischen Säuren, wie Essigsäure, tertt-Butylessigsäure, Bialkylphosphorsäure, Zitronensäure, Benzoesäure,Milchsäure und Oxalsäure, gebildet werden. Bestimmte dieser Salze sind löslicher als die zugrunde liegende Base und aus diesem Grund bevorzugt, wenn eine lösliche Produktform zur anthelminthischen oder antifungiden Anwendung gewUnecht wird· Die vorliegende
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Erfindung umfaßt auch die Schwermetallkoapleace der erfindungsgemiissen Benzimidazole, die durch Umsetzung dee Benzimidazole (wenn R2 Wasserstoff let) alt einen Sal« eines Schwernetalls, wie Kupfer, Blei, Bisen und Quecksilber, erhalten werden.
Obwohl alle in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallenden Verbindungen starke anthelainthiaohe Aktivität ™ zeigen, sind die bevorzugten Verbindungen von Oarbamat- und Carbonylaminotyp (d.h. die Verbindungen, worin X Saudretoff ist). An meisten bevorzugt eind die Verbindung
gen, worin X Sauerstoff, R1 Thiazolyl, R2 und IU Hasser* Btoff und R4 Kethoxy, Äthoxy, leopropoxy, Benzoyl und p-Fluorbenzoyl bedeuten· Biese bevorzugten Verbindungen haben sieh als besonders stark wirkende antnelalntfcleahe Mittel erwiesen«
Die erfindungsgemiißen neuen Benainldaeole, worin der Substltuent in 5-Stellung vom Oarbaaattyp let» werden leicht durch Umsetzung einee 5*Aalno-2-B1-benelaidazol· mit einem R-Halogenformiat oder E-Halogenthioformiat hergestellt, wobei B der Kohlenwasserstoffrest 1st, der sioh von dem oben definierten R4 ableitet· Wenn ein H-Halogenformlat als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, hat der
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sich in 5-Stellung ergebende Substituent des Benzimidazole die charakteristische Struktur R-O-CO-NH-. Der Zweckmäßigkeit halber können a ο lohe Substituenten allgemein als Kohlemnseerstoffoxy-oarbonylaBinoreste bezeichnet werden. Venn ein E-Halogentbioforaiat als Heaktionstellnehner verwendet wird» hat der sioh in 5-Stellung ergebende Subetituent die charakteristieche Struktur R-S-CO-HH-. Zweokmäßigerweise können diese Substituenten allgemein als Kohlenwaseerstoffthiol-carbonylanlnoreste bezeichnet werden*
Die obige Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung des geeigneten Ohlorformiats oder Chlorthioformiate durchgeführt· Sie wird zweokmäßigerweise bei Temperaturen von etwa 20 bis 5O0C in einen organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Kittels durchgeführt. Es hat sich als sehr zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung in einem Lösungsmittel« wie Fyridln, durchzuführen* das auch als säurebindendes Kittel uient, wenn auch andere basische Lösungsmittel, wie die Picoline und Lutidine, ebenso gut verwendet werden können. Ss können neutrale Lösungsmittel verwendet werden, wobei in diesem Pail jedoch das Produkt als das Säureadditionesalz isoliert wird. Das sich ergebende Carbanat ist wasserunlöslich und wird
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eweokmäßigerweise durch Verdünnen der Reaktionsmischung alt eines relativ großen Tollmen Vaster niedergeschlagen. Der Feststoff wird dann nach üblichen Methoden gewonnen und durch ttakristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol» Acetonitril oder Mischungen davon,, gereinigt. Venn ein ffiedrigalkanol als Lösungsmittel zum Umkristallisieren verwendet wird» besteht"bei einem Seil der erfindungsgemäfien Verbindungen die .Neigung, insbesondere bei denen, worin der Rest R^ ein niedriges Molekulargewicht aufweist, als Alkoholsolvat zu kristallisieren« Wenn dies der Fall ist, kann die freie Verbindung durch Trocknen des Solvats im Vakuum bei Temperaturen von etwa 60 bis 900C erhalten werden.
Charakteristische erfindungsgemäße Verbindungen» die nach dem obigen Verfahren hergestellt werden, sind 5~Hethoxycarbonylamino-2-(4 * -thiazolyl )-benzimidazol, 5-Äthoxycarbonylamino-2-(2*-thiazolyl)-benzinidazol, 5-IIethylthiolcarbonylamino-2-(2♦-furyl)-benzimidazol, 5-Äthylthioloarbonylamino-2-(3f-thienyl)-benzimidazol, 5-p-Pluorphenoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-bensimidazol, 5-Cyclopropyloxycarbonylamino-2-( 4 · -thiazolyl) -benziiaidazol, 5-Thiazolyloxycarbonylamino-2-{4·-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Phenylthiooarbonylamino-2-(2·-oxazolyl)-
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benzimidazol und 5-Phenoxyearbonylamino-2-(4'-pyrryl)-benzimidazol.
Es wurde auch gefunden, daß die erflndungsgemäßen Kohlenwasserstoffoxy-carbonylaminoverbindungen direkt aus den erfindungsgemiißen Kohlenwasserstoffthiol-carbonylaminoverbindungen hergestellt werden können, indem letztere in Gegenwart eines schwach basischen Katalysators, wie Dibutylzinnoxyd und Aluminiumisopropylat, mit dem Alkohol behandelt werden, der der gewünschten Gruppe R^ entspricht, Mittels dieser Uaesterungsmethode können beispielsweise hergestellt werdent 5-öyelopropo3cyearbonylamino«-2~(4*- thiazolyl)-benziinidazol durch Behandeln der entsprechenden 5-Äthylthiolcarbonylaminoverbindung mit Oyclopropanol in Gegenwart von Dibutyleinnoxyd, 5-Phenoxycarbonylamino-2-(4l-thiazolyl)-benzimidazol durch Behandeln der entsprechenden 5-Iiethylthiolcarbonylaminoverbindung mit Phenol in Gegenwart von Aluminiumisopropylat und 5-Benzylcarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol durch Behandeln der entsprechenden S-Phenylthiolcarbonylaminoverbindung mit Benzylalkohol in Gegenwart von Dibutylzinnoxyd. Obwohl jede erfindungsgemäße 5-Kohlenwasserstoffthio-carbonylaminoverbindung als Ausgangsmaterial für diese Umesterung verwendet werden kann, wird vorzugsweise
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eine Niedrigalkylthiol-carbonylaminoverbindung, wie 5-Ke thyl- (oder Äthyl) -1 -thiolcarbonylamino-2- (4 '-thiazolyl) benzimidazole verwendet.
Die Umsetzung wird durchgeführt, indem das 5-Kohlenwasserstoffthiol-carbonylaminobenzimidazol in dem gewählten Alkohol in Gegenwart einer katalytischen Kenge der schwachen Base am Rückfluß gehalten wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 10 bis etwa 24 Stunden vollständig, wonach das fJ-Kohlenwasserstoffoxy-earbonylaminobenzimidazol durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen wird. Der Rückstand wird nach üblichen ümkristallisierungsmethoden gereinigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Oarbonylaminorest in 5~Stellung werden auch aus einem 5-Amino-2-R1-banzinldaaol durch Umsetzung des Benzimidazole mit dem entsprechenden Acylhalogenid oder einem Säureanhydrid erhalten. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, ala Heaktionsteilnehmer ein Säurechlorid zu verwenden und das Verfahren in einem organischen Lösungsmittel, wie rt, einem Picolin oder einem Lutldin, durchzuführen, dann auch als säurcbindöndea Mittel dient., Die sich ergehomlen Ö-Oarboriyliiwinobenaimidaaole sind in Wasser nur
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gering löslich und werden zweekmäßigerweise nach der gleichen Arbeitsweise gewonnen» wie sie oben zur Gewinnung der Carbamate beschrieben ist· Charakteristische Beispiele für auf diese Weise erhaltene neue Benzimidazole sind 5-Aeetylasiino-2-{4««thiazolyl)-benzimidazol, 5-(p-Eluorbenzoyl)-amino-2~(2*-thiazolyl)-benzimidazo1, 5-Eormylamino-2-(3·-thienyl)-benzistidazol» 5-Phenylacetylaraino-2-(2*-oxazolyl)-benzimidazol» 5-Benzoylaniino-2-(4lthiazolyl)-benziinidazol und 5-Propionoylamino-2-(4tthiazolyl)-benzinidazol.
Die erflndungsgemäfien neuen Benzimidazole, worin der Substituent in 5-Stellung Tom Tbionocarbamattyp ist, können durch eine Vielzahl von.Arbeitsweisen aus Ausgangsstoffen hergestellt werden» die entweder bekannt oder nach den nachfolgenden beschriebenen Arbeitsweisen leicht arhältlich sind. Der ihionocarbamatsubstituent in 5-Stellung hat die charakteristische Struktur S-O-OS-KH- oder H-S-OS-NH-, worin R der sich von R,, wie oben definiert, ableitende Kohlenwasserstoffrest ist. Zweckmäßigerwelse können 'fhionooarbamate der Struktur R-O-CS-HH-- allgemein als Kohlenwasseretoffoxy-thiocarbonylaminoverbiiadungö« und fdiiowocarbamate mit der Stx*uktur R-S-CS-M- V-nmeii allgemein als Kolilenwassorstofftb-ial-thioearbanylamino-
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verbindungen bezeichnet werden« -
Die erfindungsgemUßen S-Kohlenwasserstoffoxy-thiocarbonylarainobenssimidazole werden leicht durch Behandeln eines 5~Amino-2-R.j-benzimidazole mit dem entsprechenden Alkoxy-, Aryloxy- oder Heteroaryloxy-thioearbonylhalogenid, vorzugsweise dem Thiocarbonylchlorid, hergestellt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise durchgeführt, indem das g Bxiocarbonylhalogenid bei Raumtemperatur zu einer ge~
rührten Suspension des Aminobenzimidazole in einem geeigneten organischen lösungsmittel, wie Pyridin, gegeben wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 1 bis 3 Stunden vollständig, wonach das Produkt aus der Reaktionsmischung durch Zugabe von Wasser niedergeschlagen werden kann. Bas Produkt wird durch filtrieren gewonnen und durch herkömm*· liehe ümkrietallisierungsmethoden gereinigte
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen 5-Kohlen- " iiasserstoffoxy-tliiocßrbonylamino-benzimidazole (und insbesondere ein S-Phenoxythiocarbonylaminobenzimidasol)f Χΐβτιη sie in Pyridin gelöst und 1 bis 4 Stunden auf etwa 1000G erhitzt werden, in das entsprechende 5-Isothiocyenatobensimidaisol umgewandelt werden. Diese Verbindung 3st ain wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung
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von vielen der erflndujigegeaäßen neuen Benzissidasole. Ee wurde beispielsweise gefunden, daß die 5-Kohlenwass8r~ stoffo2cy-thiooai?1?onyla3Dino-benziiBidasiole selbet leicht durch unte^svifg eines 5«Xsothiocyaiiat ©benzimidazole mit elnea Alkohol hergestellt werden. So kann 5-Methoxy« thioßarbonylaialno-2'-(4 '-thiazolyl)-benzimidaiäol durch Behandeln iron 5~XeothlooyanAto-2~(4'~föia80lyl)-beQ8s~ Imidazol mit Methanol hergestellt werden. Andere 5-Kohlenwasserstoffoacy-thioöarfeoKylaffiinosubstituente« könnsn eingeführt werden» indem lediglich ein entsprechender Alkohol verwendet wird.
Die erfindungsgeffiäßea 5"Koalenwaeserstoffthiöl*-thiocarbo~ nylajoirtobenzteidazole köri^en durch "Umsetzung eines 5-Isothlocyanatobenzlsildazols init einem liercaptan hergestellt werden. Die üiasetzung wird durchgeführt, indem dae 5-Isothlocyanatobenzimldazol in eineis geeigneten organischen Lösungsmittel bei Bäumt snap era tür mit dem Mercaptan umgesetzt wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 10 bis etwa 24- Stunden vollständig, wonach das Produkt aus 4er Reaktlonsnischung durch Zugabe von Wasser ausgefällt wird» Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und aittels herkömmlicher Uakristallialerungsinethoden gereinigt„ So wird beispielsweise S-Methylthiolthlocarbonylamino-^-
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(4t-thiazolyl)-benziniidaBol durch Behandeln von 5-Ιβο-cyanato-2«( 4f -thiazolyl)-benzimidazo! mit Xlethylneroaptan hergestellt. Zur Herstellung der anderen erfindungsgemäßeh S-Kohlenwaeserstoffthiol-thioearbonylaminobenaimidaaole ist lediglich die Auswahl des entsprechenden Mercaptane erforderlich*
Die erfindungsgemäßen 5«!ShiocarbonylamlnobenBi2nldasole
werden leicht aus den entsprechenden S-Carbonylaminobensimidazolen hergestellt werden» indem das 5-Carbonylaalnobenzimidazol in einem geeigneten organischen lösungsmittel, wie Pyridin» nit Phoephorpentaeulfid an Rückfluß behandelt wird· Bach Vervollständigung der Reaktion, vaa gewöhnlich etwa 20 bis etwa 40 Hinuttn erfordert, wird die BeaktionsBiechttng auf Bis gegossen und da« eich abscheidende Produkt wird durch filtrieren gewonnen und mittels herkömmlichen Methoden gereinigt· j
Die erfindungsgeiBäSen 5«Qarbonyla»inotoensiaidssQle» worin R^ einen Kononiedrigalleylaminoreet bedeutet» können hergestellt werden, indem ein 5-Aaino-2-R1-benzinidazol bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Bit einem Hiedrigalkylisooyanat behandelt wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 2 bis
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4 Stunden vollständig, wonach das Prodt&t aus der Heaktionsmisohung durch Zugabe von Wasser ausgefallt und durch filtrieren gewonnen wird· Gereinigt wird mittels herkömmlicher Umkristallieierungsmethoden«
5-Diniedrigalkylamino^arbohylamitiobeneimidasole können durch Umsetzung eines 5-Aaino-2~E1-benzimidazolB bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin» mit einem Diniedrigalkylcarbamoylhalogenid» vor* sugsweise dem Garbamovlehlorid, hergestellt vorder. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 1 bis 3 Stunden vollständig» wonach das Produkt gewonnen und mit den bereits beschriebenen Methoden gereinigt wird.
Alternativ tonnen S-Diniedrigalkylamino-carbonylaainobensiaidazole aus einem entsprechenden 5-Alkyltbioloarbonylaminobensimidasol hergestellt werden, indes eine Mischung des 5-Allt:ylthioloarbonylaninobenBiiBiäaaola und eines Diniedrigalkylanine am Rückfluß gehalten wird. Hach etwa 1 bis 2 Stunden am EUckfluB wird die Eeaktiouanisohung eingedampft und es wird Vasser iragegeben» um das Produkt auseufallen» das mittels herkömmlicher Methoden gewonnen und gereinigt wird» Diaee UmeetstuDg kann auch aur Herstellung von ß-
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imidazole» verwendet werden, wobei in diesen Pail ein Cycloalkylamin anstelle des Diniedrigalkylamlns verwendet wird·
Die erfindungsgemäßen S-EhiocarbonylaminobeiiEiiaidaeole, worin R. einen llononledrigalkylavinorest bedeutet» können hergestellt werden, indem ein 5*Aaino-2-Rj-benaiBidaBOl bei Raumtemperatur in einen organischen X&sungewittel, wie Py rid in, mit einem Hiedrigalkylieothiocyanat umgesetzt wird« Die Umsetzung erfordert gewöhnlich etwa 1 bis 3 Stunden bis sur Vollständigkeit* Bas Produkt wird aus der Reaktionsmischung durch Zugabe von Wasser auegefällt, durch Filtrieren gewonnen und mittelii herkömmlicher kristalliaierungaverfahren gereinigt«
iJ-Diniedrigalkylamlno-thiooarbonylaiaino·» und 5™ alkylamino-thiooarbonylaiBino-benEinidaeole können durch Umsetzung eines S-Isqthiocyaoatpbenaiaidaeolet ait eines Diniedrigalkylaaln oder einen Oycloalkylaain hergestellt werden* 2>ie üaeetzung kann in aegenwart von Wasser oder eines alkoholischen Ijösungsaittels durchgeführt werde«. Obwohl die Reaktion bei Baumtenperatur abläuft, kann sie auch bei RUckfluOteaperaturen. durchgeführt werden. Die Reaktion ist gewöhnlieh in «tm 1 bis 6 Stunden Tollatan-
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dig, wonach das feste Produkt, wenn es sich nicht schon aus der Reaktionsmischung abgeschieden hat, durch Zugabe von Wasser niedergeschlagen werden kann» Das Rohprodukt wird gewonnen und mittels herkömmlicher Methoden gereinigte
Pie erfindungsgemäßen 1-subst.-Benzimidazole, worin ߣ Hydroxy» Niedrigalkoxy, Carboxyalkozy, Niedrigalkyl,
^ Aralkyl und Acyl bedeutet, werden normalerweise aus den zugrunde liegenden Benzimidazolen nach dem 3?achman bekannten Methoden hergestellt, wie sie beispielsweise in den USA-Patentschriften 3 017 415, 3 080 282, 3 183 239, und 3 265 706 und in der belgischen Patentschrift 674 niedergelegt sind. Alternativ kann jedoch der 1-Substi~ tuent nach bekannten Verfahren in ein 2-R,j-B©nzimidazol eingeführt werden und das sich ergebende 1-subst*-2~R.j" Benzimidazol kann dann duroh die nachfolgend beschriebenen Arbeitsweisen in das entsprechende 1-subst»-5-AmInO-^-R1-
P benzimidazol umgewandelt werden. Die 1-auhst.-5-Am3.no~2-R1-benzimidazole können natürlich als Zwischenprodukte bei den verschiedenen oben beschriebenen Herstellungsweisen in der gleichen Weise wie die 5-Amino-2-R1-benzimidazole verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen 1-Carbamoylbenzimidazole werden eben-
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falls aus dem zugrunde liegenden Benzinidazol durch Behandeln des zugrunde liegenden Benzinidasole mit eines Ißocyanat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, hergestellt· So wird 1-n-Butylcarbainoyl-5-isopropylcarbonylaDlino-2-(4 · -thiazolyl) -benaiinidassol durch Behandeln von 5-Isöpropoxycarbonylainino-2-(41· thiazolyl)-benzimidazol mit n-Butylisocyanat hergestellt· Die Umsetzung wird bei Büekflufltemperatur durchgeführt und ist gewöhnlich in etwa 2 bis 6 Stunden vollständig. Bas Produkt wird durch Extrahieren der Beaktionsmischung mit Chloroform gewonnen und durch Chromatographie des Chloroformextraktes an Silicagel isoliert·
Erfindungsgemäße Benzimidazole mit einem Alkoxycarbonylrest in 1-Stellung werden durch Behandeln des zugrunde liegenden Benzimidazole mit einem Alkyl'ialogenformiat, vorzugsweise einem Chlorformiat, hergestellt. Diese Umsetzung wird in in wesentlichen der gleichen Veise durchgeführt, wie vorstehend für die Herstellung der 5-Carbamat reihe beschrieben. Aufgrund der tautoaitren Natur des Benzirsid&zolkerns wird bei den vorstehenden Herstellungsweisen auch otwas 1,6-di3ubst.-Benzimic.azol gebildet.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform d&c vorliegenden Er-
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findung werden auch 2-R1-Benzimidazole (worin E1 die oben angegebene Bedeutung besitzt) mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylaminoaubstituenten in 5-Stellung geschaffen. Beispiele für solche Verbindungen sind Verbindungen, worin der 5-Substituent Ketbylsulfonylainino, Ä'thylsulfonylamino, Ehenylsulfonylamino und lolyleulfonylamino ist. Diese neuen Verbindungen werden durch umsetzung des entsprechenden a-R^S-Aminobenzimidazols.mit einen Alkyl- oder Arylsulf onylhalogenid, vorzugsweise einem Alkyl- oder ArylsulfonylchloriA, erhalten. Diese Verbindungen besitzen selbst anthelminthische Aktivität und dienen ausserdem als wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Benzimidazole, worin der Sub.-stituent R5 ein Niedrigalkylrest ist.
Ea wurde gefunden, daß 5-Alkyl- oder 5-Arylsulfonylaminobenzimidazole leicht in das entsprechende 5-N-Alkyl-alkyl- oder -aryisulfonylamlnobenzimldazol umgewandelt werden, wenn das 5-Alkyl- oder 5-Arylsulfonylaininobenzimidazol in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, mit einem Alkylhalogenid behandelt wird. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Alkalimetallalkylats, wie Natriummethylat, das als säurebindendes Mittel dient, durchgeführt. Die so hergestellten 5-li-Alkyl-alkyl- oder -aryl*
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sulfonylaminobenzimidazole können dann in die entsprechenden 5-Alkylamiuobenzimidazole umgewandelt werden, indem sie in einer konzentrierten anorganischen Säure, wie konzentrierter Chlorwasseretoffsäure, am Rückfluß gehalten werden. Diese 5~Alkylaminobenzimidazole werden dann bei den verschiedenen oben beschriebenen Herstellungsweisen in der gleichen Weise wie die 5-Aminobenzlaidäzole als Zv/ischenprodukte verwendet. f
\lxe coen bereite erwähnt, besitzen die Verbindungen der obigen formel I bedeutende Aktivität als Anthelminthika. Die Krankheit oder die Gruppe von Krankheiten, die allgemein als Helminthiasis bezeichnet wird, beruht auf den Befall des üüerkörpers mit Wurmparasiten, die als Helminthen bekannt sind. Helminthiasis ist ein· weit verbreitstes und schwerwiegendes wirtschaftliches Problem. bsi Haustieren, wie Schweinen, Schafen, Rindvieh, Ziegen, λ Hunden und Geflügel. Unter den Helminthen verursacht die als? Kesiatoden bezeichnete Gruppe von Würmern bei verschiedenen Sierarten weit verbreitete und oftmals schwerwiegende Infektion. Die üblichsten Arten von Nematoden, die die oben erwähnten Tiere infizieren, sind Haemonchus, !riehostrongylUB, Ostertagia, ÜTematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, O?richuris
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(Peitschenwurm), Aecarle, Capillaria, Heterakis und Anoylostoma« Bestimmte davon, wie Trichoatrongylus, tfematodirus und Cooperia» greifen hauptsächlich den Intestinaltrakt an, während andere» wie Haemonehus und Ostertagia, mehr ist Hagen verbreitet sind. Die als Heimlntbiasia bekannten parasitischen Infektionen führen im Anämie, schlechter IFahrungs verwertung, Schwäche, Gewichtsverlust, schwerwiegender Schädigung .der Wände des Inte&tinaltrakts und fuhren, wenn sie unbebandelt bleiben» oft zum Iod der infizierten !Eiere· Die erfindungsgemäfijen Benzimidazole aeigen unerwartet hohe Aktivität gegen diese Helminthen. Wenn sie ale anthelminthische MIttel verwendet werden, können sie oral in einer Doaierungseinheitsform verabreicht werden, beispielsweise als Kapsel, Arsne!kugel, Tablette oder als flüssiger Arzneitrank. Der Trank ist normalerweise eine wäßrige Suspension oder Dispersion des aktiven Beetandteiles zusammen .mit einem Suspendierungemittel, wie Bentonit, und einem Benetzungsmittel oder einem ähnlichen Bindemittel. Xm allgemeinen enthalten die trinkbaren Arzneimittel auch ein Antischaummittel, Die Kapseln und die Arzneikugeln enthalten den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem Iräger*- vehikulum, wie Stärke, Talk, Magnesiumstearat oder Dikalziumphosphat. Wenn das Anthelmlnthikum Über das Tier-
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futter verabreicht werden soll, wird as innig in dem Putter dispergiert oder ale Oberschicht oder in Porn von Körnern verwendet» die dann den fertigen Butter zugegeben werden. Alternativ können die erfindungsgamäßen Anthelminthika den Tieren durch intraruminale, intramuskuläre oder intratracheale Injektion verabreicht warden, wobei in diesem Fall das Benaimidazol in einen flüssigen Irägervehikulum gelöst oder diapergiart wird·
Wenn auch die erfindungsgea&Sen anthelninthisohan Kittel ihre Hauptanwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Helminthiaeis bei Hauetieren, wie Schafen» Rindvieh, Pferden, Hunden« Schweinen und Ziegen, finden, so sind sie doch auch bei der Behandlung von Halainthiasis wirksam, die bei anderen Lebewesen auftritt. Die für beste Ergebnisse zu verwendende optimale Menge hängt natürlich von den speziellen verwendeten Benzimidasol» (
der Art des zu behandelnden Tieres und dem Typ und dar Schwere der Helmintheninfektion ab» In allgemeinen werden gute Ergebnisse mit den vorliegenden neuen Verbindungen bei oraler Verabreichung von etwa 5 big 125 mg pro Kilo Tiergewicht erreicht» wobei solche Gasamtdosen auf einmal oder in aufgeteilten Dosen im Verlauf einer relativ kurzen Zeitspanne» wie 1 bia 2 Tagen, gageben werden.
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Hit den bevorzugten erfindungsgeaüßen Verbindungen wird eine ausgezeichnete Bekämpfung der Heluinthiasie bei Haustieren erreicht, wenn etwa 10 bis 70 mg p*o Kilogramm Körpergewicht in einer einzigen Dosis verabreicht werden. Die Methoden zum Verabreichen dieser Stoffe an Tiere sind dem Veterinärfaohioann bekannt«
Bestimmte der in den erfindungssemaJBen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 2-R1-5-Aminobenzimidazole sind in der Literatur bereite beschrieben· Diese können, ebenso wie die, die nicht speziell beschrieben sind, aus dem in 5-Steilung unsubstituierten 2-E1-3enzimidaBol, worin B1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden, indem eine solche in 5-Stellung unsubstituierte Verbindung in Gegenwart von Schwefelsäure mit Salpeter» säure umgesetzt wird, was eine in wesentlichen selektive nitrierung in 5-Stellung ergibt und so das entsprechende g-R^-tfitrobenzimidazol liefert. Diese letztere Substanz wird dann zweokxnäSlgerweise durch Jcatalytisohe Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, der Palladium-auf-Aktivkohle enthält, zur 5-Aainoverbindung reduziert. Einzelheiten dieser Arbeitsweisen und alternative Arbeitswelsen sind nachfolgend erläutert.
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Herstellung von 5-HitrobengiaidaKolen A) 5-Nitro-2-(4·-thiazolyl)-banaimiaazol:
10 g 2-(4'-Thiazolyl)-benziaidazoi worden unter Kühlen in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Zu dieser Lösung wird tropfenweise unter Kühlen und Rühren eine Hisehung von 4 ml konzentrierter Salpetersäure und 6 al konzentrierter Schwefelsäure gegeben, wobei die jDeapera-* ™ tür zwischen 20 und 3O0C gehalten wird. Sie Beaktionsmischung wird weitere 5 Minuten bei Bauatemperatur weiter gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Amnoniuabydroxyd gerade basisch gestellt. Das feste 5-Hitro-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen« Es wird aus Dimethylformamid uakrlstalllsiert, wobei sich blaägelibe ifadeln des 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl^benzimidazole mit einest Σ1 = 240 bis 2410O ergeben.
Werden bein obigen Verfahren anstelle des 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazols äquivalente Holoengen an Benzinidazolen» wie beispielsweise 2-/~3»-(i»t2«,5l-3?hiaaiazolyl)-\7-benzimidazol, 2-^C"4«-(1f,2·,3l-Ihiadiazolyl)-7-benziiaiäazol, 2-£"2f-(i·,3»,4l-Ihiadiazolyl)-7-benzinidazol, 2-(1«- Pyrazolyl)-benzimidazol, 2-(2·-Kethyl-4·-thiazolyl)-
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benzimidazol, 2-(2'-0iazolyl)-beneiiaiäa2Ol, 2-(2'-0!hiazolylj-benaimiöazol oder 2-( 2'-Xniidazolyl)-benzimidazole verwendet, so wird da0 entsprechende 5-Nitroderivat erhalten*
Die vorstellende nitrierung ist für die Verbindung in hohen Maße befriedigend» worin der Heteroarylsubstituent in 2~Stellung nicht leicht nitriert wird« In Fällen, wo der 2-Subetltuent zusammen nit der 5-Stellung des Benzimidazolringes nitriert werden kann, wird eine eur MaJaI stehende Synthese der S-R^S-AiDinobenzlmidaaole verwendet ι die die Udüetssung eines o-Astino-p-nitroanilins mit einem HeteroaryXaldehyd in Gegenwart von Nitrobenzol oder Eüpfer~XX~diaoetat lasafaSt. Biese Arbeitsweise wird nachfolgend veranschaulicht.
2,2 g 2~£u3*furylaldehyd in 3 Ul Äthanol werden au einer Suspension von 3 g o-Aminu-p-nitroanilin in 10 .ml Nitrobenzol gegeben« Sie sich ergebende Hiscbung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann langsam 1 Hinute lang auf 2100C erhitzt· Das Methanol wird während diesem Erhitzen cbdestillieren gelassen. Dann wird die Hiechung
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auf etwa 50C gekühlt, mn das 5-ffitro-2-(2'-furyl)-beneimidazol zu kristallisieren, das mittels bekannter Hetho den gewonnen wird und einen P =* 224-0C aufweist.
C) 5-Hitro-2-(2*pyrryl)-benzimidazol
43,2 g Pyrrol-2-aldehyd in Methanol werden zu einer Suspension von 54,0 g o-Amino-p-nitroanilin und 160 g Kupfer-II-diacetat in Methanol (insgesamt 1 Ltr.) gegeben und diese Hischung wird 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird auf Eaumtenperatur gekühlt und der Kupferkomplex dee Produktes wird durch Filtrieren entfernt und in Äthanol suspendiert und dann mit gas ffrnigea Schwefelwasserstoff behandelt, wobei sich das 5-Kitro-2-{2l-pyrryl)-benziEiidazol ait einem I = 259 bis 2oO°G ergibt.
'n'irc. in der obigen Reaktion eine äquivalente Kolmenge 2hicphen-2-aldehyd anstelle des Pyrrol-2-aldehyd3 verwandet, wird das 5-Nitro-2-(2i-thienyl)-benzir.idazol erhalten.
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Herstellung von ^-Aatnobenzimidazolep
5-Aoino~2- {4 · -thiazolyl) -benzimidazol s
Eine Suspension von 141 g 5-Hitro-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol in 4 Ltr* trockenem Äthanol wird mit 22 g eines Katalysators, der 5 £ Palladium auf Aktivkohle enthält, und Vaeserstoff bei 240C und 3,16 kg/om2 (45 psi) raduzlert. Die theoretische V/aaeeratoffaengs wird in atwa 5 1/2 Stunden absorbiert. Dann wird der Katalysator1 abfiltriert und das iösuDgamittel wird bis naheiru c?'ir 0?rockene abgedampft. Der Jestetoff wird durch Filtrieren gewonnen und ait lther gewaschen, was das 5-Απ1ηο-2-(4'-thiasolyl)-«l>aü3i^idazol als gelbsa ^eststofr lief art« Dissaa wird in absoluten Äthanol gelöst und iaroh Zuj-.&ce von Hexan krletalll9iert, rfobai sich praktisch r^lsss *ά-terial mit eineas F = 232 jia 2230O ergibt,
Werden anstelle das 5-iIitro-2-(4» -thiazolyl >-0 3 äquivalente Molaaengefi an 5-Hitro-2-R1-benzi-.5itiai2ol32J hergestellt wie la vorangehenden Abschnitt in obiger Arbeitsweise beschrieben, verwendet, ao werden entsprechende ^-R1 -benzimidazole erhal tea,
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Die meisten Halogenformiate, Halogenthioformiate tind Acylhalogenide, die ale zweiter Heaktioneteilnehmer in dens erfindtangegemäßen Verfahren verwendet werden, sind bekannt. Venn sie in der Literatur nicht speziell erwähnt werden, so werden sie nach bekannten Methoden hergestellt.
Sie folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie au beschränken. λ
Beispiel 1
5-Ilethoxyoarbonylamino-2-( 4»-thiazolyl )-benzimidazol
Zu einer Suspension von 2,16 g 5-Amino-2-(4#-thiazolyl)-benzimidazol in 7,5 ml Pyridin wird tropfenweise unter Eühren 1 g (0,815 ml) Methylchlorformiat gegeben. Die Mischung wird weitere 2 Stunden bei Eaumtemparatur weiter gerührt, dann werden mehrere Volumina Eis und V&sser zugegeben, um das Produkt zu fällen. Dar so erhaltene Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei sich das 5-Hethoxycarbony:LaBiino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem F β 225 bis 2260C ergibt. Dieses wird in Methanol gelöst, die Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt und dann bis naheau jsur
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Üirockene eingedampft. Das 5»lIethoxyearbonylamino-2-(4!- thiazolyl)-benzimidazol kristallisiert» wird durch Filtrieren gewonnen und im Vakuum 2 Stunden bei 650C getrocknet, wobei sich reines Material mit einem F s 237 bis 2390O ergibt»
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5-He thoxycarbonylamino-2-(4 *-thiazolyl)-benzimidazol
3,86 g Methylcfalorformiat in 100 ml Aceton werden bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 10,2 g 5-Amino-2-(41-thiazolyl)-benzimidazol in 300 ml Aceton gegeben und die eich ergebende Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Bach Ablauf dieser Zeitspanne wird das Festprodukt durch Filtrieren gesasamelt» mi/fc Aoeton gewaschen und in Wasser gelöst. Die wäßrige Iiösung wird mit Ifatriumbicarbonat basisch gestellt und der eich ergebende niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Festetoff wird«in einem minimalen Volumen heißem Methanol gelöst, die Methanollösung \#ird mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das Methanol flltrat wird auf ein kleines Volumen eingedampft* Das 5-IIethoxycarbonylamino-2-(4t-thiaaolyl)-ben2lmida.ßqi kristallisiert und wird durch Filtrieren gewonnenι F »
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220 bis 2220C. Das !Produkt wird aus Hethanol umkristallisiert -und dann 2 Stunden im Vakuum bei 650C getrocknet, wobei eich praktisqh reines 5~Meihoxyearbonylamino~2~ (4'»thiazolyl)-benaiiaidaisol mit einem P » 234 bis 2350O ergibt·
Beispiel p
S-Äthoscycarbonylamino-^-(4 * -thiazolyl)-benziiaidazol
2,27 g Äthylchlorformiat werden tropfenweise im Vorlauf von 10 Minuten zu einer gerührten lösung von 4,32 g. 5~Ainino-2-{41-thiazolyl)-benzimidazol in 15 ml iyridin gegeben. Die sich ergebende Mischung wird 2 Stunden bei Rararfcsinneratur gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Wasser bis zu einen* Volumen von etv/a 300 ral verdünnt. Das sich argebende Festprodukt wird durch filtrieren ent- ( ferzrb und wit Wasser gewaschen. Es wird aus einer Mischung von Hethanol/Äther/Petroläther, wobei die lösung ait Entfarbungskolile behandelt wird, kristalligiej?t, wobei sich das Methanolsolvat dss 5~Jlthoxycarbonylaiaino-2-(4lthiassolylj-benzimidazols mit eineia F * 94 bis 1050O ergibt.
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Wenn die obige Arbeitsweise wiederholt und das aus der wäßrigen lösung gewonnene !Pestprodukt aus Acetonitril/ Äther umkristallisiert wird» wird praktisch reines 5~Äthoxycarbonylainino~2- (4 * -thiazolyl)-henzi!oidazol mit einem £ » 203 bis 205°0 erhalten.
Beispiel 4
5-3hropo3cycarbonyl8jnino-2~(4 · -thiazolyl) -benzimidazol
2,60 g n-Propylchlorformiat werden hei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung το» 4,32 g $-A»ino-2-(4 »-thiazolyl )-benziaidaeol in 15 al Pyridin gegeben. Me sich ergebende Mischung wird bei RausteiBperatur 2 Standen lang gerührt und dann auf Hie gegossen. Die Mischung wird mit Wasser auf ein Volumen von etwa 500 al verdünnt. Es scheidet sich ein dunkles öl ab, das durch Abdekantieren der Mutterlaugen gewonnen wird. Bas öl wird mit Wasser gewaschen und dann in Methanol gelöst· Me Methanollösung wird filtriert ι im VaJcuum bis nahezu aur trockene eingedampft und der Rückstand wird durch Zugabe von Benzol und Entfernen des Benzola durch Destillation getrocknet. Der Rückstand wird dann aus Methanol/lther/Patrolätlter kristallisiert, wobei die abgetrennter* unä an der JVuft
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getrockneten Kristalle das 5-Propo2ycarbonylamino-2-(4lthiazolyl)-benzimidasol mit eines P « 214 bis 2150C darstellen.
Beispiel 5 5-n-Butoxycarbonylanino-2-(4*-tbiazolyl)-ben2iiBidazol
4*32 g 5-A3nino-2-(4*-thia801yl)-benzlaidazol werden au 15 al Pyridin gegeben und en der eioh ergebenden Mischung werden unter Rühren ist Verlauf tos 10 Hinuten 2,9 g n-Butylchlorformiat gegeben. Me Mischung wird 2 Stunden tong bei Baumtei&peratur gerührt, dann auf Eis gegossen und nit Wasser auf 300 ml verdünnt. Sas eioh ergebende feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich praktisch reines 5-n-Butoxycarbonylamino--2-(4!- thiazolyl)-benzixaidazol mit einem Ϊ ■ 211 bis 2120C ergibt.
Beispiel 6
5-Amyloxycarbonylaminö~2-(4 *-thiazolyl)-benzimidazo1
Venn die Arbeitsweise von Beispiel 5 unter Verwendung von
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3,2 g n-Ainylchlorformiat anstelle von Bütylchlorfonaiat wiederholt wird, so wird das 5-Amyloxycarbonylaniino~2-(4*-thiazolyl) "-benzimiäazol nit einem F * 178 bis 179°ö «ritalten·
B e i s ρ i e. 1 7
-S- (4- * -thiaaolyl) -benjsimidazol
Arbeiteweise von Beispiel 5 wird wiederholt, wobei '3,5 g n-HexyloiilorfoCTQlat anstelle des Btitylohlorformiats verwendet werden. Das so erhaltene 5-n-Hexyloxycarbonylanino-2-(4'~tfaiazolyl)-ben2iinidasol hat einen P = 150 bis 1520C.
Beispiel 8
5-n-0ctyloxycarbonylamino-2-(4"-thiazolyl)-tensimidazol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 5 durchgeführt wird, wobei das Butylchlorforniiat dieses Beispiels durch 4,05 g n-Octylohlorforaiiat ersetzt wird, so wird dag 5-n-Octjloxycarbonylamino-2-{4'-thiazolyl)-benzimidaeol mit einem P * 66 bis 670C erhalten.
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B e i spiel 9
5-Bietsoxycarbonylamino-2-(4·thiazolyl)-benzimidazol
3,5 g Phenylchlorforaiiat werden tropfenweise in Verlauf VQU 10 Minuten au einer Mischung von 4»32 g 5-Amino-2~ (4*-thiazolyl )-bensaimiäazol in 18 ml trockenem Pyridin gegeben« Es tritt eine exotherme Reaktion auf und die Temperatur steigt auf etwa 600O. Sie Mischung wird auf etwa Raumtemperatur gekühlt und etwa 2 Stunden lang gerührt und dann mit Wasser auf ein Volumen von 500 ml ver dünnt« Das Gefäß wird gekratzt» um die Kristallisation einsraleiten, und die sich ergebenden Kristalle werden gesammelt t mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich das 5-Phenoxyoarbonylanino-2-(4l-thiaBolyl)^ benzimidazol ergibt.
Dieses Material wird in einem minimalen Volumen Methanol gelöst, die Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt und auf ein geringes Volumen konzentriert. Etwa 1/10 Volumen Äther wird zugegeben und das sich ergebende Eestprodukt wird durch !filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei sich das 5~Phenoxycarbonylamino-2-(4'-thias5olyl)-benzimidazol mit einem F * 115 bis 1160O ergibt.
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Beispiel to 5~p-Fluorphenoxyoarbonylaaino-2-(4l-ifliiazolyl)-benziiDidazol
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 9 wird bei Ver- Wendung von 4»63 g p-Sluorphenylchlorforiniat anstelle des Phenylchlorformiats das 5-p~iluorphenoatycarbonylaaiino-2~ (4·-thiazolyl)-benziaidaeol mit einem 7 » 275 bis 28O0C erhalten·
Beispiel 11
5-o~]?luorphenoxyoarbonylamino-2-(4 * -thiazolyl)-benaimidazol
4 »63 ε o-Fluorphenylohlorformiat werden tropfenweise zu einer Hisohung von 5-Araino-2~(4f-thiazolyl)-benzinidazol in 35 ml Diaethylfonoainid gegeben* Hach 2 1/2 Stunden werden 500 ml Äther zugegeben und das sich abscheidende Pulver wird gesammelt und mit wässrigem Ammoniak behandelt, wobei sioh das 5-or3?luorphenoxycarbonylanino-2-(4tthiazolyl)«benziinidazol mit eine» P * 135 bis 1400G ergibt.
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Beispiel 12
5-Isobutyloxyearbonylamino-2-(4f-thiazolyl)-benssimidaso 1
2,9 g Isobutylchlorformiat werden tropfenweise zu einer Mischung von 4*32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimiaaaol in 20 ml trockenem Pyridin gegeben, wobei die Zugabe bei Baumtemperatur durchgeführt wird. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt» dann werden etwa 200 ml EiBvasser zugegebeni Der sich ergebende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen» Br wird in einem minimalen Volumen Methanol gelöst und die Methanollösung wird mit Entfärbungskohle behandelt. Die Kohle wird abfiltriert und die klare Lösung wird auf ein kleines Volumen eingedampft und es wird eine kleine Menge Wasser zugegeben, um die Kristallisation einzuleiten . Das 5-Isobutoxycarbonylamlno-2-(4'-thiaeolyl)-beneixnidazol kristallisiert» wird abgetrennt und getrocknet; F β 231 bis 2320C.
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11969 . *
Beispiel 13
5-Isopropylo2:ycarbonylaiDino-2-(4l -thiazolyl) -benzimidazol
Die Arbeitsweise von Beispiel 12 wird unter Verwendung von 2,6 g Isopropylchlorformiat wiederholt. Es wird das 2-Isopropyloxycarbonylamino~2-(4 *-thiazolyl)-benzimidazol mit einem P a 212 bis 2140C erhalten.
Beispiel 14-
5-Allyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolylj-benaimidasol
Die Arbeitsweise von Beispiel 12 wird wiederholt, wobei 3» 12 g Allylchlorformiat anstelle von Isobutylchlorformiat verwendet werden, was das 5-AllyloxycarbonylaiDino~2-(4tthiazolyl)-benzimidasol ssit einem P = 210 bis 2120C ergibt.
B e i s ρ i e 1 15
5-!-(2-Propinyl)-oxycarbonylamino-2-(4' -thiazolyl )-benzimidazol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 12 unter Verwendung von 2,61 g 2-Propinylchlorforiaiat anstelle von Isobutyl
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chlorformiÄt wiederholt wird, wird das 5-(2-Propinyl)~ oxycarbonylamino~2-(4-'-tMazolyl)-benzijnidaziol mit einem
T * 200 bis 202°0 erhalten·
Beispiel 16
5-Äthylthiolcarbonylamino-2-(4 · -thiazolyl) -benzimidazol
25»3 g Äthylohlorthioformiat werden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 40 g 5-Amino-2-(4l-thiazolyl)-benaimidazol in 150 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden gerührt und es wird eine Mischung vou Eis und Wasser zugegeben, um das S-Äthylthiolcarbonylamino^- (4'-thiazolyl)-bens5imidazol mit einem P = 2150O zu fällen.
Beispiel 17
5-Cyclopropoxycarbonylamino-2-(4f-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Mischung von 1,1 g 5-Äthylthioloarbonylainino-2-(4f~ thiazolyl)-benzimldaeol und 0,15 g Dibutylzinnoxyd in 1,5 g Oyolopropanol wird 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Btickatand wird
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aus einer Mischung von EssigsHureäthylester und Hexan kristallisiert, wobei sich das 5-Cyelopropoxycarbonylamino-2~{4»-thiazolyl)~benzimidazol mit einem Ϊ » 190 bis 1950O (Hydrat) baw. 207 bis 2080O (wasserfrei) ergibt.
Beispiel 18
5-Acetylamino-2~(4 *-thiazolyl)-benzimidazol
Zu einer Suspension von 6,48 g 5-Amino-2-(4fthiazolyl)-benzimidazol in 23 al Pyridin werden im Verlauf von 5 bis 7 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise 2,4 ml Acetylohlorid gegeben. Sie sich ergebende Mischung wird 2 Stunden lang bei Baumtemperatur gerührt» dann wird Eiswasser bis 8U einem Volumen von etwa 200 ml zugegeben. Bas feste Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und 18 Stunden im Vakuum getrocknet, wobei sich rohes 5-Acetylamino-2-(4t-thiazolyl)-benzimidaeol mit einem P « 240 bis 25O0O ergibt. Dieses Produkt wird in Methanol gelöst, die Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und dann bis zum Kristallisationspunkt konzentriert. Es wird abgekühlt und die Kristalle werden gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrook- ' net, wodurch sich praktisch reines Produkt mit einem ff a 2600C ergibt.
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Beispiel 19
5-Phenylac etylamino-2-(4 *-thiazolyl)-benzimidazol
Zu einer Mischung von 4,32 g 5-AmInO^-(4'-thiazolyl )-bensimidazol in 18 ml trockenem Pyridin werden langsam in Verlauf von 10 Hinuten bei Raumtemperatur 3 »X Phenylaoetylohlorid gegeben. Die Mischung wird bei Eaumtenperatur 2 Stunden lang gerührt« dann wird das Produkt wie in Beispiel 18 gewonnen, wobei sioh das 5-Phenylacetylamino-2-(4*-thiasolyl)-ben8inidaBol nit einen ϊ β 210 bis Ii0O ergibt.
Beispiel 20
5-?ormylanino~2-(4'-thiazolyl)-beneinidasol
4 g 5-Amino-2-(4'thiazolyl)-benzimidazol werden mit 300 al 99 ^iger Ameisensäure gemischt und die sich ergebende Mischung wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne werden etwa 300 ml Biswasser zugegeben und die Mischung wird mit konzentrierten wäßrigen Amnoniunhydroxyd auf pH 8 gebracht. Der eioh ergeben-' de feste niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet» wobei sioh rohes 5-PonDylanino-2-(4t-
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thiazolyl)-benzimidazol nit einen F « 242 bis 2440G ergibt· Dies β β Material wird durch Auflösen in Methanol, Behandeln mit Entfärbungskohle, Filtrieren und Konzentrieren bis sun Kristallisationsbeginn gereinigt. Das sich ergebende reine Material hat einen F * 247 bis 2480C.
Beispiel 21
·^- ( 4' -thiazolyl) -benzUnldazol
Zu einer Mischung von 4»32 g 5-Axnino-2~(4'-thiazolyl)-bensinidazol und 20 ml Pyridin werden tropfenweise 1,85 g Proplonylchlorid gegeben. Die Eeaktionsmisclmng wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt» dann wird Wasser bis zum Iriibungapunkt zugegeben. Die Mischung wird gekühlt und das feste !Produkt wird gewonnen* Der Feststoff kristallisiert nach Auflösen in Methanol und ansohliessendeiD Eindampfen der Methanollösung auf ein geringes Volumen. Das 5-Ρτορ1οηγ1β»1ηο-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol kristallisiert und wird durch Filtrieren gewonnen; F a 255 bis 2560C.
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Beispiel. 22
5-Benzoylamino-2~(4*-thiazolyl)«benaimidaaol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 21 unter Verwendung von 2,81 g Senzoylohlorid anstelle von Propionylohlorid wiederholt wird, wird das 5~Ben8oylamino~2-(4Mfhiasolyl)-benzimidazol mit einem P * 118 bis 12O0C erhalten·
B ei sy JeI1 23
5-ETiko tinylamino-2- (4' -thiaaolyl) -benzinidaeol
4,56 g Kikotinsäureanbydrid werden langsam stu 4»32 g 5-AiBino-2-(4l-thias!olyl)-beneiiaida8Ol in 20 ml Pyridi» gegeben. Die sich ergebende Mischung wird gerührt, bis die Peststoffe gelöst sind, und dann bei Raumtemperatur 20 Stunden stehen gelassen. Dann wird ein gleiches Volumen Wasser zugegeben und das sioh ergebende 7estprodu3ct wird durch filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen} . 7 » 282 bis 2840C. Dieses Material wird in Dimethylformamid aufgelöst und es wird Wasser zur Einleitung der Kristallisation zugegeben. Die sich ergebenden Kristall« werden gesammelt, mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei sioh praktisch reines 5-lfikotinylaiBino-2~(4'-
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thiazolyl )-benzimidazol mit einem F = 284 bis 2850C ergibt·
Be i a ρ i e 1 24
5~o~71uorben8oylamino-2~(4«-thiazolyl)-benzimidazol
Venn die Arbeitsweise von Beispiel 23 unter Verwendung von 5 »24 g o«-yiuorbenaoeeäureanhydrid anstelle von Nikotinsäureanhydrid wiederholt und das sich ergebende Rohprodukt aus wäßrigem Methanol kristallisiert wird, so wird praktisch reines 5-o-71uorben&oyla»ino~2-(4*~thia2olyl)· beneimidaeol mit einen * · 132 bis 1330O erhalten.
Beispiel 25
5- (1 -Adamantanyl) ~oarbonylanino-2~ (4' thiazolyl )'~ben z~ iaidasol
VTenn die Arbeitsweise von Beispiel 22 unter Verwendung von 3»97 g Adaaantan~1-oarbonyloblorid anstelle von Ben-Boylohlorid durchgeführt wird» so wird das 5~(1-Adamantanyl)· oarbonylaninor2-(4l-thiaaolyl)-beneioida8ol mit einem J « 24$ bis 2470O gebildet.
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Beispiel .26
5- (2-Haphthoylamino) -2- (4 * -thiazolyl} -benainidaeol
Die Arbeitsweise von Beispiel 22 wird unter Verwendung
von 4 g 2-Haphthoylcb.lorid anstelle von Beneoylchlorid wiederholt* Auf diese Weise wird das 5~(2~Saphthoyl~ amino)>2"*(4t-thia2olyl)-beneilDidaBOl mit einen ? « 154
bis 1560C erhalten.
Beispiel 21J
S-Cyelopropylcarbonylamino-^- (4 * -thiaeolyl) -^
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und setzt 2,3 g Cyclopropylcarbonylchlorid ein, so wird das 5-Oyclopropylcarbonylaaino~2~(4 * »thiazolyl)-benzinidaBol mit einem ? * 2450C'erhalten.
Beispiel 28
5-Isobutyrylamino-2-(4 * -thiaBolyl) -b.enzisjidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und setzt 2,34 g Isobutyrylchlorid anstelle des Propionylohlorids ein, so
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wird dae 5~Isobutyrylamino-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol mit einem F « 203 bis 2050O erhalten.
Beispiel 29
5-(3-Shienylcarbonylamino)-2~(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und 3,21 g ÜJhiophen-S-carbonylchlorid für das "Propionylchlorid ein, so wird das 5-(^-ihienylcarbonylaaino)-2-(4*~thiai5olyl)· benzinidaaol mit einen F « 276 bis 2780C erhalten.
Beispiel 50
5-o-Fluorbenaoylainino-2~(4* -thiazolyl) -benzimidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und setzt 3,4 g m-Fluorbenzoylchlorid für das Propionylchlorid ein, so wird das 5-a-Fluorben8oylamino-2-(4l-thiazolyl)-benzimidazol mit einem F « 232 bis 2330C erhalten.
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Beispiel 31
5-p-?luorbenzoylamiiio-2--(4' -thiasolyl)-benaiinidasol
Voigt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und eetst 3,4· g p-jPluorbenssoylohlorid für das Propionylohlorid ein, so wird das 5-p-Pluorbenzoylamino-2-(4'-tliieBolyl)-benEiinidaBol mit einem P - 151 bis 1520O erhalten.
Beispiel 32
5-o~Metho^benEoylamino-2-(4'-thiazolylJ-benzimidaaol
Voigt stan der Arbeltewelse von Beispiel 21 und eetst 3»6 g o-Hethoxybengoyleblorid für da» Propionylchlorid elny so wird das 5-o-MethoxybenEoylanino-2-(4l-tb.ia2olyl)-benaimidazol alt einen P « 113 bie 1H0O erbalten·
Beispiel 33 5-JD~Me-bhoxybenaoylamino-2-(41-thiaeolyl)-benzijnidaBol
Voigt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und eetst 5,75 g m-l-Ietboxybensoylohlorld für das Propionyloalorid ein, so wird das S-m-Methoxybenzoylamino^-(4 ·-thiazolyl)~beneimidazol mit eine» V - 105 bis 1090C erhalten.
- 49 ~ 109819/2145
11969
Beispiel 34
5~o«*Rienoacybenzoylaaino-2- (4 · -thiazolyl) -benzimidazol
folgt nan der Arbeitsweise τοη Beispiel 21 und setzt 4,87 g o-Phenoxybenzoylohlorid für das Propionylohlorid ein, so wird das 5-o-PhenoxybenzoylaiDino«2-(4l-thiazolyl)· bengimidaeol mit einem ϊ a 95 bis 1000C erhalten.
Beispiel 35
^-(4*-thiazolyl )-benzis>idazol
Folgt man der Arbeitsweise τοη Beispiel 21 und setzt 3,68 g o-Chlorbenzoylehlorid für das Propionylchlorid ein« so wird das 5"O-0hlorbenzoylanino-2-(4f-thiazolyl)· bensinidasol mit einen P * 146 bis 1470O erhalten.
Beispiel 36
^- (4 · -thiazolyl)-benzimidazol
folgt man der Arbeitsweise τοη Beispiel 21 und setzt 7»2 g m-Jodbenzoylohlorid für das propionylohlorid ein, so Wird das 5-m-Jodbenzoylaaino-2-(4*-thiazolyl)-benziaidaiol ait eine» Ϊ · 127 bis 1290O erhalten.
- 50 - ' 109819/2145
11969 Si
Beispiel 37
5-m-gjrif luormethylbenzoylainino-2- (4 * -thiazolyl) -benzimidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und setzt 4,22 g m-Irlfluormethylbenzoylchlorid für das Propionylohlorid ein, so wird das 5-n-!I!rifliiorniethylbenzoylaiaino-2-(4tthiazolyl)-beneimidazol mit einem F =* 201 bis 2030C erhalten, ä
Beispiel 38
5-m-NitrobenBoylaniino-2~( 41 -thiazolyl)-benzjjnidazol
Folgt »an der Arbeitsweise von Beispiel 21 und setzt 3,9 g m-Hitrobenzoylchlorid für das Propionylchlorid ein, so wird das S-m-Hitrobenzoylazi&ino^-^1 -thiazolyl)-benzimidazol mit einem P s 163 bis 1640C erhalten.
B e i s p. i e 1, . ?9
5- (2,5-Dif iTiorbenzoylamino ) -2- ( 4' -thiazolyl) -benzimidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und setzt 3,9 g 2,5-Difluorbenzoylchlorid für das Propionylchlorid ein,
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δ*
so wird das 5-(2,5-Difluorbenzoylamino)-2-(4it!iiazolyl) benzimidazol mit einem Ϊ1 « 113 bis 1140C erhalten.
Beispiel 40
^- (4' -thiazolyl) -benzimidazol
PoIgt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und setzt 4>2 g Picolinylohloridhydroohlorid für das Propionylchlorid einf 80 wird das 5'-Picollnylainino-2-(4l -thiazolyl)-benziaiiäesol mit einem £ ■ 240 bis 2410C erhalten.
Beispiel 41
5~l8onikotinylamino-2-(4*-thiazolyl)~bensimidEzol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und setzt 5 β Isonikotinylchloridhydrochlorid für das Propionylchlorid ein, so wird das 5-Isonikotinylaraino-2-(4i-thiaEolyl)~ benzlmidazol mit einem P - 150 bis 1530C erhalten.
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Beispiel 42
5-Pivaloylamino-2~ {4' «thiazolyl) -benziiaidazol
lolgt m&n der Arbeitsweise von Beispiel 23 und setzt 4»10 g Pivalinsäureanhydrid für das ffikotinsäureanhydrid ein, so wird das 5-Pivaloylamino-2-(4f-thiazolyl)-benaitüidaaol mit einen F * 241 bis 2420G erhalten.
B e jLt Sn ρ i e 1 43
5~( 2~]?«roylaxDino)-2-(4* -thiazolyl) *-benainidazol
Folgt stan der Arbeitsweise von Beispiel 23 und setzt 4»4 g 2-Purancarbonsäureaiihydria für das Sfilcotineäureanhydrid ein, so wird das 5-{2-yuroylaiBino)-2-(41^hIaZoIyI)-benzimidaaol mit einem I? « 139 bis 1400C erhalten.
Beispiel 44
5-{4 *-Ihiazolyl)-oarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benziaidauol
Die Arbeitsweise von Beispiel 21 wird unter Verwendung von 3*1 g 2!hiazol~4-carbonsäureoalorid anstelle von Propionylohlorid wiederholt, wobei sich das 5-(4f-
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thiazolyl) -carbonylamino-2-(4' -thiazolyl) τ-benzimidazol mit einem E « 397 bis 3880O ergibt.
Beispiel 45
5-(2-Thienyl)-carbonylamino-2~(4 * -thiazolyl)-benaimidazol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 21 unter Verwendung von 5 g !hiophenearbonsäureanhydrid anstelle des Propionylohlorids wiederholt wird, wird das 5-(2-Ihienyl)-cart)Onylamino-2-«(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem Έ = 28Q0Q (Zers.) erhalten·
Beispiel 46
5-Metboiyacetylamino-2-(4 * -thiazolyl)-benzimidazol
nan der Arbeitsweise von Beispiel 21 und setzt 2,3 g Methoxyacetylohlorid fUr das Propionylchlorid ein, so wird das 5-Hethoxyaoetylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzi3aidazol mit einem V * 238 bis 239°0 erhalten.
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Beispiel 47 5-33iohloracetylamino-2-(4l-thiazolyl)-benziBidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und setzt 3,66 g Dichloraoetylcblorid für das Propionylohlorid ein, so wird das 5-Dichloracetylamino-2-(4'-thiazolyl)-beiiaimidazol mit einem P ■ 22O0O erhalten»
Beispiel 48
5-(3> 3-Dimethylacryloylamino)-2-(4'-thiazolyl)-benz-
imidazol
folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und setzt 3155 β 3,3-Dimethylaoryloylohloria für das Propionylchlorid ein, so wird.das 5-(3»3-Dimethylaoryloylamino) 2-{4·' thiazolyl )-benzlmidazol mit eines F * 270 bis erhalten. -
Beispiel 4ft
5- (2,2,2-Trif luoräthoxy)-carbony lainino-2- (4 '-thiazolyl )-benzinidazol
Eine Hischung von 5 g 5-ÄthylthiolcarbonylaiDino-2-(4lthiazolyl)-benzimidazol und 0,5 g Dibutylzinnoxyd in 50 ml
*· 55 -
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2,2,2-Trifluoräthanol wird 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Dae Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird aus einer Ilischung von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert, wobei eich die oben genannte Verbindung mit einem P = 231 bis 2320C ergibt.
Beispiel 50
5-(2-Propyryloxy)-carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 49 wiederholt wird, wobei 4 g 5-Äthylthiolcarbonylamino-2-(4l-thiazolyl)-benzimidazol und 0,4 g Dibutylzinnoxyd verwendet werden und 25 ml 2-Propin~1-ol für das 2,2,2-Trifluoräthanol eingesetzt werden, so wird das 5-(2-Propinyloxy)-carbonylamino-2-(4*-thiazolyl)~benzi!üidazol mit einem E= 200 bis 2020C erhalten.
Beispiel 51
5-Phenoxythiocarbonylamino-2~(4·-thiazolyl)-benzimidazol
3,62 g Phenoxythiocarbonylchlorid werden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 4,32 g 5-Amino-2-(4'-
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thiazolyl)-benzimidazol in 25 ml Pyridin gegeben. Naoh 1,5 stundigem HUhrezi wird Wasser zugegeben und der sich abscheidende Feststoff wird gesammelt und aus Methanol kristallisiert, wobei sich die oben genannte Verbindung mit einem ff »155 bis 1570G ergibt.
Beispiel 52
5-Isothiocyanat-2-(4 *-thiazolyl)-benzimidazol
7,2 g S-Phenoxythioearbonylamino^-(4'-thiazolyl)-benzimidaaol werden in 50 ml Pyridin gelöst und 1 Stunde lang auf 1000O erhitzt. Durch Zugabe von Wasser zu der Lösung wird das 5-Isothiocyanat-2-(4f-thlazolyl)-benziinidazol mit einen F » 243 bis 2460C ausgefällt.
Beispiel 53
5-Methoxythiooarbonylamino-2-(4·-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 2,5 g 5-Isotbiocyanat-2-(4f-thiazolyl)-benzimidazol und 25 *g Hatriummethylat in 300 ml Methanol wird 20 Stunden am Rückfluß gehalten» Verdampfen des Lösungsmittels und anschließendes Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol ergibt das 5-Hethoxythiooarbonyl·
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a»ino-2~(4f-thiaeolyl)~benBimidaeol nit einem F « 2240C.
B el ■ ρ i 0 1 54 '
^-äthoxythiocarbonylamino^- ( 4 * -thiasolyl) -ben tjimidazol
Venn die Arbeitsweise τοη Beispiel 53 unter Verwendung Ton ÄtüAnol anstelle τοη Methanol wiederholt wird, wird die oben genannte Verbindung alt einem.? - 2180C erhalten.
55
5-MethylthiQlthiooarbonylamino-2~(4'-thiazolyl)-bensiaidasol
Bin langsamer Strom τοη Kethylmeroaptan wird in eine Lösung τοη 4 g 5-Iaothiocyanato-2-(4'-thiazolyl)-benziaidazol in 25,ml Dimethylformamid 15 Hinuten lang eingeleitet. Sie Lösung wird bei Saumtemperatur 20 Stunden stehen gelassen und dann wird l/asser zugegeben, um das 5-Methy1-thiolthiocarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem F » 202 bis 2050C eu fällen.
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5~Thio"ben!3oylamino~2- (4' -thiazolyl) -benzimidazol
iEine Mischung von 1 g 5-BeasoylaiBino--2-(4t-thiaaolyl)-benzimidazol, 2 g Phosphorpentasulfid und 20 ml Pyridln wird 25 Minuten am Rückfluß gehalten. Die Iiösung wird auf Eis gegossen und daß sioh abscheidende Produkt wird durch Säulenchroiaatographie an Kieselerde unter Vervendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt« Kristallisation aue Methanol ergibt die oben genannte Verbindung mit einem P » 140 bis 1450C,
B e i s ρ i e 1 51
5-(5-Kethylureido)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
«^»■■kriiiKawatwKj Wi vmf > μλ**, im nimw»HM>rtiiiiWlwii<ii m κΐιιιρι<ΐιι imKWW'Wmw w^iw^iouij — ^i—iWf—»^Hi^w
1r2 g Methylieoojfanat werden tropfenweise unter Rlihren zu einer Suspension von 5-Amino-2-(4l-thiazolyl)-benzimidazol in 25 ml Pyridin gegeben. Hach 2,5-etündigem Rühren wird Wasser zugesetzt und der eich abscheidende Peststoff wird abfiltriert und aus Methanol kristallisiert, wobei sich das 5-(3-Methylureido)-2-(4l-thiazolyl)-benzimidazol mit einem P. ■ if>O°C ergibt.
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Bei a ρ i e 1 58
5-(3»3~Diraethylureido)~2-(4'-thiazolyl)-benzinidazol
2,5 g Ditoethyloarbamoylchlorid werden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 4/32 g 5-Ainino-2-(4ltbiazolyl)-benzimidazol in 25 al Pyridin gegeben. Nach 1,5-stiindigeiD Rühren wird Waaser zugesetzt und der sich abscheidende Feststoff wird gesammelt und aus Methanol kristallisiert, wobei sich die oben genannte Verbindung mit einea ϊ1 = 260 bis 2620C ergibt.
Bei fl.„p, „i e„ 1 ,. ,,,fig,
5-(3,3-Biäthylureido)~2-(4'-thiaaolyl)-benzimidazol
Eine Mischung von 5 g S-(4f -thiazolyl)-benziniidazol und 25 ml Diäthylamin wird 1 Stunde a» Rückfluß gehalten. Es wird eingedampft, bis ein öl zurüokbleibt, und ansohlieseend Wasser zugegeben, wodurch ein Peststoff ausfällt, der aus Chloroform kristallisiert wird, was das 5-(3f3-Diäthylureido)~2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol mit einem J? = 234 bis 2350C ergibt.
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•AD ORIGINAL
10 9 819/2 U 5
B e i a ρ j e 1 60
5-(1-Pyrrolidinyl)-earbonylamino-2-(4»-thiazolyl)-benzimidazol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 59 unter Verwendung von 25 ml Pyrrolidin anstelle von Diethylamin wiederholt wird, wird die oben genannte Verbindung mit einem i1 * 296 bis 2980O erhalten.
Beispiel i 61
5-(1-Piperiäinyl)-carbonylamino-2-(4·'~thiaaolyl)-benaimidazol
Wird die Arbeitsweise von Beispiel 59 unter Verwendung von 25 ml Piperidin anstelle von Diäthylamin wiederholt» wird die oben genannte Verbindung erhalten.
Beispiel 62
5- (3-rMethylthiour eido) -2- (4 · -thiazolyl) -benzimidazol
1,6 g MethyliBothiooyanat werden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 4,32 g 5~Amino-2-(4'-thiazolyl)· benzimidazol in 25 ml Pyridin gegeben· Nach 2-stUndigem Rühren wird zur Fällung eines Feststoffes Wasser zugege-
- 61 109819/2UB
ben, der gesammelt und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser kristallisiert wird, wobei sich das 5-(3-Methylthiourθ id ο)-2-{4'-thiazolyl)-bensimidazol ,mit einem P «235 bis 2370O ergibt«
Beispiel 63
5-(3-Phenyltbioureidο)-2-(4'-thiazolyl)-b enzimidäaol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 62 unter Verwendung von 2,9 g Phenylisofchioeyanat anstelle von Methylisothioeyanat wiederholt wird» wird die oben genannte Ver« bindung mit einem 21 β 244 bis 2460O erhalten.
Beispiel 64
5-(3,3-Dlmöthylthioureido)-2-(4·-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Mischung von 3 g 5-Isothiocyanato-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 100 ml 40 tigern wäßrigen Dimethylaniin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Anteil wird gesammelt und aus Methanol ujnkristallisiort, wobei sich die oben genannte Verbindung mit einem F = 156 bis 1590C ergibt.
- 62 ·-
1 0 9 8 1 9 / 2 U 5
11969 fa
Beispiel 6?
5-(3,3-Diäthylthioureido)-2-(4«-thiazolyl)-beneimidaaol
Eine Lösung γόη 4 g 5-Ieothlooyanato-2-(4'-thiazolyl)-benzimidaeol und 30 ml Diäthylainin in 50 ml Äthanol wird 1 Stunde mi Rückfluß gehalten. Eindampfen und Zugabe von Wasser ergibt einen Festetoff, der aus einer Misohurig ron
Methanol, Äther und Petroleuabenein unkristallisiert wird,
I wobei eich das 5-(3,3-Diäthylthioureldo)-2-(4f-thiaeolyl)- benzlmidazol mit einem ? β 130 bis 1350C ergibt.
Beispiel 66
5-(3-Cyclopentylen-2~thioureido)-2-(4l-thiazolyl)-benzimidazol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 65 unter Verwendung von 25 ml Piperidin anstelle des Piäthylamins wiederholt wird, wobei das Rohprodukt aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert wird, so wird die oben genannte Verbindung mit einem P = 225 bis 2260C erhalten.
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11969 **
Beispiel 67
5-(5-0yciobutylen-2-thioureido)-2-(4'*-thiaaolyl)-benzimidaeol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 65 unter Verwendung von 25 ml Pyrrolidin anstelle des Diäthylamins wiederholt wird, wird die oben genannte Verbindung mit einem F = 257 bis 2580C erhalten.
Beispiel 68
5-Isopropoxycarbonylaiaiiio~1-methyl-2-(4 '-thiazolyl) benzimidaEol
Zu 8,5 g 5-Isopropoxycarbonylamino-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol in 100 ml trockenem Dimethylformamid werden 2,3 g einer 52 fSigen Natriumhydroxydemulsion in Mineralöl gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur etva 20 Minuten lang gerührt und dann etw?. 10 Minuten lang vorsichtig auf etwa 500C erwärmt. Es wird auf Räumtemperatür abgekühlt und es werden 7,1 g Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid langsam zu der gekühlten Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann 20 Minuten lang auf etwa 800C erhitzt, gekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und Bit drei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
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11969 fe
getrocknet» filtriert und der Xtbor wird im Vakuum entfernt, wobei »lob die oben genannte Verbindung ergibt, die duroh ttakristallieieren aus Besigeäureäthyleeter gereinigt wird«
Ersetzt nan in der obigen Reaktion das MethylJoäid duroh äquivalente Mengen Propylchlorld» Phenyläthylchlorid, Benzylbromid oder Isopropylchlorid, so wird das entsprechende- 1-Propyl-, I-Phenäthyl·?, 1-Beneyl- bzw. 1-Iso-
I propylbenzinidaeol erhalten.
Beiapiel69
5-Ieopropo3»oarbonylainino-1-iDethoxy-2-(4f-thiazolyl)-beoslmidasol
A« 5-Nitro-1-iaetlioiy-2-(4·-thiazolyl )-benzimidazol
Eine Mischung von 1,30 ml konzentrierter Salpetersäure (epezifieohee Gewioht 1,41) in 2,80 ml konzentrierter Schwefelsäure (spezifisches Gewicht 1,84) wird tropfenweise zu einer kalten Lösung von 3,80 g 1-Metηoxy-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol in 12,3 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben· Die Heaktionstemperatur wird während der Zugabe durch Aussenkühlung bei 12-2° gehalten. Die Reaktion em! β ohung wird bei Baumtesiperatur 30 Hinuten lang
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169554S tt
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gerührt und dann auf eine Eis-Wasser-Mischung gegossen« Der pH der Suspension wird auf pH 8 eingestellt· Die gelben Feststoffe werden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser und kaltem Methanol gewaschen· Umkristallisieren aus Methanol ergibt 1,5 g gereinigtes Produkt mit einem F = 220 bis 2210O.
B· 5-Amino-1-methoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol·HOl
Eine Suspension von 0,5 g 1-Hethoacy-2-(4'-thiazolyl)-5-nitrobenzimidazol in 400 ml absolutem Äthanol wird unter Verwendung 1 g Aktivkohle mit 10 # Palladium bei Raumtemperatur in einer Wasserstoff atmosphäre mit 2,81 kg/cin (40 psi) reduziert· Wenn die Wasserstoff aufnahme vollständig istι wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das FiItrat mit 2,0 ml einer 2,5n methanolischen Chlorwasser stoff lösung behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entferntr wobei 450 mg eines amorphen Produkts erhalten werden, das in die nächste Stufe überführt wird.
C. 5-Isopropoxyearbonylamino-i-methoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Lösung des obigen Hydrochloridsalzes in 15 ml Pyridin wird tropfenweise mit 0,24 ml Isopropylchlorformiat bei
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Raumtemperatur behandelt. Nach 16-stündigem Rühren wird die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Sie Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft« Der ölige Rückstand wird in Chloroform gelöst und Über eine Silieagel-Säule laufen gelassen. Elution mit einer Mischung aus 5 i» Methanol und 95 # Chloroform ergibt gereinigtes Produkt. Umkristallisieren aus einer Ither/Hexan-Mischung ergibt reinea Produkt mit einem P * 123 bis 1250O.
Beispiel 70
S-lsopropoxycarbonylamino-i-carboxymethoxy-2~(4 x -thiazolyl) · benaimidazol
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 69 wiederholt wird, wobei 1-Carboxyme1äioxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in Stufe A anstelle des 1-Hethoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole verwendet werden, so wird.die oben genannte Verbindung erhalten.
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mi
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Beispiel 71
5-Isopropoxyoarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl )-benz· imidazol
Venn das Verfahren von Beispiel 69 wiederholt wird, wobei i-Hydroxy-2-(4'~thiazolyl)-benziiBidazol anstelle des 1-Methoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole in Stufe A verwendet und die Reduktion der Stufe B in Eisessig anstatt in absolutem Äthanol durchgeführt wird, so wird das oben genannte Produkt erhalten.
Beispiel 72
1 -Acetyl-5-Hetho3:yoarbonylainino-2~(4 * -thiazolyl) -benzimidazol
5»4 g 5~Methoxycarbonylamino-2- (4 · -thiazolyl )-bensimidazol werden zu einer Mischung von 100 ml Toluol und 30 ml Dimethylformamid gegeben· Die Mischung wird zur Entfernung von 5 ml Xoluol destilliert und dann werden bei etwa 650O 0,7 g Hatriumhydrid in 2 ml loluol augegeben. Die Mischung wird dann bei dieser !Temperatur 1 Stunde gerührt und bei 550C werden tropfenweise 2,5 g Acetylchlorid zugegeben« Die sich ergebende Mischung wird 30 Minuten am Rückfluß gehalten, gekühlt und es werden 2 ml Wasser zugegeben. Dann wird sie mit 5 ^igem wäßrigen Natriumbioarbonat
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Le
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gewaschen» filtriert und in Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei sich ein Rückstand an i-Aoetyl-5-methoxyoarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol ergibt.
Wiederholt man diese Arbeitsweise mit 3 g Benzoylchlorid anstelle des Acetylchlorids, so ergibt sioh das 1-Benzoyl-5-methoxycarbonylamino-2-(4· -thiazolyl )-benzimidazol·
Beispiel 73
5-Isopropoxycarbonylamino-i-butyloarbamoyl-2-(4·-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 3»26 g 5-Isopropyloarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 1 g n-Butylisooyanat in 100 ml trockenem Acetonitril wird 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Das Produkt wird durch i
Chromatographie des Chloroformextrakts an Silioagel isoliert.
Ebenso können die entsprechenden Methylcarbamoyl-» Äthyloarbaaoyl- und Propylcarbamoylanaloga erhalten werden» wenn im obigen Verfahren anstelle des Butylisocyanats Methylisocyanat» Ithylisooyanat oder Propylisooyanat verwendet wird.
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ORIGINAL INSPECTED
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Beispiel 74
5-Isopropoxyoarbonylamino-1~isopropoxyearbonyl-2-(4' thiazolyl)-bensimidazöl
2,6 g Isopropylcblorformiat werden tropfenweise zu einer Mischung von 4»5 g 5-Isopropo3cyearbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 20 ml trockenem Pyridin gegeben, wobei die Zugabe bei Eaumtemperatur durchgeführt wird. Die Mischung wird bei Raumtemperatur weitere 90 Minuten gerührt und dann werden etwa 200 ml Eiswasser zugegeben. Der eich ergebende Feststoff wird durch. Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Er wird in einem minimalen Volumen Methanol gelöst und die Meihanollösung wird mit Entfärbungskohle behandelt. Die Kohle wird abfiltriert und die klare Lösung wird auf ein kleines Volumen eingedampft. Es wird eine geringe Menge Wasser zugegeben, UB die Kristallisation einzuleiten. Bas Produkt wird abgetrennt und getrocknet.
Beispiel 75
5-Methylsulfonylamino-2-{4 *-thiazolyl)-benzimidazol
2,29 g Methansulfony^chlorid werden tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Mischung von 4,32 g 5-Amino
"* 70 ·"
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2~(4'-thiazolyl)~benzimidazol in 20 ml Pyridin gegeben· Die Mischung wird dann 1 Stunde gerührt und nach dieaer Zeitspanne werden 100 ml Wasser zugegeben. Das sich ergebende feste Produkt wird abgetrennt und zweimal aus Methanol uiükristallisiert, wobei sich das S^Metbylsulfonylamino^- (4s-thiazolyl)~benzi»iäazol mit einem P « 225 biß 2260C ergibt.
Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung von 3,53 g Benaolsulfonylohlorid wiederholt wird, wird das 5-Bensolsulfonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem £ = 254 bis 2550O erhalten.
Beispiel 76
5~K-Methylmethoxyearbonylamino-2-(4f-thiazolyl)-benzimidazol
A. 5-3J-Kethylbensolsulf onylamino-2-(4 *-thiazolyl)-benzimidazol
0,625 ml Methyljodid werden zu einer Mischung von 3,5 g 5-Bensolsulfonylamino-2-(4f-thiazolyl)-benzimidazol und 0,54 g Natriummethylat in 10 si Methanol gegeben. Nach 24 Stunden wird Wasser zugegeben, um einen Feststoff auszufällen, der gesammelt und aus Methanol kristallisiert
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BAD ORIGINAL
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wird, wobei sick das 5-U-Hethylbenzolsulfonylamino~2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol mit einem P a 142 bis 1430C ergibt«
B· 5-töethylamino-2-(4·-thiazolyl)-benziraidazol
Eine lösung von 4 g 5-M"-Methylbenzolsulfonylamino-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol in 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure wird 3 Stunden am Hüokfluß gehalten* Der Überschuß an Säure wird verdampft und anschließend wird basisch gestellt, wobei sich ein fester niederschlag ergibt, der abfiltriert und aus Acetonitril kristallisiert wird, wobei sich das S-Methylamino^-(4'-thiazolyl)-benz~ imidazol mit einem P « 192 bis 1930C ergibt.
C. 5-K-Methyl2nethoxycarbonylamino-2-{ 4' -thiazolyl) -benaimidazal
0,41 ml Hethylchlorformiat werden tropfenweise unter Bühren zu einer Suspension von 1<15 g 5-Hethylamino~2~{4*~tMasolfyl) benzimidazol in 5 ml Pyridin gegeben, ilach 1 «stundigeE HUIiren bei Eaumtemperatur wird Wasser zugegeben, um einen Gummi auszufällen, der mit Methylenchlorid eirtrahiert wird. Verdampfen des Lösungsmittels und anschließende Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Äther und Petroleumbenzin ergibt .5-H-Methylmetho3ryaarbcnylamino~2-
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11969 ?&
(4f-thiazolyl)~benzimidazol mit einemJP « 161 bis 1620O,
Beispiel η .77
5~Hethoxycarb oaylawino-2- (2 * -furyl) -benzimidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 1 und setzt eine äquivalente Molmenge 5-Amino-2-(2l-fnryl)-benziffiidaBpl für das 5~Anino-2-(4*-tliiazolyl)-ben2iiDidazol ein, so wird die oben genannte Verbindung mit einem F =162 bis 1630O erhalten.
Be i s ρ i e 1 ■ s 78
5-Hethoxyoarbonyiamino*1-methoxycarbonyl-2~(2»-furyl)-bengjmidazol
Polgt man der Arbeitsweise von Beispiel 1 und setzt eine äquivalente Molmenge 5-Amino-1-methoxycarbonyl-2-(2lfuryl)-benzimidazol für da» 5-Amino-2-(4f-thiazolyl)«- benzixaidazol ein, so wird die oben genannte Verbindung mit einem P * 1640O erhalten.
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11969 *
Beispiel 79
5-A'thoxycarbonylamino-2-( 2» -furyl) -benzimidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 3 und setzt eine äquivalente Molmenge 5~Amino-2-(2l-furyl)-benzimidazol für das 5~Amino-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazol ein» so wird das oben genannte Produkt mit einem F = 171 bis 1720C erhalten.
Beispiel 80
5-Phenoxyoarbonylamino-2~(2·-f uryl)-benzimidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 9 und setzt eine äquivalente Molmenge 5-Amino-2-(2'-furyl)-benzimidazol für das 5-Aminö-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol ein, so wird das oben genannte Produkt mit einem F * 150 bis 1550O erhalten.
Beispiel 81
5-Äthoxyoarbonylamino-2-(2f-pyrryl)-benzimidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 3 und setzt eine äquivalente Molmenge 5-Amino-2-(2*-pyrryl)-benzimidazol für das 5-Amino-2-(4»-thiazolyl)-benzimidazol ein, so wird die
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oben genannte Verbindung mit einem F « 200 bis 2020C erhalten«
Beispiel 82
5-Methoxyoarbonylamino~2--( 2 * -thionyl)-benzimidazol
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 2 und setzt eine äquivalente Molmenge 5-Amino-2-(2l-thienyl)-ben2inidaeol λ für das 5-Amino~2-(4f-thiazolyl)~ben*iimidazol ein, so wird die oben genannte Verbindung mit einem P · 185 bis 1880C erhalten.
Beispiel 83
5-Methoxycarbonylamino-2-/~3f-( 1 · ♦ 2*,5*-thiadiaaolyDJT"-benzimidazol
Polgt man der Arbeitsweise von Beispiel 1 und setzt eine äquivalente Holmenge 5-Amino-2-/~3'-(1',2«,5V-tniadiazolyl)J7-benzjLmidazol für das 5-Amino-2-(4f-thiazolyl)-benzimidazol ein, so wird die oben genannte Verbindung mit einem F =
150 bis 155°O erhalten.
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Beispiel 84
Sf-Kethozyoarbonylaffiino-2- (1' -pyrazolyl) -benzimidazol
folgt man 4er Arbeitsweise von Beispiel 1 und setzt eine äquivalente Moltnenge 5-Amino-2-(i'-pyraBolyl)-benzimidazGl für das 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-beneimidazol ein, so wird die oben genannte Verbindung mit einen F = 207 bis 2100O erhalten.
Beispiel 65
5-Methoxyearbonylamino-2-( 2' -methyl-4' -thiazolyl) -benzinidazol
Voigt »an der Arbeitsweise von Beispiel 1 und setzt eine äquivalente Molmenge 5-Amino-2-(2'-methy1-4'-thiazolyl)-benziaidazol fttr das 5-Anino-2-(4l-thiazolyl)-benzimidazol ein, so wird die oben genannte Verbindung mit einem P = 135°C erhalten.
Beispiel 86
5~HetboxyoarbonylaBino-2-^T4 · -(1 · 12 ·, 3 * -thiadiazolyl) 7-bensiaidasol
Tolgt aan der Arbeitsweise von Beispiel 1 und setzt eine
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äquivalente Molmenge 5-Amino-2-/"4l~(1*,2»-3«-thiaaiazolyl)_7· benzimidazol für das 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benziiHidazol sein, so wird das oben genannte Produkt mit einem P = 218 bis 2200C erhalten.
Beispiel 87
5-Me thcxycarbonylamino^-/"2' - (1'»3', 4' -thiadiazolyl X/-benz- " imidazoI
Folgt.man der Arbeitsweise von Beispiel 1 und setzt eine äquivalente Molmenge 5-Amino-2-2f"2' -(1 *»3 *, 4' -thiadiazolyl )_7-benzimidazol für das 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benz?.midazol ein, so wird das oben genannte Produkt· mit einen F » 2580C erhalten.
B 3 1 a ρ i e 1 88
5-Isopropoxycarbonylaraino-2-(2'-oxazoiyl)-benzimidazol
Folg·« Kan der Arbeitsweise von Beispiel 1 und setzt äquivalente Molmengen 5-Amino-2-(2'-osazolyl)-benzin!idazol für das 5-Amino-2-(4[-thiazolyl)-benzimidazol bzw. Isopropylchlorformiat für das Methylchlorformiat ein, so wird die oben genannte Verbindung mit einem P = 2060O gebildet.
- 77 - " m
8AD ORIGINAL
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1.96$
B β i β Ρ 1 el 69
if
iolgt ««η der Arbeitsweise von Beispiel T und setzt äquivalente Hblaengen 5-Anino-2-( 2*-thiazolyl )-ben'*i»idazol für dta 5-Aeino-2-(4»-thia«olyl)-benai«iäa*ol bzw. . Ieopropylchlorformiat für da» Methylchlorforeiat ein, so vird die oben genannte Verbindung mit eines Ϊ * 2340G erhalten· '
Beispiel 90
5-He thoxycarbonyianjino-2- ( 2 * -ijeidazolyl) -beneinidazol
Folgt nan der Arbeitsweiee von Beispiel 1 und setzt eine äquivalente Moloenge 5-Anino-2-(2r-iinidazolyl)-benziiaidazol f Ur dae 5-AjDinx)~2-(4 * -thiazolyl) -benzisidazol .ein. so vird die oben genannte Verbindung mit einem F = 205 bis 207°C erhalten.
B e 1 g ρ i e 1 91 "
5-p~*luorbenso7lanino~2-( 2 · -furyl) -benzimidaeol
»an der Arbeiteveise von Beispiel 21 und setzt
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valente Holaengen 5~Aoiino-2-(2>-furyl)-t>en2iinidazol für das 5-Απ^ηο-2-(4*-thiazolyl)-benzlinidazol bzw. ρ-ΪΙυοΓ-benzoylchlorid für dae Propionylchlorid ein, so wird die oben genannte Verbindung mit einen S * 2640O erhalten.
Beispiel 92
5- ( 2-Furyl) -carbonylamino-2-( 2* -furyl) -benzimidazol
Folgt man der Arbeiteweise von Beispiel 21 und setzt äqui valente Holaengen 5-Amino-2-(2'-furyl)-benziiaidazol für das 5-Anitio--2-(4l-thiazolyl)-benzi3nidaEOl bzw. Puryl-2-carbonylchlorid für das Propionylehlorid ein, so wird die oben genannte Verbindung Bit einem P = 243°0 erbalten.
Beispiel 93
5-p-3?liiorbenzoylaniino-2-( 1 »-pyrazolyl)-benziinidazol
Polgt man der Arbeitsweise von Beispiel 21 und setzt äquivalente Holmengen 5->Amino-2-(1l-pyrazolyl)-benziinidazol für das 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-beüBimiäazol bzw. p-Pluor~ benzoylchlorid für das Propionylehlorid ein, so wird die oben genannte Verbindung mit einem 'T? = 2300G erhalten.
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11969 i°
Beispiel 94
5-Benzoylaniino-2~(2 · -thiasolyl )-benzimidasol
folgt nan der Arbeiteweise von Beispiel 21 und setzt äquivalente Holmengen 5-Affiino-2-(2l-thiazolyl)-benzimidazol für das 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol bzw. Benzoylchlorid für dae Propionylchlorid ein, so wird die oben genannte Verbindung mit einem B1 « 135 bis 14O0G erhalten 4
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin X Sauerstoff oder Schwefel, R1 einen fünfgliedrigen laonocyclischen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Rg Wasserstoff, Hydroxy, Hiedrigalkoxy, ITiedrigalkyl, Aralkyl* Acyl, Carboxyalkoxy, Oarbampyl oder Alkoxycarbonyl, R~ Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R. Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Nlodrlgalkoxy, Nledrigalkylthio, Oyoloalkyl, Aryl, Aryloaiy, Arylthio, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Hononiedrigalkylamino, D5.niedrigalkylainino oder Cyoloalkylamino bedeuten, und deren Säureadditionssalze und Metallkomplexe, wenn R2 Wasserstoff bedeutet·
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    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B1 einen Heteroarylring bedeutet* ausgewählt unter luryl, Ehienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrryl, Ihiasolyl, Tbiadiazolyl, Isothiazolyl und Oxazolyl·
    3· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff und R2 Wasserstoff bedeuten.
    4* Verbindungen nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, dass R1 Thiazolyl und R, Wasserstoff bedeuten trad R. ausgewählt 1st unter Niedrigalkoxy, Benzoyl und p-Pluorbenzoyl.
    5 · 5-Hiedrigalkoacyoarbonylaelno-2-(4t-thiazolyl)-benziaidazole.
    6 · 5-Hethoxycarbonylamlno-2-(4f -thiszolyl)-bensijBidazol.
    7 * 5-Xthoxyoarbonylaioino*2-(4 *-thiaBolyl)-bensJLaidazol ·
    8« 5-Isopropoxycarbonylaaino-2-(4' -
    9. 5~Benzoylaiaino<-2~ (4 * -thiazolyl) -bensloldasol
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    10. 5-p-Fluorbenzoylamino-2-(4f-thiazolyl)-benzimidazol.
    11, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    O E,
    Μ- 15
    worin E1 einen fünfgliedrigen monocyelisehen-h'eteroaromatischen Eing mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, E2 Wasserstoff, Hydroxy, Hiedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Aralkyl, Acyl, Garboxyalkoxy, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl, B« Wasserstoff oder Hiedrigalkyl und E^ Uiedrigalkoxy, Hiedrigalkylthio, Aryloxy, Arylthio, Heteroaryloxy oder Heteroarylthio bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung mit der formel
    Η-,Ν
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    worin R1, R2 υΏ<3 K, die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
    ti
    R4-G-Y
    umsetzt, worin R. die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y Halogen darstellt.
    12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen geiaäß Anspruch 1 mit der Formel
    worin R^ einen fiinfgliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Ring, ausgewählt unter Pnryl, Xhieuyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrryl, Jhiazolyl, Th Iac ie. so IyI f Isothiazolyl und Oxazolyl» und R4 Kledrigalkoxy.· Kisclrig alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Heteroaryloxy oder Hetero arylthio bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß wan
    - 84 -
    BAD
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    Verbindung mit der Formel
    fs
    'V
    ff/
    ι
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt» mit einer | Verbindung der Formel
    R4-C-Y
    umsetzt» worin R7, die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y Halogen darstellt.
    1?· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Thiazolyl und' R, Hiedrigalkoxy bedeuten.
    H. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amlno-2~ (41-thiazolyl)-benzimidazol mit einem Hiedrigalkylohlorformiat umsetzt.
    - 85 109819/2145
    11969 W
    15« Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß oan 5-Aalno-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit Methylonlorformiat umsetzt.
    16« Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino~2-(4* -thiazolyl)-ben ζ im Idas öl nit Äthylohlorformiat umsetzt·
    17· Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-2-(4f -thiazolyl J-'benzimidazol mit Isopropylchlorfonniai; umsetzt.
    18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruoh 1 alt der Formel
    - 86 -
    109819/2145
    worin R^ einen fünfgliedrigen monoeyolischen beteroaroloatiechen Hing mit 1 bis 3 Heteroatoiaen, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, R2 Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Hieärigalkyl, Aralkyl, Acyl, Carboxyalkoxy, Carbamoyl oder Alkoxyearbonyl, R* Wasserstoff oder Niedrigalkyl und B. Wasserstoff, Hieärigalkyl, Cycloniedrigalkyl, Aryl, Aralkyl, Hetercaryl, Mononiedrigalkylas>inot Diniedrigalkylamino oder Oycloalkylamino bedeuten, dadurch gekennzeichnet» daS man eine Verbindung mit der Formel
    ir-ir
    worin R1, R2 und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
    1!
    R4-O-Y
    umsetzt, worin R* die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y Halogen darstellt·
    - 87 - ·
    109819/2U5 b^oBW
    11969 *'
    19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    0 H
    worin B.J einen fünf gliedrigen monocyclisehen heteroaromatischen Ring» ausgewählt unter Furyl, ShienyXf Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrryl, Ihiaaolyl, OJhiadiazolyl, Isothiazolyl und Oxazolyl, und K^ V/asserstofi, Uiedrlg- alkyl, Cycloniedrigalkyl, Aryl, Aralkyl, Hebei'oaryl, MononiedrigalkylEiaino, Diniedrigalkylamino oder üjole- alkylaminc bedeuten, dadurch gekennzeichnet, äs.B w-an eire Verbindung mit der Formel
    Η-IT
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit ainer Verbindung.der Formel
    - 88 -
    BAD ORIGINAL
    109819/2U5
    O
    η
    umsetzt} worin R. die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y Halogen darstellt.
    20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet» aaß H1 l'hiazolyl und R-1, Benzoyl oder p-ffluorbenzoyl bedeuten.
    21. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch^, dadurch gekennzeichnet» daß man 5-Amino-2~ (4'-thiazolyl)-benzimidazol mit Benzoylohlorid umsetzt«
    22. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 10» dadurch gekennzeichnet» daß man 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit p-Fluorbenzoylohlorid umsetzt«
    23* Anthelminthisohe Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Srägervehikulum enthalten, in das eine anthelxainthisch wirksame Hange einer Verbindung gemäß Anspruch 1 innig eindispergiert ist.
    - 89 -109819/2H6
    So
    24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Irägervehikulum in Form eines Araneitranks vorliegt*
    25. Verbindungen mit der Formel
    RSO2Ii
    R2
    worin R Alkyl oder Aryl, R1 einen fünfgliedrigen monooycliaohen heteröaromatlschen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstof;?, R2 Wasserstoff, Hydroxy, Uiedrigalkoxy, Mfiedrigalkyl, Aralkyl, Aoyl, Oarboxyalkoxy, Carbamoyl oder Alkoxyoarbonyl und R^ Wasserstoff oder liledrigalkyl bedeuten,
    26, Verfahren aur Herstellung von Verbindungen gemäß AKspruoh 25» vorin R5 Wasserstoff bedeutet» daduroh gekennzeichnet» daß man eine Verbindung der !Formel
    - 90 -
    BAD
    10-9-8 19/2 UB
    worin R1 und B2 aie dort angegebene Bedeutung besitzen» mit einer Verbindung der Formel
    R-SO2-Y
    umsetzt, worin R die dort angegebene Bedeutung bat und Y Halogen darstellt·
    27 * Verfahren sur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    worin R1, R2 und B- die dort angegebene Bedeutung besitzen und R^ ausgewählt ist unter Niedrigalkoxy, Aryloxy und
    - 91 109819/2UB
    Heteroaryloxy, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    worin R1, E2 und R- die oben angegebene Bedeutung besitzen und Be ausgewählt ist unter Hiedrigalkylthio, Aryl·* thio und HeteroarylthiOf xait einer Verbindung der Formel
    E--OH
    worin Sg auegewählt ist unter Niedrigalkyl, Aryl und Heteroaryl, in Gegenwart eines basischen Katalysators uneetet» der ausgewählt ist unter Dibutylssinnoacyd und Aluniniunieopropylat.
    28· Verfahren ssur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 Bit der Formel
    - 92 -
    109819/2U5
    S3
    worin H1* H2 und B* die dort angegebene Bedeutung besitzen und R, ausgewählt ist unter Niedrigalkoxy, Aryloxy und Heteroaryloxy, dadurch gekennzeichnet» daß man eine Ver-
    bindung der Formel
    worin R1, R2 und R, die oben angebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der formel
    It
    R4-O-Y
    umsetzt, worin PL die oben angegebene Bedeutung besitat und Y Halogen darstellt·
    - 93 -
    109819/2U5
    29« Verfahren zur Herstellung τοη Verbindungen gemäß Anspruoh 1 Bit der Formel
    worin B1 und B2 die dort angegebene Bedeutung besitzen und Β* ausgewählt ist unter ViedrigalkoxyV Aryloxy und Heteroaryloxy, dadurch gekennseiohnet, daß man eine Verbindung mit der Formel
    ■Η.
    worin R1 und B2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
    B5-OH
    - 94 -
    109819/2145
    ORIGINAL INSPECTED
    11969 ^S
    uneetat, worin E5 ausgewählt ist unter Hiedrigalkyl, Aryl und Heteroaryl.
    30· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 alt der ϊοπηβΐ
    worin H1 und R2 die dort angegebene Bedeutung besitzen und E. ausgewählt ist unter Niedrigalkylthio, Arylthio und Heteroarylthio, dadurch gekennseichnet, daß man eine Verbindung mit der Formel
    S=C=N
    11V.
    v/orln R1 und H die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
    - 95 -
    109819/21A5
    11969 8fr
    wertet, worin Bg ausgewählt let unter ffiedrigalkyl, Aryl und Heteroaryl.
    Verfahren zur Beretellung Ton Verbindungen ge Anspruch 1 alt der Poratl
    worin R^, H2 und R, die dort angegebene Bedeutung besitzen und B. Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Gyoloniedrigalkyl, Aryl, Aralkyl, Beteroaryl» Mononiedrigalkylamino, Diniedrigalkyleaino oder öyoloalkylamino bedeutet, dadurch gekennseiobnet» daß oan eine Verbindung der Formel
    109819/2U5
    worin R1, R2, R^ und R^, die oben angegebene Bedeutung becitsen, mit Phosphorpentasulfid umsetzt«
    32· Verfahren zttr Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    worin R-, Rp und R, die dort angegebene Bedeutung besitzen und Rj Kononiedrigalkylamino ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    H-K
    worin E^, R2 und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Hledrigalkylisooyanat umsetzt.
    - 97 -
    ORIGINAL
    109819/2U5
    11969
    33. Yerfahren eur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    worin R1, B2 und R, die dort angegebene Bedeutung besitzen und Bj Diniedrigalkylamino bedeutet» dadurch gekennzeichnet» daß oan eine Verbindung der Formel
    worin R1, R2 und R- die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit eine» Diniedrigalkylcarbamoylhalogenid umsetzt.
    34« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 alt der Porael
    - 98 -
    109819/2U5
    11969 . S3 - .
    worin R1, Rg und R, die dort angegebene Bedeutung besitzen und Rj Diniedrigalkylamino oder Cycloalkylamino bedeutet, dadurch gekennzeichnet! daS man .eine Verbindung der Formel
    vrorin R1, R2 und R« die oben angegebene Bedeutung besitzen und R^, Biiedrigalkylthio ißt, nit einem Diniedrigalkylamin oder einen Cyoloalkylamin umsetzt.
    35· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    99 -
    109819/2U5
    11969 400
    worin R1, Rg und R- die dort angegebene Bedeutung besitzen , und Ri Mononiedrigalkylamlno ist» dadurch gekennzeichnet» ) dass man eine Verbindung der Formel
    H-H
    worin R1, Rg und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Hiedrigalkylisothiocyanat umeetat.
    36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch i mit der Formel
    - 100 -
    109819/2U5
    401
    worin R1 und H2 die dort angegebene Bedeutung besitzen und R4 Einiedrigalkylainino oder Cycloallcylamino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    worin R1 und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Diniedrigalkylamin oder einem Oycloalkylamin umsetzt«
    37. Verfahren zur Herstellung von Vorbindungen gemäß Anspruch 25» worin R* Hiedrigalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß muli eine Verbindung der 3?oruiel
    - IOI
    f! y ti U) / 2 U 5
    BAD
    11969
    RSO2H
    worin R, R.. und Rg die dort angegebene Bedeutung besitzen» mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
    38. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pormel
    H-IT
    worin R1 einen fünfgliedrigen monocyclisehen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt unter Saueroboff, Schwefel und Stickstoff, R2 Viasserstoff, Hydroxy, Niedri^allcoxy, Hiedrigalkyl, Aralkyl, Acyl, öarboxyalkoxy, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl und R^ Medrigalkyl bodeuben, dadurch gekenn2seiehnet, da« man sine Verbindung dor formel
    - !02 ~
    I 0 Β 3 I 9 / 2 U 5
    BAD ORIGINAL
    worin R1, R2 und H, die oben angegebene Bedeutung besitzen
    und R Alkyl oder Aryl ist, mit einer konzentrierten anor- i ganischen Säure behandelt.
    39 · Verfahren eur Herstellung von Verbindungen der Formel
    worin R1 einen fünfgliedrigen monocyclisch en heteroaromatischen Ring mit 1 bis 5 Heteroatom en, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und R2 Wasserstoff, Hydroxy, Hiedrigalkoxy, Kiedrigalkyl, Aralkyl, Acyl, Carboxyalkoxy, Carba&oyl oder Alkoxycarbonyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß »an eine Verbindung der Formel
    - 103 -
    109819/2U5
    R,-C-:
    •worin R1 und R« die oben angegebene Bedeutung besitzen, H, Wasserstoff oder Niedrigallryl bedeutet und R^ unter IJieärigalkoxy, Aryloxy und Heteroaryloxy ausgewählt ist, mit Pyridin auf etwa 100°0 erhitzt.
    40. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen geiräß Anspruch 1, worin R1, R,, R. und X die dort angegebene Bedeutung besitzen und Rg Niedrigalkyl, Arallryl odor Acyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet,. daß man ein Alkali!?etalleiner Verbindung der Formel
    worin R1, R,, R. und X die oben angegebene Bedeutung "besitzen, mit einem Alkylhalogenid, Arallcylhalogcmid od.- r Acylhalogenid umsetat.
    *" 10'1 " BAD GRiGiNAL
    1 0 9 8 1 9 / 2 U 5
    11969 4
    41. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin H1, R,„ R, und X die dort angegebene Bedeutung besitzen und H2 Carbamoyl bedeutet) daduroh ge· kennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    worin Hj, H,, R. und X die oben angegebene Bedeutung be sitzen, mit einem Alkylisooyanat umsetzt.
    105 -
    109819/2U5
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