DE1918070A1 - Neue,an der Aminogruppe substituierte 2-Amino-5-nitro-thiazole und Verfahren zur Herstellung - Google Patents

Neue,an der Aminogruppe substituierte 2-Amino-5-nitro-thiazole und Verfahren zur Herstellung

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DE1918070A1
DE1918070A1 DE19691918070 DE1918070A DE1918070A1 DE 1918070 A1 DE1918070 A1 DE 1918070A1 DE 19691918070 DE19691918070 DE 19691918070 DE 1918070 A DE1918070 A DE 1918070A DE 1918070 A1 DE1918070 A1 DE 1918070A1
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Wildfeuer Dr Alexander
Kutter Dr Eberhard
Machleidt Dr Hans
Sauter Dr Robert
Reuter Dr Wolfgang
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenigjberger Dipl. Phys. R. Hoisbauer
Patentanwälte München 2, Bräuhcussirafje 4/Hl
Case 5/409
DrTBu./Sl
DR. ZARl THOMAE GMBH., BIBBRACH AN DER RISS
Neue, an der Aminogruppe substituierte 2-Amino-5-nitrothiazole und Verfahren zur Herstellung
Die Erfindung betrifft neue, an der Aminogruppe substituierte 2-Amino-5-nitrotniazole der allgemeinen Formel I,
R1 R2
R4 R5
009334/2183
in der die Reste
R- ein Wasser stoff atom oder eine nidere Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R, eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Sie neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäß nach den folgenden Verfahren herstellen:
1.) Durch Umsetzung von substituierten S-Methylenamino-S-nitrothiazolen der allgemeinen Formel II,
O-
O2NVs^ '-\
in der die Reste Rc und R^, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Halogenatome oder Reste der Formel -S-R™ bedeuten, in der R„ eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, wobei die Reste Rc und Rg auch zusammen eine Bismercaptoalkylengruppe mit einem Alkylenrest mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen sein können» mit Diaminen der allgemeinen Formel III,
R1
R2
H-N—T4I
()11 III
H - NJ
K V
009884/2186
in der die Rests E^ "bis E. und η wie eingangs erwähnt definiert sind, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Schwermetalloxids, welches mit Mercaptanen schwerlösliche Komplexe "bildet, zum Beispiel in Anwesenheit von Bleioxid (PbO).
Die Umsetzung erfolgt bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, sie kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise wasserhaltige od«' wasserfreie aliphatische Alkohole oder Ketone geeignet. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der einer der Reste ode: die beiden Reste R^ und Rg Halogenatome darstellen, werden vorzugsweise in wasserfreien Äthern, zum Beispiel in Dioxan, umgesetzt. Die für die Reaktion erforderliche Temperatur hängt von der Reaktivität der Reaktionspartner ab und liegt vorzugsweise zwischen 10 und 1000C. Der Zusatz von Schwermetalloxiden,zum Beispiel von Bleioxid, ist vorallem dann von Vorteil, wenn in den umzusetzenden Verbindungen der Formel IX die Reste Rc und/oder Rg Rest© schwerflüchtiger Mercaptane daretellen.
2.) Zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I, in der der Rest R^ ein Wasserstoff atom ist, durch Umsetzung von 2-Amino-5^nitrothiazol mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
R1
■ >
2'n IV
in der die Reste R1, R2* R* und η wie eingangs erwähnt definiert sind und. der Rest R^ einen Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylrest bedeutet.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig ohne Lösungsmittel bei
009884/2186
Zimmertemperatur, wobei die exotherme Reaktion spontan abläuft, sie kann aber auch in inerten Lösungsmitteln und unter Erwärmen auf Tmeperaturen bis zu 10O0G durchgeführt werden*
3.) Zur Herstellung von Verbindungen zur allgemeinen Formel I, in der der Hest R, ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Nitrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel V,
R1
,H
-N = CC (CH2)n
N ^
in der die Reste R1 bis R, und das Symbol η wie eingangs er-
ο wähnt definiert sind, bei Temperaturen zwischen 0 und 50 0 mittels bekannter Nitriergemische,zum Beispiel mittels eines Gemisches von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure.
Zur
4-.) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R. ein Wasserstoffatom und der andere dieser Reste eine niedere Alkylgruppe bedeutet, durch Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
R2
YI
009884/2186
in der die Reste R2 1^*1 R3 1^ das Symbol η wie eingangs erwähnt definiert sind, mit an sich bekannten Alkylierungsmitteln,wie zum Beispiel Alkylhalogeniden, insbesondere mit Alkyljodiden,oder mit Dialkylsulfaten, bei erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 30 und 2000C.
5.) Durch Umsetzung von Nitrothiazolen der allgemeinen Formel YII
VII, A
in der A ein Halogenatom oder eine Arylmercaptogruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
R1
N-H-N =
in der die Reste R1 bis R. wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in lösungsmitteln wie zum Beispiel in aliphatischen Ketonen oder A'thern, aber auch andere inerte lösungsmittel sind geeignet. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 land 1000C.
0-9 884/2186
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II, in welchen Reste Rc und Rg substituierte Mercaptogruppen bedeuten, lassen sich dadurch herstellen, daß 2-Amino-5-nitrothiazol mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base in einem polaren lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird und daß fc das dabei gebildete Salz des 2-(Bismercapto-methylenamino)-5-" nitrothiazols zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II nach bekannten Methoden, zum Beispiel mit Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylhalogeniden, gegebenenfalls stufenweise umgesetzt wird. Dieses Verfahren wird im deutschen Bundespatent ........ (Aktenzeichen P 16 95 911.8) beschrieben. Verbindungen der Formel II, in welchen einer der Reste R,- oder Rg ein Halogenatom darstellt, lassen sich zum Beispiel aus 2-/TBisalkylmercapto-methylen)-amino7-5-nitro-thiazolen durch Einwirkung eines Halogens unter Erwärmen und in Anwesenheit eines halogenierten Lösungsmittels wie zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff erhalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und der meist Ölige Rückstand vorzugsweise mit Äther zur Kristallisation gebracht. ) Soll in der so erhaltenen Verbindung der Formel II auch der zweite Rest R,- bzw. Rg durch ein Halogenatom ersetzt werden, so geschieht dies unter Einwirkung eines stärkeren Halogenierungsmittels, zum Beispiel eines Phosphorpentahalogenids bei erhöhten Temperaturen. Die Herstellung dieser Verbindung wird im deutschen
Bundespatent (Aktenzeichen P 16 95 910.7) beschrieben.
Es wurden nach diesen Methoden zum Beispiel die folgenden Ausgangsverbindungen der Formel II hergestellt!
2-/TChlor-me thylme capto-methylen) -amino7-5-nitro-thiazol, gelbe Kristalle F. 87 - 9O0Cj
2-/r-Dichlor-methylen)-aminoy-5-nitro-thiazol9 Kp. 0,4 mm 65 - 800C, F. 95 - 1000C.
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Die Verbindungen der Formel III sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Methoden herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind literaturbekaimt
(A.F. Mc Kay, M.E. Kreling, J. Org. Chem. 2£, Seite 1581 1583 /T9577) oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich durch Umsetzung von 2-Aminothiazol mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Analogie zum Verfahren 2 vorliegender Anmeldung herstellen. Die Umsetzung erfolgt dabei bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C.
Die Verbindungen der Formel VI lassen sich gemäß Verfahren 1 vorliegender Erfindung durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III, in der die Heste R1 und R* Wasserst©ffatome bedeuten, darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Methoden herstellen (vgl. Japanisches Patent 22 885/63, ref. in CA. 60, 4154 d-e, und K. Ganapathi, Alamela Venkataraman, Proc. Indian Acad. Sei. 22A, Seiten 343 - 358 /Ϊ9457 ref. in CA. 40, 4O599).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind ebenfalls literaturbekannt oder können analog zu literaturbekannten Methoden dargestellt werden (vgl. A.F. Mc Kay, M.E. Kreling, J. Org. Chem. 22, Seiten 1581 - 1583 /T95j[7).
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind antimikrobiell wirksam und wirken besonders gut gegen Trichomonaden.
Die Antitrichomonadenwirkung wurde an männlichen NMRI-Mäusen geprüft, welche vorher mit Trichomonas foetus infiziert wurden. Als Nährmedium für Trichomonas foetus diente eine Thioglykolat-
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bouillon mit 10 % Pferdeserum und Antibiotikazusatz (500 I.E. Penicillin/ml und 0,2 mg Streptomycin/ml) bei einem pH-Wert von 7,0. Die Bebrütungszeit von Trichomonas foetus in diesem Nährmedium betrug 24 Stunden bei 370C
Von dieser Lösung, die so verdünnt wurde, daß bei 320-facher Vergrößerung ca. 8 bis 10 Keime im Blickfeld des Mikroskops auszumachen waren, wurden jeweils 0,5 ml i.p. an Gruppen von je 6 Mäusen pro Testsubstanz appliziert. Die infizierten Tiere bekamen 3 Tage lang täglich 2mal 100 mg/kg bzw. 50 mg/kg Wirksubstanz, erstmals 2 Stunden post infectionem, peroral verabreicht. Es wurde nach einer Beobachtangszeit von 28 Tagen die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt. Unbehandelte Kontrolltiere starben nach 4- 5 Tagen.
Die akute Toxizität der einzelnen Substanzen wurde an Gruppen von je 10 männlichen NMRI-Mäusen pro Dosis bestimmt. Die Mäuse hatten ein durchschnittliches Körpergewicht von 18 - 20 g. Die LDc0, die Dosis, nach deren Verabreichung 50 $> der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, wurde nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon errechnet.
Nach der beschriebenen Methode wurde bei folgenden Verbindungen \ eine sehr gute Wirkung gegen Trichomonas foetus bei geringer Toxizität festgesta.lt:
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Substanz Dosis
mg/kg		 überlebende Tiere
nach 28 Tagen bei
oraler Applikation
an Gruppen von 6.
Tieren		 IJ)50 in
mg/kg
2-/[i-Methyl-2-imidazo-
Iidinyliden)-amino7~5-
nitrothiazol		 50 6 7 500
2-/O,3-Dimethyl-2-imi-
dazolidinyliden)-amino7-
5-nitrothiazol		 75 6 1 000
2-/O ,3,4-Trimethyl-2-
imidazolidinyliden)-
amino7-5-nitrothiazol
2-/0-Äthyl-2-imidazo-
lidinyliden)-amino/'-S-
nitrothiazol		 100
50		 VO VO ~ 4 000
2-/Γ1-n-Propyl-2-imi-
dazolidinyliden)-amino7-
5-nitrothiazol		 100 6 > 4 000
2-/0 »4-Dimethyl-2-imi-
dazolidinyliden)-amino7-
5-nitrothiazol		 50 6 > 4 000
2-/0,5-Dimethyl-2-imi-
dazolidinyliden)-amino7-
5-nitrothiazol 		50 5 ~ 4 000
Sie nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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Beispiel 1
2-/0 -Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazQl
10 g (0,04 Mol) 2-/rBismethylmercapto-methylen)-amino7-5-nitrothiazol werden in 300 ml Äthanol aufgeschlämmt, 3 g (0,04 Mol) N-Methyl-äthylendiamin zugesetzt und 10 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Unter Mercaptanentwicklung geht alles in Lösung. Nach 5 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur und Kühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit wenig Äthanol gewaschen und bei 400C getrocknet. Es genügt aber auch, wenn man den Ansatz bei Zimmtertemperatur 10 Stunden rührt und in gleicher Weise aufarbeitet.
Schmelzpunkt: 204 - 2060G (Zers.)j · " Ausbeute : 9 g (99 % der Theorie).
Beispiel 2
2-/Ti-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
9,9 g (0,04 Mol) 2-/O,3-Dithia-cyclopentyliden-(2))-amino7-5-nitrothiazol und 13,5 g Bleioxid (PbO) werden in 500 ml Äthanol aufgeschlämmt. 3 g (0,04 Mol) N-Methyl-äthylendiamin werden zuge setzt und 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß erwärmt. Sie heiße Reaktionslösung wird vom Bleikomplex abgesaugt und auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie bei Beispiel 1. ) Schmelzpunkt: 204 - 2060C (Zers.);
Ausbeute: 6,3 g (61,5 # der Theorie). Beispiel 3
2-/O -Methyl-2-imidazolidinyliden) ->amino7-5-nitrothiazol
2,05 g (0,01 Mol) 2-/rChlor-methylmercapto-methylen)-amino7-5-nitrothiazol werden in 50 ml Dioxan (absolut) gelöst und 1,5 g (0,02 Mol) N-Methyläthylendiamin unter Rühren bei 200C zugetropft. Es tritt eine schwache Erwärmung auf ca. 4O0C auf. Es wird noch 2 Stunden bei 200C gerührt und noch einige Stunden stehengelassen. Sie ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und einmal aus Essigester umkristallisiert. Schmelzpunkt! 204 - 2060C, (Zers.), Ausbeute: 0,4 g (17*6$ d.Th.).
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Beispiel 4
2-/0 -Methyl-2-imidazolidinyliden) -
In eine Aufschlämmung von 10 g (0,04 Mol) 2-/(*Bi8methylmercaptomethylen)-amino7-5-nitrothiazol wird bei 200C unter Rühren Chlor eingeleitet. Es entsteht eine lösung, in die noch ca. 1/2 Stunde unter Rückflußkochen Chlor eingeleitet wird. Im Vakuum wird fast zur Trockene eingeengt und 50 ml Äther (absolut) zugesetzt. Als Nebenprodukt entstandenes 2-/(Chlor-methylmercapto-methylen)-amino7-5-nitrothiazol fällt als zerfließliche Masse aus und wird abgesaugt. Zum Filtrat, das 2-/TDichloraethylen)-amino7--5-nitrothiazol in Lösung enthält, wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 9 g (0,12 Mol) N-Methyläthylendiamin in Äther zugetropft. Es fällt eine braungelbe schmierige Masse aus, die abgesaugt wird. Das Produkt wird in Wasser verrieben und konzentrierter Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion zugesetzt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser wird das Rohprodukt bei 400C getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Schmelzpunkt: 204 - 2060C;
Ausbeute: 0,75 g (12 # der Theorie).
Beispiel 5
2-/ri~Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
4,2 g (0,04 Mol) 1-Methyl-2-methylmercapto-A2-imidazolin werden mit 1,45 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-nitrothiazol gemischt, wobei unter Erwärmung und Mercaptanentwicklung die Reaktion abläuft. Die Mischung wird noch 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Überschuß von 2-Methylmercapto-Ai-imidazolin wird in Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 204 - 2060Cj
Ausbeute: 1,4 g (61»Q % der Theorie).
Beispiel 6
2-/0 -Methyl-2-imidazolidinyliden) -amino7-5-nitrothiazol
2,13 g (0,01 Mol) 2-(2-Imidazolidinylidenamino)-5-nitrothiazol
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werden zusammen mit 1,38 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat in einer Mischung von 1,41 g (0,01 Mol) Methyljodid und 80 ml Aceton (getrocknet) aufgeschlämmt und 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Absaugen des anorganischen Rückstands konnte aus dem Filtrat 2-/O-Methyl-2~imidazplidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol durch Chromatographie an Kieselgel isoliert werden. Schmelzpunkt: 204 - 2060C.
Beispiel 7
2-/Ti-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
1,82 g (0,01 Mol) 2-/O-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino/-thiazol werden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren schwach erwärmt, "bis alles gelöst ist. Danach wird mit Sis/Kochsalz-Mischung gekühlt und 1,03 g (0,011 Mol) 67#ige Salpetersäure in einem Guß zugesetzt. Es wird noch eine Stunde im Kühlbad weitergerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird auf ca. 30 g Eis gegossen und mit Ammoniak neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkrlstallisiert« Schmelzpunkt: 204 - 2060C;
Ausbeute: 1,9 g (83,6 $> der Theorie).
Beispiel 8
2-/O -ithyl-2-imidazolidinyliden)-amino/-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde wie^eispiel 1 hergestellt unter Verwendung von N-Äthyl-äthylendiamin.
Schmelzpunkt: 174 - 1750C (Zere.)j Ausbeute: 65 Ί» der Theorie.
Beispiel 9
2-/O»4-Dimethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 1 hergestellt unter Ver wendung von 2-Methylamino-isopropylamin. Schmelzpunkt: 20O0C (Zers.)f Ausbeute: 57 1> der Theorie.
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Beispiel 10
2-/0»3-Dimethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 1 hergestellt unter Verwendung von N,N'-Dimethyläthylendiamin. Schmelzpunkt: 114 - 116°C$ Ausbeute: 57 # der Theorie.
Beispiel 11
2-/0-n-Propyl-2-imidazolidinyliden)-amino/^-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 1 hergestellt unter Verwendung von N-n-Propyl-äthylendiamin.
Schmelzpunkt: 149 - 150°; Ausbeute: 67 i» der Theorie.
Beispiel 12
2-/O >3,4-Trimethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrov/thiazol
7,5 g (0,03 Mol) 2-/CBismethylmercaptomethylen)-amino7-5-nitrothiazol werden mit 130 ml n-Propanol unter Rückfluß gekocht und 3,1 g (0,03 Mol) 1,2-Di-methylamino-propan in 30 ml Propanol innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Dabei geht alles in Lösung. Es wurde noch 1/2 Stunde gekocht, abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Das Rohprodukt wurde aus n-Propanol umkristallisiert .
Schmelzpunkt: 124 - 1260Cj Ausbeute: 4,5 g (59 # der Theorie).
Beispiel 13
2-/0-Methyl-hexahydro-2-pyrimidinyliden)-aminoJ-S-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 1 hergestellt unter Verwendung von 3-Methylamino-propylamin.
Schmelzpunkt: 1940C; Ausbeute: 80$ der Theorie.
Beispiel 14
2-/0-Äthyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 5 hergestellt aus 1-Ithyl-2-methylmercapto-f2-imidazolin und 2-Amino-5-nitrothiazol.
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Schmelzpunkt: 174 - 175°O (Zers.)j Ausbeute: 50 $ der Theorie.
Beispiel 15
2-/O -Äthyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 6 hergestellt aus 2-(2-Imidazolidinylidenamino)-5-nitrothiazol und Äthyljodid. Das Reaktionsgemisch wurde durch Dickschichtdromatographie an Kiesegel aufgetrennt. Schmelzpunkt: 174 - 1750C (Zers.).
Beispiel 16
2-/O -ithyl-2-imidazolidinyliden)~amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 7 hergestellt durch Nitrierung von 2-/O -Methyl-2-imidazolidinyliden) -amino/-thiazol. Schmelzpunkt: 174 - 175°C (Zers.); Ausbeute: 70 % der Theorie.
Beispiel 17
2-/0»4-Dimethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
\ Das Präparat wurde ananlog zu Beispiel 5 hergestellt aus 1,4-Dimethyl-2-methylmercapto-Ä2-imidazolin und 2-Amino-5-nitrothiazol.
Schmelzpunkt: 200°0 (Zers.); Ausbeute: 50 % der Theorie.
Beispiel 18
2-/0 14-Dimethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog.zu Beispiel 6 hergestellt aus 2-(4-Methyl-2-imidazolidinylidenamino)-5-nitrothiazoi und Methyljodid.
Schmelzpunkt: 20O0C (Zers.)
00988A/2186
Beispiel 19
2-/Π »4-Dimethyl-2-imidazolidinyliden)-aminj^-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 7 hergestellt durch Nitrierung von 2-/Γ1»4-Dimethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-thiazol.
Schmelzpunkt: 20O0C (Zers.)
Beispiel 20
2-/Ti-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Zu 2 g (0,02 Mol) i-Methyl-2-imino-imidazolidin in 40 ml Aceton werden unter Rühren 1,65 g (0,01 Mol) 2-Chlor-5-nitrothiazol in " 40 ml Aceton zugesetzt. Die Temperatur steigt dabei auf etwa 3O0C an. Nach 2 Minuten fällt ein brauner Niederschlag aus. Nach 5 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird vom Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und durch Dickschichtchromatographie an Kieselgel mit Essigester oder Benzol/Aceton 1 : 1 als Fließmittel aufgetrennt. Dabei bleibt viel von dem aufgetragenen Material am Start sitzen. Man sieht auf der Platte kurz über dem Start "eine auffallende rote Zone. Über dieser roten Zone erhält man eine starke gelbe Zone, dann zwei schwach ausgeprägte, verwaschene Zonen und darüber eine starke gelbe Zone. Diese stark gelbe Zone wird abgekratzt und mit Methanol eluiert.
Schmelzpunkt: 204 - 2060C (Zers.)
Beispiel 21
-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7~5-nitrothiazol
1»29 g (0,005 Mol) 5-Nitro-2-phenylmercapto-thiazol werden bei Zimmertemperatur in 35 ml Dioxan gelöst und 0,45 g (0,005 Mol) i-Methyl-2-imino-imidazolidin in 15 ml Dioxan zugesetzt. Nach einiger Zeit färbt sich der Ansatz dunkel. Nach längerem Stehen wird von einer dunklen Schmiere abdekantiert, eingeengt und auf der Dickschichtplatte an Kieselgel mit Essigester als Fließmittel getrennt. Man erhält über einem am Auftragspunkt sitzenden Fleck drei weitere gelbe Hauptflecken, von denen der
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— ID —
mittlere abgekratzt und mit Methanol eluiert wird. Schmelzpunkt: 204 - 2060C (Zers.)
Beispiel 22
2-/Ti-Methyl-2-imidazolidinyliden)^amino7-5-nitrothiazol-hydrochlorid
1,2 g (.0,0053 Mol) 2-^Ti-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung und Rühren trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Nach kurzer Zeit scheiden sich farblose Kristalle ψ ab, die aber bald wieder in Lösung gehen. Die schwach gelbliche Lösung wird bei 200C im Vakuum eingeengt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Das Rohprodukt wird mit warmem Methylenchlorid gewaschen.
Schmelzpunkt: ab 2120C (Zers.), bei ca. 2200C braune Schmelze; Ausbeute: 0,7 g (50 i» der Theorie).
Beispiel 23
2-/O-Äthyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 20 hergestellt durch Umsetzung von 1-Äthyl-2-imino-imidazolidin mit 2-Chlor-5-nitrothiazol.
Schmelzpunkt: 173 - 175°C (Zers.)
Beispiel 24-
-Äthyl-2-imidazolidinyliden)-
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 21 hergestellt aus 1-Äthyl-2-imino-imidazolidin und 5-Nitro-2-phenyl-meroapto-thiazol. Schmelzpunkt: 173 - 1750C (Zers.)
Beispiel 25
r4-Dimethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 20 hergestellt aus 1,4-
0 0 9 8 8 A / 2 1 8 6
Dimethyl-2-imino-imidazolidin und 2-Chlor-5-nitro-thiazol. Schmelzpunkt: 1990C (Zers).
Beispiel 26
2-/1*1»4-Dimethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7--5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 21 hergestellt aus 1,4-Dimethyl-2-imino-imidazolidin und 5-Nitro-2-phenyl-mercaptothiazol.
Schmelzpunkt: 1990C (Zers.)
Beispiel 27
,5-Dimethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 1 hergestellt unter Verwendung von 2-Methylamino-n-propylamin. Schmelzpunkt: 201 - 2020C (Zers.)j
Ausbeute: 50 i» der Theorie.
Beispiel 28
2-/0»5-Dimethyl-2-imidazblidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 5 hergestellt aus 1,5-Dimethyl-2-methylmercapto-A2-imidazolin und 2-Amino-5-nitro- thiazol.
Schmelzpunkt: 201 - 2020C (Zers,);
Ausbeute: 40 fd der Theorie. Beispiel 29
2-/0,5-Dimethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 7 hergestellt durch Nitrieren von 2-/ri,5-Dimethyl-2-iaidazolidinyliden)-SÄino7-
thiazol.
Schmelzpunkti 201 - 2020O (Zere.)| Ausbeutet 90 % der Theorlt.
009884/2186
Beispiel 30
2-/0 ,5-I)iniethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 20 hergestellt aus 1,5-Dimethyl-2-imino-imidazolidin und 2-Chlor-5-nitrothiazol. Schmelzpunlct: 2010C (Zers.).
Beispiel 31
2-/D»5-Dimethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Das Präparat wurde analog zu Beispiel 21 hergestellt aus 1,5-Dimethyl-2-imino-imidazolidin und S-Nitro-Z-phenyl-mercaptothiazol.
Schmelzpunkt: 2010C (Zers.)·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen antibakteriell, antiprotozootisch und/ oder anthelmintisch wirkenden Verbindungen in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 20 - 400 mg, vorzugsweise 50 - 250 mg. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungeformen.
009884/2186
Beispiel I
Tabletten mit 100 mg 2-/Ci-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol
Zusammensetzung t
1 Tablette enthält:
2-/Γ1-Methyl-2-imidazolidinyliden)-aminp/-
5-nitrothiazol Milchzucker Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Cellulose mikrokristallin Megnesiumstearat
220,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischt und mit einer 12,5?Sigen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Megnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220,0 mg
Stempel: 9
100,0 mg
50,0 mg
42,0 mg
6,0 mg
20,0 mg
2,0 mg
Beispiel II
Dragees mit 100 mg 2-/("i-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol.
Die gemäß Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag§egewicht: 300,0 mg
Beispiel III Oblaten-Kapseln mit 200 mg 2-/Ti--MethyI-2-»imidazolldinyliden)-
009884/2186
amino7-5-nitrothiazol 1 Oblaten-Kapsel enthält:
2-/0 -Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol 200,0 mg
Mai8stärke 50,0 mg
250,0 mg
Herstellungsverfahren;
Die Wirksubstanz wird mit der Maisstärke intensiv gemischt und in Oblaten-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt. _ Kapselfüllung: 250,0 mg -
Beispiel IV
Dragees mit 150 mg 2-/0-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-
nitrothiazol
1 Drageekern enthält:
2-/0-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7--
5-nitrothiazol Maisstärke ·
Gelatine
Carboxymethylcellulose hochviskos
Magnesiumstearat
Herstellungsverfahren:
Die Mischung von Wirksubstanz und Maisstärke wird mit einer iObigen wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Man mischt das Granulat mit Carboxymethylcellulose sowie mit Magnesiumstearat und verpreßt die Mischung zu Dragfeekernen.
Kerngewicht: 220,0 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und
009884/2186
150,0 mg
60,0 mg
4,0 mg
4,0 mg
2,0 mg
220,0 mg
Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 300,0 mg Beispiel Y
Gelatino-Kapsein mit 100 mg 2-/O-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amjno/-5-nitrothiazol
Zusammensetzung:
1 Gelatine-Kapsel enthält:
2-2X1-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino/-5-nitrothiazol 100,0 mg
Aerosil R 972 Vö) * 1,0 mg
101,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz wird mit Aerosil intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 101,0 mg Beispiel VI
Tabletten mit 200 mg 2-/O -Methyl-2-imidazolidinyliden)-aminpj-
5-nitrothiazol 200,0 mg
Zusammensetzung: 110,0 mg
1 Tablette enthält: 70,0 mg
2-/Γ1-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino/- 10,0 mg
5-nitrothiazol 5,0 mg
Milchzucker 5,0 mg
Kartoffelstärke 400,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
Aerosil®
Magnesiumstearat
He r ste1lungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 1Obigen äthanolischen lösung des Polyvinylpyrrolidone durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei
009884/2186
450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Aerosil und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 400,0 mg
Stempel: 11 mm, flach
Beispiel VII
Vaginaltabletten mit 100 mg 2-/Ci-Methyl-2-imidazolidinyliden)-•arainq7-5-nitrothiazol
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: · 2-/Γ1-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-
5-nitrothiazol, gemahlen 100,0 mg
Traubenzucker 240,0 mg
Milchzucker 505,0 mg
Maisstärke 200,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 33,0 mg
Polyäthylensorbitanmonostearat (Tween 61) 10,0 mg
Aerosil® 5,0 mg
Magnesiumstearat . 7*0 mg
1.100,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Traubenzucker, Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 15#igen wässrigen Lösung des Polyäthylenglykols, die auch Tween 61 gelöst enthält, gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 nun granuliert und bei 450C getrocknet. Das Granulat wird nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1mm geschlagen, mit den restlichen Hilfsstoffen vermischt und zu Yaginaltabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 1,1 g
Die Tabletten werden nach geeignetem Verfahren mit einer Gleitschicht aus Polyäthylenglykol 1500 überzogen.
009884/2186
Beispiel VIII
Saite mit 1 fo 2-/Ci-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitro- 1,0 g
th.r-v.ol 20,0 g
ZuGcammensetzung: 15,0 g
1,0 g
2-/Ti-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7- 2,0 g
5-nitrothiazol, gemahlen 4,0 g
Vaseline 0,1 g
Cetiol V 0,2 g
Cetylalkohol 56,7 g
Wollwachsalkohol 100,0 g
Sorbitanmonooleat (Span 80)
p-Oxybenzoesäuremethylester
Parfüm
Oest. Wasser
Herstellungsverfahren:
In der auf 65 C erwärmten Schmelze von Vaseline, Cetiol, Cetylalkohol, Wollwachsalkohol und Span 80 wird der p-0xybenzoesäuremethylester gelöst und dann das auf die gleiche Temperatur erwärmte Wasser einemulgiert. Man kühlt unter langsamem Rühren auf Raumtemperatur au und fügt das Parfüm hinzu. Die Wirksubstanz wird mit einem Teil der Salbe angerieben und die Verreibung dann in der restlichen Grundlage gleichmäßig verteilt.
Beispiel IX
Vaginal-Gel mit 1 % 2-/Ti-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-
5-nitrothi.nr,ol
Zusammensetzung;
2-/Ti-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol, gemahlen
Carboxymethylcellulose hochviskos
'Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (Tween 80)
p-Oxybenzoesäuremethylester p-Oxybenzoesäurepropylester
' 009884/21 86
1,0 g
2,2 g
1,0 g
0,1 g
0,1 g
Milchsäure 0,2 g
Glycerin 10,0 g
Dest. Wasser 85,4 g
100,0 g Herstellungsverfahren;
Dest. Wasser wird auf 80 C erwärmt und die p-Oxybenzoesäureester sowie Tween 80 und Milchsäure gelöst. In der auf Raumtemperatur abgekühlten lösung wird die Wirksubstanz suspendiert und anschließend die Suspension der Carboxymethylcellulose in Glycerin eingerührt. Man rührt bis zur völligen Auflösung der Carboxymethylcellulose weiter.
0Ü988W2186

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Neue, an der Aminogruppe substituierte 2-Amino-5-nitro thiazole der allgemeinen Formel I
    •ν Λ
    ί (Oi2),
    in der die Reste
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen,
    R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und das Symbol
    n die Zahl 0 oder 1 bedeuten und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    "2.) 2-/Ti-Methyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol und dessen Säureadditionssalze.
    ο) 2-/Γ1,4-I)imethyl-2~iniida2;olidinyliden)"aiiiinio7-5-nitrothiazol und dessen Säureadditionasalgse.
    y-nü
    : ά
    "'fit' '"
    BAD ORIGINAL
    6.) 2-/0 »3-Dimethyl-2-imidazolidJnyliden)-amino7-5-nitrothiazol und dessen Säureadditionssalze.
    7.) 2-/O »5-Dimethyl-2-imidazolidinyliden)-amino7-5-nitrothiazol und dessen Säureadditionssalze.
    8.) Verfahren zur Herstellung neuer, an der Aminogruppe substituierter 2-Amino-5-nitrothiazole der allgemeinen Formel I
    O2N
    ( N
    nI
    in der die Reste
    R- ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
    Kohlenstoffatomen,
    Rp ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten,
    sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) substituierte 2-Methylenamino-5-nitrothiazole der allgemeinen Formel II
    in der die Reste Re und Rg, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Halogenatome oder Reste der Formel -S-Ry bedeuten, in der R7 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, oder in der die Reste R5 und Rg zusammen eine Bismercaptoalkylengruppe mit einem Alkylenrest mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, mit Diaminen der allgemeinen Formel III
    R1
    H - N -r*
    (CH2)n - III, H - N ^
    in der die Reste R1 bis R, und η wie eingangs erwähnt definiert sind, bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen umgesetzt werden oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der der Rest Ri ein Wasserstoffatom ist, Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    R1
    N —r^
    R7 - S - ^ <°?2'xi
    in der die Reste R1, R«» R? und η wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest R7 einen Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylrest bedeutet, mit 2-Amino-5-nitrothiazol bei Temperaturen bis 10O0C umgesetzt werden oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der der Rest R. ein Wasserstoffatom ist, Verbindungen der allgemeinen Formel V
    0Ü988A/21 86
    in der die Reste R. bis R~ und das Symbol η wie eingangs erwähnt definiert sind, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C nitriert werden, oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer, der Reste R1 oder R. ein Wasserstoffatom und
    > 4
    der andere dieser Reste eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
    Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    in der die Reste Rp und R, und das Symbol η wie eingangs erwähnt definiert sind, bei erhöhten Temperaturen alkyliert werden oder
    e) Nitrothiazole der allgemeinen Formel VII
    O2N-
    "N
    Il
    VII,
    0Q9884/2186
    in der A ein Halogenatom oder eine Arylmereaptogruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    (CH2)n VIII,
    E4 '
    in der die Reste R1 bis R2, wie eingangs erwähnt definiert sind, bei Temperaturen zwischen P und 1000C umgesetzt werden und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I anschließend in ihre Säureadditionssalze mittels anoiganischer oder organischer Säuren überführt werden.
    9.) Verfahren gemäß Anspruch 8a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines Schwermetalloxide, welches mit Mercaptanen schwerlösliche Komplexe bildet, durchgeführt wird.
    10.)Verfahren gemäß Anspruch 8a und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchführt wird.
    11.)Verfahren gemäß Anspruch 8b, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion ohne Lösungsmittel bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.
    12.)Verfahren gemäß Anspruch 8b, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel bei Temperaturen bis 1000C stattfindet.
    13.)Verfahren gemäß Anspruch 8d, dadurch gekennzeichnet, daß als
    009884/2186
    Alkylierungsmittel Alkylhalogenide oder Dialkylsulfate verwendet werden und die Alkylierung Dei Temperaturen zwischen 30 und 2000C durchgeführt wird.
    14.)Verfahren gemäß Anspruch 8e, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Lösungsmittels.
    009884/2186
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