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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Arylimidazolderivate, die als
Inhibitoren der NO-Synthasen (NOS) und als Modulatoren der Natriumkanäle verwendet
werden können.
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Angesichts
der potentiellen Rolle des NO und der Natriumkanäle in der Physiopathologie
können
die beschriebenen neuen Derivate, die der im Nachstehenden beschriebenen
allgemeinen Formel (I) entsprechen, vorteilhafte oder günstige Wirkungen
erzeugen:
- – bei
der Behandlung oder Vorbeugung von Schmerzen, und zwar insbesondere:
– neuropathische
Schmerzen und insbesondere:
– neuropathische Schmerzen
metabolischen Ursprungs (wie z. B. diabetische Neuropathien),
– neuropathische
Schmerzen infektiösen
Ursprungs, wie diejenigen, die mit viralen oder retroviralen Krankheiten
verbunden sind (wie z. B. mit Herpes verbundene Schmerzen, wie postherpetischer
Schmerz, mit dem erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS) verbundene
Schmerzen oder mit Gürtelrose
verbundene Schmerzen),
– neuropathische
Schmerzen traumatischen Ursprungs (wie z. B. mit einem Phantomglied
verbundene Schmerzen)
– glossopharyngiale
Neuralgien, Radikulopathien und sekundäre Neuropathien bei metastatischen
Infiltrationen, Adiposis dolorosa und mit Verbrennungen verbundene
Schmerzen,
– Migräne,
– postoperative
Schmerzen,
– zentrale
Schmerzen in der Folge von Hirnschlägen, Thalamusverletzungen oder
Multipler Sklerose,
– chronische
Schmerzen und
– mit
Krebs verbundene Schmerzen;
- – bei
der Behandlung der Multiplen Sklerose;
- – bei
der Behandlung von Störungen
des zentralen oder peripheren Nervensystems und insbesondere:
– der Epilepsie,
– der neurodegenerativen
Krankheiten, von denen man insbesondere Altersdemenzen einschließlich Alzheimer-Krankheit,
Chores Huntington, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose,
Freiderichsche Ataxie und Prionenkrankheiten (insbesondere Creutzfeld-Jacob-Krankheit)
nennen kann,
– der
zerebralen Ischämie
und der Gehirn- oder Rückenmarkverletzungen,
– der Depression
und der bipolaren Störungen,
– der Enzephalopathien
einschließlich
Enzephalopathien viralen oder toxischen Ursprungs,
– der Abhängigkeit
von Opiaten, Alkohol und von zu einer Gewöhnung führenden Substanzen,
– der Erektions-
und Fortpflanzungsstörungen,
– der kognitiven
Störungen,
– von Angst,
Schizophrenie, Schlafstörungen
und Essstörungen
(Anorexie, Bulimie usw.);
- – bei
der Behandlung von kardiovaskulären
Störungen,
wie Herzinfarkt oder Herzrhythmusstörungen, insbesondere Arythmie;
- – bei
der Behandlung von Störungen
der Skelettmuskulatur und der neuromuskulären Verbindungen, wie Myopathien;
- – bei
der Behandlung von entzündlichen
Krankheiten, wie z. B. Psoriasis, Arthrose und rheumatoide Arthritis,
Entzündungen
des Magen-Darm-Systems (Kolitis, Crohn-Krankheit) oder des Lungensystems
und der Luftwege (Asthma, Sinusiten, Rhiniten) sowie Kontaktüberempfindlichkeiten
oder verzögerte Überempfindlichkeiten
und insbesondere Arthrose und rheumatoide Arthritis;
- – bei
der Behandlung von Hörverlust
traumatischen, akustischen oder toxischen Ursprungs und Ohrgeräuschen;
- – bei
der Behandlung von Komplikationen in Verbindung mit Autoimmun- und
Viruserkrankungen, wie z. B. Lupus, Aids, parasitären und
viralen Infektionen, Komplikationen der Diabetes einschließlich Retinopathien, Neuropathien
und Polyneuropathien;
- – bei
der Behandlung von neurologischen Krankheiten in Verbindung mit
Intoxikationen (Vergiftung mit Cadmium, Einatmen von n-Hexan, Pestizid,
Herbizid), mit Behandlungen (Radiotherapie) oder mit Störungen genetischen
Ursprungs (Wilson-Krankheit);
- – und
allgemeiner bei der Behandlung aller Pathologien, die durch eine Überproduktion
von Stickoxid und/oder eine Dysfunktion der Natriumkanäle gekennzeichnet
sind.
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Die
Anmelderin hat in der Anmeldung
WO
01/26656 Imidazolderivate beschrieben, die die Natriumkanäle modulieren
können,
und zwar die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1)
in der:
A (insbesondere)
einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Biphenylrest darstellt;
B
(insbesondere) ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
X
(insbesondere) NR
38 darstellt, wobei R
38 insbesondere ein Wasserstoffatom oder
einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt;
n eine ganze Zahl
von 0 bis 6 ist;
Ω einen
der Reste NR
46R
47 oder
OR
48 darstellt, in denen R
46 und
R
47 (insbesondere) voneinander unabhängig ein
Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl
oder Cycloalkylalkyl darstellt und R
48 ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest darstellt.
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Diese
Verbindungen besitzen jedoch keine Aktivität gegenüber den NOS wie die erfindungsgemäßen Verbindungen.
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Ferner
beschreibt
WO 98/58934 NOS-hemmende
Verbindungen der Formel:
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Gegenstand
der Anmeldung
WO 95/05363 sind
ferner NOS hemmende Verbindungen der allgemeinen Formel (A2)
in der:
D Phenyl, Pyridinyl
oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5 Gliedern darstellt, die
1 bis 4 Heteroatome enthalten, die aus O, N und S ausgewählt sind,
wobei diese drei Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren
Gruppen substituiert sind, die aus (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxy, Halogen, (C
1-C
6)-Perfluoralkyl
ausgewählt
sind, oder D (C
1-C
6)-Perfluoralkyl
darstellt;
R
1 Wasserstoff darstellt;
R
2 -X(CH
2)
nZCONR
3R
4,
-X(CH
2)
nNHCO(CH
2)
sNR
3R
4, -X(CH
2)
pNR
3R
4,
-X(CH
2)
nNHCOR
5 oder -(CH
2)
qNHC(NH)R
6 darstellt,
R
3 und R
4 unabhängig voneinander
Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl,
-(CH
2)-A, -(CH
2)
mOA oder -CH(CH
3)(CH
2)
tA darstellen;
oder
die Einheit NR
3R
4 1-Indanyl,
Piperonylamino, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl
oder Piperazinyl darstellt, das gegebenenfalls in Position 4 mit
(C
1-C
6)-Alkyl substituiert
ist;
R
5 (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Perfluoralkyl, -(CH
2)
r-A oder -O(CH
2)
wA darstellt;
A Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl
oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5 Gliedern darstellt, die
1 bis 4 Heteroatome enthalten, die aus O, N und S ausgewählt sind,
wobei diese 4 Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen
substituiert sind, die aus (C
1-C
6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl
ausgewählt
sind;
R
6 Phenyl, Pyridinyl oder einen
aromatischen Heterocyclus mit 5 Gliedern darstellt, die 1 bis 4
Heteratome enthalten, die aus O, N und S ausgewählt sind, wobei diese drei
Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert
sind, die aus (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
1-C
6)-Alkoxy,
Halogen, (C
1-C
6)-Perfluoralkyl ausgewählt sind,
oder R
6 (C
1-C
6)-Perfluoralkyl darstellt;
n und r
unabhängig
voneinander ganze Zahlen von 0 bis 6 darstellen;
p und w unabhängig voneinander
ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen;
m eine ganze Zahl von 2
bis 5 darstellt;
q und t unabhängig voneinander ganze Zahlen
von 0 bis 5 darstellen;
s eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt;
X
O oder eine Bindung darstellt;
Z O, NR
7 oder
eine Bindung darstellt;
R
7 Wasserstoff
oder (C
1-C
6)-Alkyl
darstellt;
wobei gilt:
- (a) wenn D ein
Heteroatom enthält,
dann ist D nicht mit dem Rest der Verbindung der Formel (A2) durch das
Heteroatom verbunden;
- (b) wenn R2 -X(CH2)nZCONR3R4 darstellt
und weder X noch Z eine Bindung darstellen, dann stellt n eine ganze
Zahl von 2 bis 6 dar;
- (c) wenn R2 -X(CH2)nNHCO(CH2)5NR3R4 oder
-X(CH2)nNHCOR5 darstellt und X O darstellt, dann stellt
n eine ganze Zahl von 2 bis 6 dar;
- (d) wenn R2 -X(CH2)pNR3R4 darstellt
und X O darstellt, dann stellt p eine ganze Zahl von 2 bis 5 dar;
- (e) wenn R2 -(CH2)qNHC(NH)R6 darstellt,
R1 Wasserstoff darstellt, D Phenyl darstellt
und R6 Phenyl darstellt, dann stellt q nicht
0 dar;
- (f) wenn R2 -(CH2)qNHC(NH)R6 darstellt,
R1 Wasserstoff darstellt, D und R6 2-Chlorphenyl darstellen, dann stellt q
nicht 0 dar;
- (g) wenn R2 -(CH2)qNHC(NH)R6 darstellt,
R1 Wasserstoff darstellt, D und R6 3-Pyridinyl darstellen, dann stellt q nicht
0 dar; und
- (h) wenn R2 -(CH2)qNHC(NH)R6 darstellt,
R1 Wasserstoff darstellt, D und R6 4-Pyridinyl darstellen, dann stellt q nicht
0 dar.
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Bei
den Verbindungen der allgemeinen Formel (A2) wurde jedoch keine
Wirkung gegenüber
den Natriumkanälen
beschrieben.
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Jetzt
hat die Anmelderin eine neue Klasse von Arylimidazolderivaten entwickelt,
die der allgemeinen Formel (I) entsprechen
in der
R
1 ein
Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl
oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer
Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit
Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem
Halogenatom und einem Rest Alkyl oder Alkoxy ausgewählt sind;
R
2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
darstellt;
R
3 ein Wasserstoffatom oder
einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt;
X eine Bindung oder
einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
darstellt;
Y ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkylrest, einen
Rest NR
4R
5, OR
14 oder SR
15 oder
einen Rest
darstellt oder Y einen Arylrest
darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis
2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
A
eine Bindung oder den Phenylenrest darstellt;
B und B' unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus einem Alkylrest, einem Cycloalkylrest, einem Rest NR
6R
7 oder SR
8, einem carbocyclischen Arylrest oder einem
heterocyclischen Arylrest mit 5 oder 6 Gliedern, die 1 bis 4 Heteroatome
enthalten, die aus O, S oder N ausgewählt sind, (insbesondere die
Reste Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol und im Besonderen der
Rest 2-Thienyl), wobei dieser carbocyclische und dieser heterocyclische
Arylrest gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert
sind, die unabhängig
voneinander aus den Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy ausgewählt sind
(und insbesondere mit einem aus den Resten Methyl und Methoxy ausgewählten Rest),
R
4 ein Wasserstoffatom oder einen der Reste
Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, -C(O)R
9,
-(CO)OR
9, -C(O)NHR
9 oder –SO
2R
9 oder einen der
Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls
1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert
ist, die unabhängig
voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest
ausgewählt
sind, oder R
4 einen Rest bis- Phenylalkyl
darstellt,
R
5 ein Wasserstoffatom oder
einen Rest Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt,
oder R
4 und R
5 mit dem
sie tragenden Stickstoffatom einen nicht-aromatischen Heterocyclus
von 5 bis 7 Gliedern mit 1 bis 2 Heteroatomen bilden, wobei die
Elemente zur Vervollständigung
des Heterocyclus unabhängig voneinander
aus Gruppe ausgewählt
sind, die aus -CHR
10-, -NR
11-,
-O- und -S- besteht;
R
6 und R
7 unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Alkenyl oder
Alkinyl darstellt,
oder R
6 einen Nitrorest
und R
7 ein Wasserstoffatom darstellt,
oder
R
6 und R
7 mit dem
sie tragenden Stickstoffatom einen nicht-aromatischen Heterocyclus
von fünf
bis sechs Gliedern bilden, wobei die Elemente zur Vervollständigung
des Heterocyclus unabhängig
voneinander aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus –CH
2-, -NR
12-, -O- und
-S- besteht;
R
8 einen linearen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der
gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit einem
oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus einem Halogenatom und den Resten -OH, Amino, Cyano und Aryl
ausgewählt
sind;
R
9 einen Rest Alkyl, Halogenalkyl,
Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl oder einen der Reste carbocyclisches
oder heterocyclisches Aralkyl oder Aryl darstellt, deren aromatischer
Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten
substituiert ist, die unabhängig
voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest
ausgewählt
sind;
R
10 ein Wasserstoffatom oder
einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3
mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert
ist, die unabhängig
voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest
ausgewählt
sind (wobei R
10 vorzugsweise aus einem Wasserstoffatom
oder einem Methyl- oder Phenylrest ausgewählt ist),
R
11 ein
Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkylalkylrest,
einen Rest -C(O)R
13, einen Rest -C(O)OR
13, einen Rest -SO
2R
13, einen Rest -C(O)NHR
13 oder
einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer
Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit
Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem
Halogenatom und einem Alkyl- oder
Alkoxyrest ausgewählt
sind;
R
12 ein Wasserstoffatom oder
einen Alkylrest darstellt;
R
13 einen
Alkylrest, einen Halogenalkylrest oder einen der Reste carbocyclisches
oder heterocyclisches Aralkyl oder Aryl darstellt, deren aromatischer
Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten
substituiert ist, die unabhängig
voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest
ausgewählt
sind;
R
14 einen Alkylrest, den Phenylrest
oder einen Aralkylrest darstellt; und schließlich
R
15 einen
Alkylrest, den Phenylrest oder einen Aralkylrest darstellt;
oder
pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) sind.
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Diese
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre pharmazeutisch
annehmbaren Salzen können
zur Herstellung eines Medikaments verwendet werden, das zur Hemmung
der NOS und zur Modulierung der Natriumkanäle bestimmt ist.
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Insbesondere
sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder die pharmazeutisch
annehmbaren Salze dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Verbindungen der allgemeinen Formel (I')
in der
R
1 ein
Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl
oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer
Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit
Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem
Halogenatom und einem Alkyl- oder
Alkoxyrest ausgewählt
sind;
R
2 ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest darstellt;
R
3 ein Wasserstoffatom
oder einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt;
X eine Bindung
oder einen verzweigten oder linearen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
darstellt;
Y ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkylrest, einen
Rest NR
4R
5 oder
einen Rest darstellt
oder Y einen Arylrest darstellt,
der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit
Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem
Halogenatom und einem Alkyl oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
A
eine Bindung oder den Phenylenrest darstellt;
B und B' unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus einem Alkylrest, einem Cycloalkylrest, einem Rest NR
6R
7 oder SR
8, einem carbocyclischen Arylrest oder einem
heterocyclischen Arylrest mit 5 oder 6 Gliedern, die 1 bis 4 Heteroatome
enthalten, die aus O, S und N ausgewählt sind (insbesondere den
Resten Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol und insbesondere dem
Rest 2-Thienyl), wobei diese Reste carbocyclisches und heterocyclisches
Aryl gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert sind,
die unabhängig
voneinander aus den Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy ausgewählt sind
(und insbesondere mit einem aus den Resten Methyl und Methoxy ausgewählten Rest),
R
4 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl,
Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, -C(O)R
9, -C(O)OR
9, -C(O)NHR
9 oder
-SO
2R
9 oder einen
der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls
1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert
ist, die unabhängig
voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest
ausgewählt
sind,
R
5 ein Wasserstoffatom oder einen
Rest Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt, oder R
4 und
R
5 mit dem sie tragenden Stickstoffatom
einen nicht-aromatischen Heterocyclus von 5 bis 7 Gliedern mit 1
bis 2 Heteroatomen bilden, wobei die Elemente zur Vervollständigung
des Heterocyclus unabhängig
voneinander aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CHR
10-, -NR
11-, -O-
und -S- besteht;
R
6 und R
7 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl
darstellt,
oder R
6 einen Nitrorest
darstellt und R
7 ein Wasserstoffatom darstellt,
oder
R
6 und R
7 mit dem
sie tragenden Stickstoffatom einen nicht-aromatischen Heterocyclus
von fünf
bis sechs Gliedern bilden, wobei die Elemente zur Vervollständigung
des Heterocyclus unabhängig
voneinander aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH
2-, -NR
12-, -O- und
-S- besteht;
R
8 einen linearen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der
gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit einem
oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus einem Halogenatom und den Resten -OH, Amino, Cyano und Aryl
ausgewählt
sind;
R
9 einen Rest Alkyl, Halogenalkyl,
Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl oder einen der Reste Aralkyl oder
carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl darstellt, deren aromatischer
Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit
Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem
Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
R
10 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-
oder Arylrest darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere
1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind
(wobei R
10 vorzugsweise aus einem Wasserstoffatom
oder einem Rest Methyl oder Phenyl ausgewählt ist),
R
11 ein
Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkylalkylrest,
einen Rest C(O)R
13, einen Rest -C(O)OR
13, einen Rest -SO
2R
13, einen Rest -C(O)NHR
13 oder
einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer
Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit
Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem
Halogenatom und einem Alkyl- oder
Alkoxyrest ausgewählt
sind;
R
12 ein Wasserstoffatom oder
einen Alkylrest darstellt; und schließlich
R
13 einen
Alkylrest, einen Halogenalkylrest oder einen der Reste Aralkyl oder
carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl darstellt, deren aromatischer
Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten
substituiert ist, die unabhängig
voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest
ausgewählt
sind;
oder sie sind pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen
der allgemeinen Formel (I').
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Unter
Alkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen linearen
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
1 bis 8 Kohlenstoffatomen und noch bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Unter Cycloalkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist,
einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Unter Alkoxy
versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, eine Alkoxyrest,
dessen Kohlenstoffkette linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome
zählt.
Unter Alkenyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist,
einen linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis
6 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung. Unter Alkinyl
versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen linearen
oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und
mindestens einer Dreifachbindung. Unter Halogenalkyl versteht man
einen Alkylrest, von dem mindestens eines der Wasserstoffatome (und
gegebenenfalls alle) durch ein Halogenatom ersetzt sind. Unter Halogenalkoxy
versteht man einen Alkoxyrest, von dem mindestens eines der Wasserstoffatome
(und gegebenenfalls alle) durch ein Halogenatom ersetzt sind. Unter
carbocyclischem oder heterocyclischem Aryl versteht man, wenn es
nicht genauer angegeben ist, ein carbocyclisches oder heterocyclisches
System, das einen bis drei kondensierte Ringe umfasst, von denen
mindestens einer ein aromatischer Ring ist und alle Ringe von 5
bis 7 Gliedern sind, wobei ein System heterocyclisch genannt wird,
wenn mindestens einer der Ringe, die es bilden, ein oder mehrere
Heteroatome (O, N oder S) umfasst. Unter Aryl ver steht man, wenn
es nicht genauer angegeben ist, einen carbocyclischen Arylrest.
Schließlich
versteht man unter Halogenatom ein Atom, das aus den Atomen Fluor,
Chlor, Brom und Iod ausgewählt
ist.
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Unter
den Resten Cycloalkylalkyl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxycarbonyl
oder Aralkoxycarbonyl versteht man jeweils die Reste Cycloalkylalkyl,
Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl,
deren Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Cycloalkyl und Aryl, die
sie bilden, die oben angegebenen Bedeutungen haben.
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Unter
linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht
man insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl,
Isohexyl. Unter Cycloalkyl versteht man insbesondere die Reste Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Unter Alkoxy versteht man
vorzugsweise die Reste Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy,
sec-Butoxy und tert-Butoxy und bevorzugter die Reste Methoxy und
Ethoxy. Unter Halogenalkyl versteht man insbesondere den Rest Trifluormethyl.
Unter Halogenalkoxy versteht man insbesondere den Rest Trifluormethoxy.
Unter carbocyclischem Aryl versteht man insbesondere die Reste Phenyl,
Naphthyl und Phenantryl, vorzugsweise die Reste Phenyl und Naphthyl
und bevorzugter den Rest Phenyl. Unter heterocyclischem Aryl versteht
man insbesondere die Reste Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl,
Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl
und Chinolyl. Unter Aralkyl versteht man insbesondere einen Phenalkylrest und
vorzugsweise den Benzylrest.
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Unter
pharmazeutisch annehmbarem Salz versteht man insbesondere die Additionssalze
von anorganischen Säuren
wie Chlorhydrat, Bromhydrat, Jodhydrat, Sulfat, Phosphat, Diphosphat
und Nitrat oder von organischen Säuren wie Acetat, Malest, Fumarat,
Tartrat, Succinat, Citrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Pamoat
und Stearat. Für
weitere Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird auf "Salt selection for
basic drugs", Int.
J. Pharm. (1986), 33, 201–217,
verwiesen.
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Wenn
von einer chemischen Struktur ein zu einem Stern (*) gerichteter
Pfeil ausgeht, so gibt dieser Pfeil durch Vereinbarung den Bindungspunkt
an. Beispielsweise:
stellt den Benzylrest dar.
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Allgemein
wird der Fall, in dem A eine Bindung darstellt, bevorzugt. Ferner
bevorzugt man allgemein die Verbindungen, bei denen R3 ein
Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Benzylrest darstellt (und
insbesondere die Verbindungen, bei denen R3 ein
Wasserstoffatom darstellt).
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) sind ferner vorzugsweise so beschaffen,
dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:
- – X
stellt eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen)
dar und Y stellt einen Rest NR4R5 dar;
- – X
stellt eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
dar) und Y stellt einen Rest dar;
- – X
stellt eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen)
dar und Y stellt einen Cycloalkyl oder einen Rest Aryl dar, der
gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten
substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
- – X
stellt eine Bindung dar und Y stellt ein Wasserstoffatom dar, während mindestens
einer der Reste R1 und R2 einen
Rest darstellt, der aus den Resten Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl
ausgewählt
ist.
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Gemäß einer
der bevorzugten Varianten, und zwar wenn X eine Bindung oder einen
linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
(und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und noch bevorzugter
1 bis 3 Kohlenstoffatomen) darstellt und Y einen Rest NR4R5 darstellt, bevorzugt
man außerdem, dass
die Verbindungen der erfindungsgemäßen allgemeinen Formel (I)
so beschaffen sind, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale
besitzen:
- – R4 stellt einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl
oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl dar, deren aromatischer Ring
gegebenenfalls 1 bis 3 mal mit Substituenten substituiert ist, die
unabhängig
voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest
ausgewählt
sind, (wobei R4 noch bevorzugter einen Rest
darstellt, der aus den Resten Alkyl und Cycloalkyl ausgewählt ist,
und noch bevorzugter einen Cycloalkylrest) und R5 stellt
ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest (und bevorzugter ein Wasserstoffatom
oder den Methylrest) dar;
- – R4 stellt einen Rest -C(O)R9,
-C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder
-SO2R9 (und insbesondere
einen Rest -C(O)OR9) dar und R5 stellt
ein Wasserstoffatom oder einen Rest Methyl oder Ethyl (und vorzugsweise
ein Wasserstoffatom oder den Methylrest) dar.
-
Gemäß einer
anderen bevorzugten Variante, und zwar wenn X eine Bindung oder
einen linearen oder verzweiten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
(und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) darstellt und Y einen
Rest
darstellt,
bevorzugt
man außerdem,
dass die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) so beschaffen sind, dass sie mindestens
eines der folgenden Merkmale aufweisen:
- – X stellt
eine Bindung oder einen Rest -CH2- oder
-(CH2)2- dar;
- – R1 und R2 stellen
Wasserstoffatome dar.
-
Ebenfalls
gemäß einer
der bevorzugten Varianten, und zwar wenn X eine Bindung oder einen
linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
(und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) darstellt und Y einen
Cycloalkylrest oder einen Arylrest darstellt, der gegebenenfalls
1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert
ist, die unabhängig
voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest
ausgewählt
sind, bevorzugt man außerdem,
dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) so beschaffen sind, dass sie mindestens eines
der folgenden Merkmale aufweisen:
- – Y ist
ein Cyclohexylrest;
- – Y
ist ein Phenylrest, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere
1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest (und vorzugsweise
aus einem Halogenatom und einem Methyl- oder Methoxyrest) ausgewählt sind;
- – R1 und R2 stellen
Wasserstoffatome dar.
-
Gemäß einer
anderen bevorzugten Variante, und zwar wenn X eine Bindung darstellt
und Y ein Wasserstoffatom darstellt, während mindestens einer der
Reste R1 und R2 einen
Rest darstellt, der aus den Resten Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl
ausgewählt
ist, bevorzugt man außerdem,
dass die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) so beschaffen sind, dass sie mindestens
eines der folgenden Merkmale aufweisen:
- – mindestens
einer der Reste R1 und R2 stellt
einen Alkylrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatome dar, während der
andere ein Wasserstoffatom darstellt;
- – R1 und R2 stellen
beide Alkylreste mit jeweils mindestens 3 Kohlenstoffatomen dar;
- – R1 stellt einen Rest Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl
dar und R2 stellt dabei vorzugsweise ein
Wasserstoffatom oder einen Methylrest dar (und bevorzugter ein Wasserstoffatom).
-
Allgemein
bevorzugt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen
B einen Cycloalkylrest (insbesondere den Cyclopropylrest), einen
carbocyclischen Arylrest (insbesondere den Phenylrest), einen heterocyclischen
Arylrest mit 5 Gliedern, die 1 bis 2 Heteroatome enthalten, die
aus O, S und N ausgewählt sind
(insbesondere die Reste Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol und
im Besonderen den Rest 2-Thienyl) oder
den Rest NH-NO2 darstellt. Man bevorzugt
insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen
B entweder einen heterocyclischen Arylrest mit 5 Gliedern darstellt,
die 1 bis 2 Heteroatome enthalten, die aus O, S und N ausgewählt sind,
(insbesondere die Reste Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol und im
Besonderen den Rest 2-Thienyl) oder den Rest NH-NO2.
Man bevorzugt ferner insbesondere die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), bei denen B den Rest 2-Thienyl oder den Rest NH-NO2 darstellt. Dieselben Bevorzugungen sind
mutatis mutandis auf B' anwendbar,
wenn dieser Rest in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
auftritt.
-
Wenn
R4 und R5 mit dem
sie tragenden Stickstoffatom einen nichtaromatischen Heterocyclus
von 5 bis 7 Gliedern mit 1 bis 2 Heteroatomen bilden, wobei die
Elemente zur Vervollständigung
des Heterocyclus unabhängig
voneinander aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CHR10-, -NR11-, -O-
und -S- besteht, wird der gebildete Heterocyclus (der gegebenenfalls
mit Resten R10 und R11 substituiert
ist) ferner allgemein vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die
aus den Ringen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin,
Azepin und Homopiperazin besteht, und bevorzugter aus der Gruppe,
die aus den Ringen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und
Thiomorpholin besteht.
-
R13 stellt ferner vorzugsweise einen Alkylrest
oder einen Halogenalkylrest dar.
-
R15 ist ferner vorzugsweise ein Phenylrest,
genauso wie R14.
-
Die
Erfindung betrifft insbesondere die folgenden Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), die im Nachstehenden als Beispiele (manchmal in Form
von Salzen) beschrieben werden:
- – Butyl-2-[4-(4-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethycarbamat;
- – Butyl-2-[4-(3-{[(1E)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}phenyl)-1H-imidazol-2- yl]ethylcarbamat;
- – Butyl-2-[4-(4'-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}-1,1'-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2- yl]ethylcarbamat;
- – N'-(4-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-(4-{2-[2-(Cyclohexylamino)ethyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-(3-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-[4-(2-{[Cyclohexyl(methyl)amino]methyl}-1H-imidazol-4-yl}phenyl]thiophen-2- carboximidamid;
- – N'-(4-{2-[(Dibenzylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-(4-{2-[(Benzylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-{3-[2-(Aminomethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-{3-[2-({[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]-amino}methyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen- 2-carboximidamid;
- – N'-{4-[2-({[((1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]-amino}methyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen- 2-carboximidamid;
- – N-{3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-{3-[2-(1-Pentylhexyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-{4-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-{3-[2-(Cyclohexylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-{3-[2-(3-Cyclohexylpropyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-[3-(2-Hexyl-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
- – N-{4-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}-N''-nitroguanidin;
- – N'-(4-{2-[(Cycloheptylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-(4-{2-[(Methylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-(4-{2-[(Cyclobutylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-[4-(2-{[(2,2-Diphenylethyl)amino]methyl}-1H-imidazol-4-yl)phenyl]thiophen-2- carboximidamid;
- – N'{3-[2-(2-{[(1E)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}ethyl)-1H-imidazol-4-yl)phenyl}thiophen- 2-carboximidamid;
- – N'-(3-{2-[(Phenylthio)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-(4-{2-[(Phenylthio)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
- – N'-(3-[2-(4-Isobutylbenzyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
und
die Salze dieser Verbindungen.
-
Die
Erfindung betrifft auch als Medikamente die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), wie sie oben definiert ist, oder die pharmazeutisch
annehmbaren Salze solcher Verbindungen. Sie betrifft ferner die
pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), wie sie oben definiert ist, oder die
pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen mit einem
oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten.
-
Gegenstand
der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), wie sie oben definiert ist, oder der pharmazeutisch
annehmbaren Salze solcher Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments,
das zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung/Krankheit bestimmt ist,
die aus den folgenden Störungen/Krankheiten
ausgewählt
ist: Schmerzen, Multiple Sklerose, Störungen des zentralen oder peripheren
Nervensystems, Herzgefäßstörungen,
Störungen
der Skelettmuskulatur und der neuromuskulären Verbindungen, entzündliche
Krankheiten, Hörverlust
traumatischen, akustischen oder toxischen Ursprungs und Ohrgeräusche, Komplikationen
in Verbindung mit Autoimmun- und Viruserkrankungen und mit Intoxikationen,
mit Behandlungen oder mit Störungen
genetischen Ursprungs verbundene neurologische Krankheiten. Vorzugsweise
betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), wie sie oben definiert ist, oder der pharmazeutisch
annehmbaren Salze solcher Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments,
das zur Behandlung einer Störung/Krankheit
bestimmt ist, die aus den folgenden Störungen/Krankheiten ausgewählt ist:
Schmerzen, Störungen
des zentralen oder peripheren Nervensystems. Die Erfindung betrifft
insbesondere die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), wie sie oben definiert ist, oder der pharmazeutisch annehmbaren
Salze solcher Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments, das
zur Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz, insbesondere von Schmerz
neuropathischen Ursprungs bestimmt ist.
-
Die
Erfindung betrifft ferner die Methoden zur Behandlung der oben genannten
Krankheiten, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen
Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bei dem zu behandelnden
Patient umfassen.
-
Bei
den Medikamenten, den pharmazeutischen Zusammensetzungen, den Verwendungen
zur Herstellung der Medikamente oder den therapeutischen Verwendungen
gelten die für
die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Präferenzen
mutatis mutandis.
-
In
manchen Fällen
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) asymmetrische Kohlenstoffatome umfassen.
Infolgedessen haben diese Verbindungen zwei mögliche Enantiomerenformen,
d. h. die Konfigurationen "R" und "S". Die vorliegende Erfindung schließt die beiden
Enantiomerenformen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und
alle Kombinationen dieser Formen, einschließlich der racemischen Mischungen "RS", ein. Aus Gründen der
Einfachheit ist, wenn keine spezifische Konfiguration in den Strukturformeln
oder Namen der Verbindung angegeben ist, zu verstehen, dass beide
Enantiomerenformen und ihre Mischungen dargestellt sind.
-
Die
eine erfindungsgemäße Verbindung
enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können in
Form eines Feststoffs vorliegen, beispielsweise als Pulver, Granulat,
Tabletten, Gelatinekapseln, Liposomen, Suppositorien oder Patches.
Die geeigneten festen Träger
können
beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker,
Lactose, Dextrin, Stärke,
Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
-
Die
eine erfindungsgemäße Verbindung
enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch
in flüssiger
Form vorliegen, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen
oder Sirup. Die geeigneten flüssigen
Träger
können
beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel wie Glycerin oder
Glykole sowie ihre Mischungen in geeigneten Verhältnissen in Wasser sein.
-
Die
Verabreichung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann auf tropischem
Weg, auf oralem Weg, auf parenteralem Weg, durch intramuskuläre Injektion,
durch subkutane Injektion, durch intravenöse Injektion usw. stattfinden.
-
Die
Dosis eines Produkts gemäß der vorliegenden
Erfindung, die für
die Behandlung der oben genannten Krankheiten oder Störungen vorzusehen
ist, variiert je nach der Verabreichungsart, dem Alter und dem Körpergewicht
des zu behandelnden Patienten sowie dessen Zustand und wird endgültig durch
den behandelnden Arzt oder Tierarzt bestimmt. Eine solche durch
den behandelnden Arzt oder Tierarzt bestimmte Menge wird hier "therapeutisch wirksame
Menge" genannt.
-
Die
für ein
erfindungsgemäßes Medikament
vorgesehene Verabreichungsdosis beträgt beispielsweise je nach dem
Typ der verwendeten wirksamen Zusammensetzung beispielsweise 0,1
mg bis 10 g.
-
Erfindungsgemäß kann man
die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe der im Nachstehenden
beschriebenen Verfahren herstellen.
-
HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
-
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I):
-
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können beispielsweise aus den
Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (I)P,
(I)AP, (I)AD, (I)D, (II)1, (II)1A, (III)1, (III)1A, (IV), (IV'), (V), (VI), (VI'), (VII) und (VII') gemäß den im Nachstehenden beschriebenen
Vorgehensweisen hergestellt werden.
-
FALL Nr. 1: R3 stellt
ein Wasserstoffatom dar:
-
Weg Nr. 1:
-
Y
stellt H oder einen Cycloalkyl- oder Arylrest dar, der gegebenenfalls
substituiert ist, oder Y stellt einen Rest OR14,
SR15 oder NR4R5 dar, in dem R4 -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder -SO2R9 darstellt oder in dem R4 einen
Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder b/s-Phenylalkyl oder
Aryl oder Aralkyl dar stellt, der gegebenenfalls substituiert ist,
und R5 nicht H darstellt, oder in dem R4 und R5 mit dem
sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden:
Wenn
Y ein Wasserstoffatom, einen Rest Cycloalkyl, einen Rest Aryl, der
gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Rest OR14 SR15 oder NR4R5 darstellt, in dem R4 einen
Rest -C(O)R9, -C(O)OR9,
-C(O)NHR9 oder -SO2R9 darstellt oder in dem R4 einen
Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder
einen Rest Aryl oder Aralkyl darstellt, der gegebenenfalls an dem
aromatischen Ring substituiert ist, und R5 nicht
ein Wasserstoffatom darstellt oder in dem R4 und
R5 mit dem sie tragenden Stickstoffatom
einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, können die
entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), im Nachstehenden
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), genannt,
gemäß Schema
1 aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (II)1 hergestellt
werden, in der X, R1, R2 und
A dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben, W
eine Gruppe NO2 oder N3 darstellt
und Y ein Wasserstoffatom, einen Rest Cycloalkyl oder einen Rest
NR4R5 darstellt,
in dem R4 und R5 dieselben
Bedeutungen wie oben haben. Diese Zwischenprodukte der allgemeinen
Formel (II)1 werden in einem protischen
polaren Lösungsmittel,
wie Ethanol (gegebenenfalls in Mischung mit Dichlormethan), einer
durch Palladium auf Kohle katalysierten Hydrogenierung (oder jeder
anderen geeigneten Reaktion) unterzogen, um die Zwischenprodukte
der allgemeinen Formel (III)1 zu ergeben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 werden
dann durch Reaktion der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
(III)1 in einem Lösungsmittel wie Isopropanol
entweder mit einer der Verbindungen der allgemeinem Formeln (IV),
(V), (VI) oder (VII) erhalten (wobei eine Entschützung in saurem Medium der
als Zwischenprodukt erhaltenen Verbindung im Fall der Reaktion mit
der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) noch erforderlich ist)
oder mit Benzoylisothiocyanat, worauf ein Halogenalkyl der allgemeinen
Formel R3-Hal folgt.
-
-
Auf
diese Weise kann man in dem besonderen Fall, in dem B einen Rest
Alkyl, einen Rest Cycloalkyl, einen Rest NR6R7, in dem R6 und
R7 mit dem sie tragenden Stickstoffatom
einen nicht aromatischen Heterocyclus von fünf bis sechs Gliedern bilden,
einen carbocyclischen Arylrest oder einen heterocyclischen Arylrest darstellt,
die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (III)1 mit der Verbindung der allgemeinen Formel
(IV) vornehmen, wie in Schema 1 dargestellt ist.
-
In
dem besonderen Fall, in dem B NHNO2 darstellt,
wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III)1 mit
der Verbindung der Formel (V) kondensiert, wie in Schema 1 dargestellt
ist.
-
In
dem besonderen Fall, in dem B einen Rest NR6R7 darstellt, in dem R6 ein
Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl darstellt
und R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
darstellt, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (III)1 mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
konden siert werden, in der L beispielsweise einen Pyrazolring
darstellt, oder auch mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VII),
bei denen L beispielsweise einen Pyrazolring und Gp die
Gruppe Boc darstellt (Tetrahedron Lett. (1993), 34 (21), 3389–3392) oder
L die Gruppe -N-SO2-CF3 und
Gp die Gruppe Boc darstellt (J. Org. Chem. (1998), 63, 3804–3805).
In dem Fall, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
verwendet, wird die Entschützung
der Guanidinfunktion dann beispielsweise in Gegenwart einer starken
Säure,
wie z. B. Trifluoressigsäure,
durchgeführt, um
zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I)1 zu
führen.
-
In
dem besonderen Fall, in dem B einen Rest SR8 darstellt,
können
schließlich
die Thioharnstoffe der allgemeinen Formel (I)1 in
3 Schritten hergestellt werden. Die Reaktion von Benzoylisothiocyanat
mit Anilin der allgemeinen Formel (III)1 in
einem Lösungsmittel,
wie z. B. Aceton, führt
zu dem Zwischenprodukt Benzoylthioharnstoff, das dann auf herkömmliche
Weise durch Erhitzen im basischen Medium hydrolysiert wird. Der
auf diese Weise erhaltene Thioharnstoff wird dann beispielsweise
unter Verwendung eines halogenierten Derivats der allgemeinen Formel
R8-Hal durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel
alkyliert, um zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I)1 zu führen.
-
Weg Nr. 2:
-
Y
stellt H oder einen Rest Cycloalkyl, einen gegebenenfalls substituierten
Rest Aryl oder einen Rest NR4R5 dar,
in dem R4 nicht -C(O)R9,
-C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder
-SO2R9 darstellt
oder in dem R4 einen Rest Alkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder Aryl oder Aralkyl, das
gegebenenfalls substituiert darstellt und R5 H
darstellt:
Wenn Y einen Rest NR4R5 darstellt, in dem R4 nicht
einen Rest -C(O)R9, -C(O)OR9,
C(O)NHR9 oder -SO2R9 oder einen gegebenenfalls substituierten
Arylrest darstellt oder in dem R4 einen
Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder
einen Rest Aryl oder Aralkyl, das gegebenenfalls an dem aromatischen Ring
substituiert ist, darstellt, und R5 ein
Wasserstoffatom darstellt, können
die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), im Nachstehenden
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)2 genannt,
gemäß Schema
2 aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)P hergestellt
werden, in der X, R1, R2,
R5, A und B dieselbe Bedeutung wie in der
allgemeinen Formel (I) haben und Gp eine herkömmliche Aminschutzgruppe (wie
eine tert-Butoxycarbonylgruppe) darstellt. Diese Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)P werden entschützt, um
die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)D zu
ergeben, wobei die Reaktion unter für den Fachmann gebräuchlichen
Bedingungen durchgeführt
wird (vgl. Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John
Wiley & Sons
Inc., 1991)); diese Entschützung
findet auf diese Weise beispielsweise in saurem Medium statt (insbesondere
unter Verwendung von Salzsäure,
wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel,
wie Ethylacetat, stattfinden kann). Die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)D werden dann mit Hilfe von dem
Fachmann bekannten Techniken alkyliert, um die Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)2 zu ergeben; in dem
Fall, in dem R4 einen Alkyl- oder Cycloalkylalkylrest
darstellt, lässt
man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)D beispielsweise
mit Halogeniden der allgemeinen Formel R4Hal
reagieren, in der Hal ein Halogenatom ist, oder in dem Fall, in
dem R4 einen Cycloalkylrest oder einen Rest
der allgemeinen Formel R-CH2- darstellt,
in der R einen Rest Alkyl, Aralkyl oder bis-Phenylalkyl darstellt,
nimmt man eine Kondensationsreaktion der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)D mit den geeigneten Ketonen oder
Aldehyd der allgemeinen Formel R-CHO in Gegenwart eines Reduktionsmittels
wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid in einem niederen
aliphatischen Alkohol wie Methanol und gegebenenfalls in Gegenwart
von Molekularsieben vor, wobei diese Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur
durchgeführt
wird.
-
-
Weg Nr. 3:
-
Y
stellt einen Rest vom Typ Amidin dar:
Wenn Y einen Rest vom
Typ
darstellt, können die
entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), im Nachstehenden
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
3 genannt,
gemäß Schema
3 aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
1 hergestellt
werden, in der Y einen Rest NH
2 darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
2 werden nun
durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
1, in der X, R
1,
R
2, A und B dieselbe Bedeutung wie in der
allgemeinen Formel (I) haben und Y einen Rest NH
2 darstellt,
in einem Lösungsmittel,
wie Isopropanol, entweder mit einer der Verbindungen der allgemeinen
Formeln (IV'), (V),
(VI') oder (VII') hergestellt (wobei
eine Entschützung
der als Zwischenprodukt erhaltenen Verbindung in saurem Medium im
Fall der Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VII') noch erforderlich
ist), oder mit Benzoylisothiocyanat und dann mit einem Halogenalkyl
der allgemeinen Formel R
8-Hal (vgl. FALL
Nr. 1, Weg Nr. 1).
-
-
FALL Nr. 2: R3 stellt
nicht ein Wasserstoffatom dar:
-
Weg Nr. 1:
-
Y
stellt H oder einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten
Arylrest dar oder Y stellt einen
Rest OR14, SR15 oder
NR4R5 dar, in dem
R4 -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder
-SO2R9 darstellt
oder in dem R4 einen Rest Alkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder Aryl oder Aralkyl, dasgegebenenfalls
substituiert ist, darstellt und R5 nicht
H darstellt oder in dem R4 und R5 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen
Heterocyclus bilden:
Wenn R3 einen
Alkyl- oder Aralkylrest darstellt und Y ein Wasserstoffatom, einen
Rest Cycloalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder
einen Rest OR14, SR15 oder
NR4R5 darstellt,
in dem R4 einen Rest -C(O)R9,
-C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder
-SO2R9 darstellt
oder in dem R4 einen Rest Alkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder einen Rest Aryl oder Alkyl,
das gegebenenfalls an dem aromatischen Ring substituiert ist, darstellt
und R5 nicht ein Wasserstoffatom darstellt
oder in dem R4 und R5 mit
dem sie tragenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten
Heterocyclus darstellen, kann man dem Syntheseweg Nr. 1 von FALL
1 einfach einen Schritt hinzufügen.
Das Stickstoffatom in Position 1 des Imidazolrings wird alkyliert, bevor
die katalysierte Hydrogenierung vorgenommen wird, und dann werden
die gebräuchlichen
Schritte des Wegs Nr. 1 von FALL Nr. 1 verwendet, um die Verbindung
der allgemeinen Formel (I)1A, mit anderen
Worten die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 zu
ergeben, in der R3 einen Alkyl- oder Aralkylrest
darstellt und X, Y, R1, R2,
A und B dieselben Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I)1 haben. Diese Synthesemethode ist in dem
nachstehenden Schema 1 bis zusammengefasst.
-
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1A können gemäß Schema
1 bis aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (II)1 hergestellt werden, in der X, R1, R2 und A dieselbe
Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben, W eine Gruppe
NO2 oder N3 darstellt,
Y ein Wasserstoffatom, einen Cycloal kylrest, einen gegebenenfalls
substituierten Arylrest, einen Rest OR14 oder
SR15 oder einen Rest NR4R5 darstellt, in dem R4 einen
Rest -C(O)R9, -C(O)OR9,
-C(O)NHR9, -SO2R9 oder gegebenenfalls substituiertes Aryl
darstellt oder in dem R4 einen Rest Alkyl,
Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten
Aralkylrest darstellt und R5 nicht ein Wasserstoffatom
darstellt. Diese Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II)1 werden zunächst mit Hilfe von dem Fachmann
bekannten Techniken alkyliert, beispielsweise mit Hilfe eines halogenierten
Derivats der allgemeinen Formel R3Hal, in
der Hal ein Halogenatom ist. Die Zwischenprodukte der allgemeinen
Formel (II)1A werden dann in einem protischen
polaren Lösungsmittel,
wie Ethanol (gegebenenfalls in Mischung mit Dichlormethan), einer
durch Palladium auf Kohle katalysierten Hydrogenierung unterzogen,
um die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III)1A zu
ergeben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1A werden
dann durch Reaktion der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III)1A in einem Lösungsmittel wie Isopropanol
erhalten, und zwar entweder mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel (IV), (V), (VI) oder (VII) (wobei eine Entschützung der
als Zwischenprodukt erhaltenen Verbindung in saurem Medium im Fall
der Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) noch
erforderlich ist) oder mit Benzoylisothiocyanat und dann einem Halogenalkyl
der allgemeinen Formel R8-Hal (vgl. FALL
Nr. 1, Weg Nr. 1).
-
-
Weg Nr.2:
-
Y
stellt H oder einen Rest Cycloalkyl oder Aryl, das gegebenenfalls
substituiert ist, oder einen Rest NR4R5 dar, in dem R4 nicht
-C(O)R9, -C(O)OR9,
-C(O)NHR9 oder -SO2R9 darstellt oder in dem R4 einen
Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder
Aryl oder Aralkyl, das gegebenenfalls substituiert ist, darstellt,
und R5 H darstellt:
Wenn R3 einen
Alkyl- oder Aralkylrest darstellt und Y einen Rest NR4R5 darstellt, in dem R4 nicht
einen Rest -C(O)R9, -C(O)OR9,
-C(O)NHR9 oder -SO2R9 darstellt oder in dem R4 einen
Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder
einen Rest Aryl oder Aralkyl, das gegebenenfalls an dem aromatischen
Ring substituiert ist, darstellt und R5 ein
Wasserstoffatom darstellt, kann man dem Syntheseweg Nr. 2 von FALL
Nr. 1 einfach einen Schritt hinzufügen. Das Stickstoffatom in
Position 1 des Imidazolrings wird alkyliert, während die Aminfunktion der
Seitenkette in Position 2 des Imidazolrings geschützt wird,
und dann werden die üblichen Schritte
des Wegs Nr. 2 von FALL Nr. 1 verwendet, um die Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)2A, mit anderen Worten
die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)2,
zu ergeben, in der R3 einen Alkyl- oder
Aralkylrest darstellt und A, B, X, R1, R2, R4 und R5 dieselben Bedeutungen wie in der allgemeinen
Formel (I)2 haben. Diese Synthesemethode
ist in dem nachstehenden Schema 2 bis zusammengefasst.
-
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)P werden
zunächst
gemäß dem Fachmann
bekannten Techniken alkyliert, und zwar beispielsweise mit Hilfe
eines halogenierten Derivats der allgemeinen Formel R3Hal,
in der Hal ein Halogenatom ist. Die erhaltenen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)AP werden dann entschützt, ohne
die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)AD zu
ergeben, wobei die Reaktion unter für den Fachmann gebräuchlichen
Bedingungen durchgeführt
wird (vgl. Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John
Wiley & Sons
INc., 1991)); diese Entschützung
findet auf diese Weise beispielsweise in saurem Medium statt (insbesondere
unter Verwendung von Salzsäure,
wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel
wie Ethylacetat stattfinden kann). Die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)AD werden dann mit Hilfe von dem Fachmann
bekannten Techniken alkyliert, um die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)2A zu ergeben. In dem Fall, in
dem R4 einen Alkyl- oder Cycloalkylalkylrest
darstellt, lässt
man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)AD beispielsweise
mit Halogeniden der allgemeinen Formel R4Hal
reagieren, in der Hal ein Halogenatom ist, oder in dem Fall, in
dem R4 einen Cycloalkylrest oder einen Rest
der allgemeinen Formel R-CH2- darstellt,
in der R einen Rest Alkyl, Aralkyl oder bis-Phenylalkyl darstellt,
nimmt man eine Kondensationsreaktion der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)AD mit den geeigneten Cycloalkylketonen
oder dem Aldehyd der allgemeinen Formel R-CHO in Gegenwart eines
Reduktionsmittels, wie Triacetoxynatriumborhydrid oder Natriumborhydrid
in einem niederen aliphatischen Alkohol wie Methanol und gegebenenfalls
in Gegenwart von Molekularsieben vor, wobei diese Reaktion vorzugsweise
bei Raumtemperatur durchgeführt
wird.
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-
Weg Nr. 3:
-
Y
stellt einen Rest vom Typ Amidin dar:
Wenn Y einen Rest vom
Typ
darstellt und Reinen Alkyl-
oder Aralkylrest darstellt, können
die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), im Nachstehenden
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
3A genannt,
gemäß einer
Methode hergestellt werden, die zu derjenigen analog ist, die in
Synthese Weg Nr. 3 von FALL Nr. 1 beschrieben wird, wobei die Verbindung
der allgemeinen Formel (I)
1, in der Y NH
2 darstellt und R
3 ein
Wasserstoffatom darstellt, einfach durch die Verbindung der allgemeinen
Formel (I)
1A ersetzt wird, in der Y NH
2 darstellt und R
3 einen
Alkyl- oder Aralkylrest darstellt. Diese Synthesemethode ist in
dem nachstehenden Schema 3bis zusammengefasst.
-
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Herstellung von einigen nicht im Handel
erhältlichen
Synthesezwischenprodukten:
-
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Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)P
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Diese
Verbindungen sind tatsächlich
auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen Y eine Gruppe
NR4R5 darstellt,
in der R4 eine besondere Alkoxycarbonylgruppe
darstellt (wie eine tert-Butoxycarbonylgruppe).
Sie können
also gemäß der Vorgehensweise
hergestellt werden, die für
die Verbindungen der oben genannten allgemeinen Formel (I) beschrieben
wurde (vgl. Weg 1).
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Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (II)1
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)1 werden
durch Cyclokondensationsreaktion der Säure der allgemeinen Formel
(VIII)1 mit dem α-Halogenoketon
der allgemeinen Formel (IX)1 erhalten. Beispielsweise
wird gemäß Schema
4 die Säure
der allgemeinen Formel (VIII)1 mit Cäsiumcarbonat
versetzt. Das erhaltene Zwischenprodukt wird mit einem α-Halogenoketon
der allgemeinen Formel (IX)1 kondensiert
und dann wird ein reichlicher Überschuss
an Ammoniumacetat (beispielsweise 15 oder 20 Äquivalente pro Äquivalent
Säure der allgemeinen
Formel (VIII)1) zugesetzt. Diese Reaktion
findet vorzugsweise in einer Mischung von Xylolen und unter Erhitzen
statt (man kann gegebenenfalls auch gleichzeitig das im Laufe der
Reaktion gebildete Wasser entfernen).
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Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (IV) oder (IV')
-
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in der B einen Alkylrest,
einen Rest carbocyclisches Aryl oder einen Rest heterocyclisches
Aryl darstellt, können
beispielsweise gemäß Schema
5 durch Reaktion der Thioamide der allgemeinen Formel (IV).1 mit
Methyliodid in einem Lösungsmittel
wie Aceton erhalten werden. Die Synthese ist bei den Verbindungen
der allgemeinen Formel (IV')
dieselbe (wobei (IV').1
und B' (IV).1 bzw.
B im Schema 5 ersetzen).
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Herstellung der Verbindung der Formel
(V)
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Die
Herstellung dieser Verbindungen kann mit Hilfe von dem Fachmann
geläufigen
Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise diejenige, die in
der folgenden Veröffentlichung
beschrieben wird: J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030.
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Herstellung von gewissen Verbindungen
der allgemeinen Formel (VIII)1
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)1,
in der R4 einen Rest -C(O)OR9 darstellt
und X, R1, R2, R5 und R9 dieselben
Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I) haben, werden gemäß Schema
6 durch Reaktion unter basischen Bedingungen (hergestellt beispielsweise
durch Zusatz von Natriumhydroxid und Wasser oder in Gegenwart einer
organischen Base wie Triethylamin) der Aminosäure der allgemeinen Formel
(X)1 mit dem halogenierten Derivat der allgemeinen
Formel R9-OC(O)-Hal hergestellt, in der
Hal ein Halogenatom darstellt. Nach Beendigung der Reaktion wird
das Medium angesäuert
(beispielsweise durch Zusatz von Salzsäure), um die Aminosäure der
allgemeinen Formel (VIII)1 zu ergeben.
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)1,
in denen R4 einen Rest -C(O)R9 darstellt
und X, R1, R2 und
R5 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen
Formel (I) haben, werden gemäß Schema
7 durch Kondensation der Aminosäuren
der allgemeinen Formel (X)1 mit den Carbonsäuren (oder
den entsprechenden Säurechloriden)
der allgemeinen Formel R9-COOH unter den
herkömmlichen
Bedingungen der Peptidsynthese (M. Bodanszky und A. Bodanszky, The
Practice of Peptide Synthesis 145 (Springer-Verlag, 1984)) in einem polaren
Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Dimethylformamid, in Gegenwart
eines Kopplungsreagenz, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,1'-Carbonyldiimidazol
(CDI), (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464–4472) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat
(EDC oder WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides,
54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) hergestellt.
-
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)1,
in denen R4 einen Rest -C(O)NHR9 darstellt
und X, R1, R2 und
R5 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen
Formel (I) haben, werden gemäß Schema
8 durch Reaktion der Aminosäuren
der allgemeinen Formel (X)1 mit den Isocyanaten
der allgemeinen Formel R9-NCO hergestellt,
wobei die Reaktion bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Chloroform
durchgeführt
werden kann.
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)1,
in denen R4 einen Rest -C(O)NHR9 darstellt
und X, R1, R2 und
R5 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen
Formel (I) haben, werden gemäß Schema
9 durch Reaktion der Aminosäuren
der allgemeinen Formel (X)1 mit den Sulfochloriden
der allgemeinen Formel R9-SO2Cl
unter herkömmlichen
Bedingungen hergestellt, wobei die Reaktion beispielsweise bei Raum temperatur
in einem Lösungsmittel
wie Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin durchgeführt werden
kann.
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Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (IX)1
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)1,
in der Hal ein Halogenatom (beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom)
darstellt, W eine Gruppe NO2 oder N3 darstellt und A dieselbe Bedeutung wie
in der allgemeinen Formel (I) hat, werden gemäß Schema 10 durch Reaktion
des Ketons der allgemeinen Formel (XI)1 mit einem
Halogenierungsmittel hergestellt. In dem besonderen Fall einer Bromierung
kann die Reaktion beispielsweise mit einem Bromierungsmittel wie
CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459),
Brom (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-Bromsuccinimid (J. Amer.
Chem. Soc. (1980), 102, 2838) in Gegenwart von Essigsäure in einem
Lösungsmittel
wie Ethylacetat oder Dichlormethan, HBr oder Br2 in
Ether, Ethanol oder Essigsäure
(Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253–258; J. Med. Chem. (1988),
31(10), 1910–1918;
J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) oder mit Hilfe eines Bromierungsharzes
(J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507–514) durchgeführt werden.
-
-
Herstellung der anderen Zwischenprodukte
-
Die
Herstellung der anderen nicht im Handel erhältlichen Zwischenprodukte ist
in der Literatur beschrieben oder liegt über gebräuchliche Synthesemethoden im
Bereich des Fachmanns.
-
Soweit
sie nicht anders definiert werden, haben alle hier verwendeten technischen
und wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich von
einem normalen Fachmann des Bereichs, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden
werden. Ebenso gelten alle Veröffentlichungen,
Patentanmeldungen, alle Patente und alle anderen hier erwähnten Textstellen
als durch Bezug aufgenommen.
-
Die
folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorstehenden
Vorgehensweise und dürfen auf
keinen Fall als eine Begrenzung der Reichweite der Erfindung betrachtet
werden.
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BEISPIELE:
-
Die für
die Messung der Retentionszeit (tR) und des Molekularpeaks (MH+)
verwendete Methode.
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Die
Verbindungen werden durch ihre Retentionszeit (tR), ausgedrückt in Minuten
und bestimmt durch Flüssigchromatographie
(CL), und ihren Molekularpeak (MH+), der durch Massenspektrometrie
(SM) bestimmt wird, gekennzeichnet; es wird ein mit einer Elektrosprayquelle
ausgerüstetes
einfaches Quadrupol-Massenspektrometer
(Micromass, Modell Platform) mit einer Auflösung von 0,8 da mit 50% Tal
verwendet.
-
Bei
den nachstehenden Beispielen sind die den angegebenen Ergebnissen
entsprechenden Elutionsbedingungen die folgenden: Übergang
von einer Mischung Acetonitril-Wasser-Trifluoressigsäure 50-950-0,2 (A) auf eine
Mischung Acetonitril-Wasser 950-50 (B) über einen linearen Gradienten
in einem Zeitraum von 8,5 Minuten, dann Flution mit der reinen Mischung
B während
10,5 Minuten.
-
Beispiel 1: Butyl-2-[4-(4-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methylen]-amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamatchlorhydrat:
-
1.1) Butyl-2-(4-(4-azidophenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamat:
-
Eine
Mischung, die N-(Butoxycarbonyl)-β-alanin
(3 g; 15,1 mmol) und Cäsiumcarbonat
(2,43 g; 7,55 mmol) in 50 ml wasserfreiem Methanol enthält, wird
während
einer Stunde gerührt.
Diese Mischung wird zur Trockene eingedampft und dann mit 60 ml
Dimethylformamid verdünnt.
Es wird 4-Azidophenacylbromid zugesetzt (3,64 g; 15,1 mmol) und
dann wird die gebildete Mischung während 2 h gerührt. Das
Lösungsmittel
wird mit Hilfe einer Flügelpumpe
abgedampft. Es werden 80 ml Ethylacetat zugesetzt und das Cäsiumbromid
wird über
Sintermaterial filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats werden 200
ml Xylole zugesetzt. Dann wird Ammoniumacetat (23 g; 0,3 mol) zugesetzt
und die Mischung wird während
1 h 30 unter Rückfluss
erhitzt, bevor sie in Eiswasser gegossen wird, dem man 80 ml Ethylacetat
zusetzt. Nach Dekantieren wird die organische Phase mit einer gesättigten
Natriumchloridlösung
gewaschen. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel
wird abgedampft. Das erhaltene Öl
wird auf einer Siliciumoxidsäule
gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetet-Heptan/8-2). Das erwartete
Produkt wird in Form eines schwarzen Öls mit einer Ausbeute von 65%
gewonnen.
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1.2) 2-(4-(4-Aminophenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamat:
-
Zwischenprodukt
1.1 (3 g; 9,15 mmol) wird in 50 ml Ethanol in Gegenwart von Palladium
auf Kohle (etwa 10 Massen-%) gelöst.
Diese Mischung wird unter zwei bar während 18 h hydrogeniert. Das
Reaktionsgemischt wird dann über
Filter Millipore® filtriert und dann mit
Ethanol gespült.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
erhält
man einen Schaum von hellbrauner Farbe mit einer Ausbeute von 88%.
1H NMR (δ ppm,
DMSO): 0,84 (t, 3H); 1,27-1,29 (m, 2H); 1,45-1,48 (m, 2H); 3,05
(m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 5,5-6,2 (m breit, 1H); 6,67-6,69
(d, 2H); 7,34 (s breit, 1H); 7,47-7,49 (d, 2H); 7,70 (s, 1H); 14,33
(s breit, 2H).
MH+ = 303,2.
-
1.3) Thiophen-2-carbimidomethylthioat:
-
Methyliodid
(66 g; 0,46 mol) wird tropfenweise bei 0°C einer Lösung von Thiophen-2-carbothioamid (50
g; 0,33 mol) in 500 ml Aceton zugesetzt. Nach Zusatz wird während zwei
Stunden bei 23°C
weiter gerührt. Der
gebildete Niederschlag wird über
Sintermaterial filtriert und zweimal mit 100 ml Aceton gewaschen,
bevor er unter Vakuum getrocknet wird (in einer Glocke). Man erhält ein gelbes
Pulver mit einer Ausbeute von 97%.
1H
NMR (δ ppm,
DMSO): 2,8 (s, 3H); 7,42 (m, 1H); 8,125 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 10-12
(m breit, 1H).
-
1.4) Butyl-2-[4-(4-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methy/en]amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl}ethylcarbamat:
-
Zwischenprodukt
1.2 (2,5 g; 8,2 mmol) wird in 30 ml 2-Propanol in Gegenwart des
Zwischenprodukts 1.3 (1,2 Äq)
in Suspension gebracht. Das Reaktionsgemisch wird während 18
h auf 50°C
gehalten, bevor es zur Trockene konzentriert wird. Der Rückstand
wird in 50 ml Ethylacetat und 50 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlösung aufgenommen.
Die Mischung wird während
30 Minuten gerührt,
bevor sie dekantiert wird. Die organische Phase wird dann mit einer
gesättigten
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel
werden abgedampft und der erhaltene Schaum wird auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt
(Eluierungsmittel: CH2Cl2-MeOH/97-3
bis 90-10). Man erhält
ein Pulver von hellgelber Farbe mit einer Ausbeute von 57%. Schmelzpunkt:
146,2°C.
MH+
= 412,2.
-
1.5) Butyl-2-(4-(4-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamatchlorhydrat:
-
Das
Zwischenprodukt 1.4 (1 g; 2,43 mmol) wird in Ethanol (20 ml) gelöst. Salzsäure IN in
Lösung
in Ether (9,7 ml; 9,7 mmol). Man rührt die Mischung während einer
Stunde. Nach Konzentration zur Trockne wird der Rückstand
in Ether (15 ml) aufgenommen und die Mischung wird 15 min gerührt. Nach
Filtrieren über
Sintermaterial und Waschen des gewonnenen Feststoffs mit Ether wird
dieser unter Vakuum getrocknet (Glocke). Das erwartete Produkt wird
in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einer Ausbeute von 100%
erhalten. Schmelzpunkt: > 260°C.
MH+
= 412.2.
-
Die
Verbindungen der Beispiele 2 und 3 werden gemäß einer Vorgehensweise hergestellt,
die zu derjenigen, die für
die Verbindung von Beispiel 1 beschrieben wurde, analog ist.
-
Beispiel 2: Butyl-2-[4-(3-{[(1E)-amino(thien-2-yl)methylen]-amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamatchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: 210–212°C.
- MH+ = 412,2.
-
Beispiel 3: Butyl-2-[4-(4'-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}-1,1'-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamatchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: 97–98°C.
- MH+ = 488.2
-
Beispiel 4: N'-(4-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
4.1) tert-Butyl(4-(4-azidophenyl)-1H-imidazol-2-yl]methylcarbamat:
-
Eine
Mischung, die N-(tert-Butoxycarbonyl)-glycin (5 g; 28,5 mmol) und
Cäsiumcarbonat
(4,6 g; 14,2 mmol) in 30 ml wasserfreiem Methanol enthält, wird
während
einer Stunde gerührt.
Diese Mischung wird zur Trockne eingedampft und dann mit 60 ml Dimethylformamid
verdünnt.
4-Azidophenacylbromid (6,84 g; 28,5 mmol) wird zugesetzt und dann
wird die gebildete Mischung während
2 h gerührt.
Das Lösungsmittel
wird mit Hilfe einer Flügelpumpe
abgedampft. 80 ml Ethylacetat werden zugesetzt und das Cäsiumbromid
wird über Sintermaterial
filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats werden 200 ml Xylole zugesetzt
und dann Ammoniumacetat (44 g; 0,57 mol) und die Mischung wird während 1
h 30 unter Rückfluss
erhitzt, bevor sie in Eiswasser geschüttet wird, dem 80 ml Ethylacetat
zugesetzt wurden. Nach Dekantieren wird die organische Phase mit einer
gesättigten
Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert, worauf eine Filtrierung über ein Glasmik rofaserfilter (GF/A,
Whatman) folgt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft.
Das erhaltene schwarze Öl
wird auf einer Siliciumoxidsäule
gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat-Heptan/6-4 bis 3-7). Man
erhält
ein Pulver von brauner Farbe, das nach Waschen in Isopropylether
zu einem Pulver hellbrauner Farbe mit einer Ausbeute von 48% führt.
1H NMR (δ ppm,
DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,16 (m, 2H); 7,06 (d, 2H); 7,24 (s breit,
1H); 7,48 (s, 1H); 7,77 (d, 2H); 11,8 (s breit, 1H).
-
4.2) tert-Butyl(4-(4-aminophenyl)-1H-imidazol-2-yl]methylcarbamat:
-
Zwischenprodukt
4.1 (4,3 g; 13,6 mmol) wird in 50 ml einer Mischung Ethanol-CH2Cl22-1 in Gegenwart von
Palladium auf Kohle (etwa 10 Massen-%) gelöst. Diese Mischung wird unter
einem Druck von 2 bar Wasserstoff während 24 h hydrogeniert. Das
Reaktionsgemisch wird dann über
Glasmikrofaserfilter filtriert (GF/A, Whatman) und dann mit Ethanol
gespült.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
rührt man
den Rückstand
in Ether. Die Mischung wird über
Sintermaterial filtriert und dann mit Ether und mit Isopentan gewaschen.
Man erhält
ein Pulver von blassgelber Farbe mit einer Ausbeute von 100%.
1H NMR (δ ppm,
DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,17 (m, 2H); 6,54 (d, 2H); 7,16-7,19 (s breit,
2H); 7,35 (d, 2H).
-
4.3) tert-Butyl [4-(4-{[(1E)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl]methylcarbamat:
-
Zwischenprodukt
4.2 (3,9 g; 13,6 mol) wird in 30 ml Propanol-2 in Gegenwart des
Zwischenprodukts 1.3 in Suspension gebracht. Die Mischung wird während 48
h auf eine Temperatur von 60°C
erhitzt. Nach Konzentration der Mischung zur Trockne wird der Rückstand
in 50 ml Ethylacetat und 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung aufgenommen.
Die Mischung wird während
30 Minuten gerührt,
bevor sie dekantiert wird. Die organische Phase wird mit einer gesättigten
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel
werden abgedampft und der erhaltene Schaum wird auf einer Silciumoxidsäule gereinigt
(Eluierungsmittel: CH2-Cl2-EtOH/98-2
bis 90-10). Man erhält
ein Öl
von hellgelber Farbe, das in Ether kristallisiert. Nach Filtrieren über Sintermaterial
und Waschen mit Ether erhält
man ein blassgelbes Pulver mit einer Ausbeute von 59%.
1H NMR (δ ppm,
DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,17 (m, 2H); 6,4 (m, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,07-7,36
(m, 3H); 7,59-7,73 (m, 4H); 11,7 (s breit, 1H).
-
4.4) N'-{4-[2-(Aminomethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
Das
Zwischenprodukt 4.3 (3,1 g; 7,79 mmol) wird in 20 ml Ethylacetat
in Suspension gebracht. Es wird Salzsäure mit einer Konzentration
von 4,4 M in Ethylacetat (80 ml; 0,35 mol) zugesetzt und die erhaltene
Mischung wird während
18 h bei 22°C
gerührt.
Nach Konzentration zur Trockne wird der Rückstand in Ether aufgenommen,
bevor er wieder zur Trockne konzentriert wird. Nach Rühren in
Isopentan und dann Filtrieren über Sintermaterial
und Spülen
des Feststoffs mit Isopentan erhält
man ein cremefarbenes Pulver mit einer Ausbeute von 95%. Schmelzpunkt: > 260°C.
1H NMR (δ ppm,
DMSO): 4,47 (s, 2H); 7,37-7,39 (m, 1H); 7,59 (m, 2H); 8,05 (m, 2H);
8,18 (m, 3H); 9,08 (m breit, 3H); 9,94 (s breit, 1H); 11,6-11,8
(s breit, 1H).
-
4.5) N-(4-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid:
-
Zwischenprodukt
4.4 (800 mg; 1,96 mmol) wird in 30 ml Methanol in Gegenwart von
Triethylamin (0,83 ml; 5,88 mmol) in Suspension gebracht. Es wird
Cyclohexanon (0,25 ml; 2,35 mmol) zugesetzt und dann wird die Mischung
während
drei Stunden bei 23°C
gerührt.
Nach Zusatz von Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg; 2,35 mmol) wird
die Mischung wieder bei 23°C
während
zwei Stunden gerührt.
Eine gesättigte
Kaliumhydrogensulfatlösung
wird dann zugesetzt und dann Wasser, um den Niederschlag, der sich
gebildet hat, zu solubilisieren. Schließlich wird der erhaltenen Mischung
vor fünffacher
Extraktion mit Ethylacetat eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugesetzt.
Die organische Phase wird dann über
Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel
werden abgedampft und der erhaltene Schaum wird auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt
(Eluierungsmittel: CH2Cl2-EtOH-NH4OH/92,5-5,5-2 bis 90-7,5-2,5). Man erhält ein Öl von hellgelber
Farbe, das in Ether kristallisiert. Nach Filtrieren über Sintermaterial
und Waschen des Feststoffs mit Ether erhält man ein Pulver von blassgelber
Farbe mit einer Ausbeute von 64%.
1H
NMR (δ ppm,
DMSO): 1,02-1,22 (s, 5H); 1,52-1,84 (m, 5H); 2,37-2,42 (m, 1H);
3,75 (s, 2H); 6,41 (m, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 7,36 (m,
1H); 7,59-7,74 (m, 4H); 11,7 (s breit, 1H).
MH+ = 380,2.
-
4.6) N-(4-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
Diese
Verbindung wird ausgehend von dem Zwischenprodukt 4.5 gemäß einer
Vorgehensweise analog zu derjenigen des Schritts 1.5 des Beispiels
1 erhalten. Schmelzpunkt: 234–235°C.
MH+
= 394,2.
-
Die
Verbindungen der Beispiele 5 bis 9 werden gemäß einer Vorgehensweise hergestellt,
die zu derjenigen, die für
die Verbindung von Beispiel 4 beschrieben wurde, analog ist.
-
Beispiel 5: N'-(4-{2-[2-(Cyclohexylamino)ethyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: 185–186°C.
- MH+ = 394,2.
-
Beispiel 6: N'-(3-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: 225°C.
- MH+ = 380,2.
-
Beispiel 7: N'-[4-(2-{[Cyclohexyl(methyl)amino]methyl}-1H-imidazol-4-yl)phenyl]thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
-
Beispiel 8: N'-(4-{2-[(Dibenzylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: 150–151°C.
- MH+ = 478,2.
-
Beispiel 9: N'-(4-{2-[(Benzylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: 228–229°C.
- MH+ = 388,1.
-
Beispiel 10: N'-{3-[2-(Aminomethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
10.1) tert-Butyl[4-(3-nitrophenyl)-1H-imidazol-2-yl]methylcarbamat:
-
Diese
Verbindung wird gemäß einer
Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt
4.1 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei 3-Nitrophenacylbromid
das 4-Azidophenacylbromid ersetzt.
Die erwartete Verbindung wird in Form eines cremefarbenen Pulvers
mit einer Ausbeute von 44% erhalten.
1H
NMR (δ ppm,
DMSO): 4,96 (s, 2H); 7,69-7,75 (m, 4H); 7,90 (dd, 2H); 8,08 (dd,
2H).
MH+ = 319,2.
-
10.2) tert-Butyl(4-(3-aminophenyl)-1H-imidazol-2-yl]methylcarbamat:
-
Diese
Verbindung wird gemäß einer
Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt
4.2 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt
10.1 das Zwischenprodukt 4.1 ersetzt. Die erwartete Verbindung wird
in Form eines cremefarbenen Pulvers mit einer Ausbeute von 89% erhalten.
1H NMR (δ ppm,
DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,2 (s, 2H); 6,43 (m, 1H); 6,84-7,01 (m, 3H);
7,26-7,34 (m, 2H).
MH+ = 289,2.
-
10.3) tert-Butyl(4-(3-{[(1E)-amino(thien-2-yl)methylen]amino)phenyl)-1H-imidazol-2-yl]methylcarbamat:
-
Diese
Verbindung wird gemäß einer
Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt
4.3 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt
10.2 das Zwischenprodukt 4.2 ersetzt. Die erwartete Verbindung wird
in Form eines weißen
Pulvers mit einer Ausbeute von 68% erhalten.
1H
NMR (δ ppm,
DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,15 (m, 2H); 6,34-6,62 (m, 3H); 7,08-7,74
(m, 8H); 11,77 (s, 1H).
-
10.4) N'-{3-[2-Aminomethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
Diese
Verbindung wird gemäß einer
Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt
4.4 von Beispiel 4 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt
10.3 das Zwischenprodukt 4.3 ersetzt. Die erwartete Verbindung wird
in Form eines weißen
Pulvers mit einer Ausbeute von 98% erhalten. Schmelzpunkt: > 265°C.
1H NMR (δ ppm,
DMSO): 4,40 (s, 2H); 7,38-7,45 (m, 2H); 7,64-7,68 (m, 1H); 7,95
(m, 2H); 8,12-8,23 (m, 3H); 9,06 (s breit, 4H); 9,96 (s, 1H); 11,81
(s breit, 1H).
-
Beispiel 11: N'-{3-[2-({[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]-amino}methyl)-1H-imidazol-4-yl]
phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
11.1) N'-{3-(2-({[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]amino)methyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl)thiophen-2-carboximidamid:
-
Diese
Verbindung wird gemäß einer
Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt
4.3 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei die Verbindung des
Beispiels 10 das Zwischenprodukt 4.2 ersetzt. Die erwartete Verbindung
wird in Form eines cremefarbenen Pulvers mit einer Ausbeute von 80%
erhalten.
MH+ = 407,2.
-
11.2) N'-{3-[2-({[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]amino}methyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
Diese
Verbindung wird ausgehend von dem Zwischenprodukt 11.1 gemäß einer
Vorgehensweise erhalten, die zu derjenigen des Schritts 1.5 des
Beispiels 1 analog ist. Schmelzpunkt: > 300°C.
MH+
= 407,2.
-
Die
Verbindung von Beispiel 12 wird gemäß einer Vorgehensweise hergestellt,
die zu derjenigen analog ist, die für die Verbindung des Beispiels
11 beschrieben wurde.
-
Beispiel 12: N'-{4-[2-({[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]amino}methyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: 227-228°C.
- MH+ = 407,2.
-
Beispiel 13: N-{3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
13.1) 2-(2-Cyclohexylethyl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-imidazol:
-
Diese
Verbindung wird gemäß einer
Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt
4.1 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei die Cyclohexylethylcarbonsäure und
das 3-Nitrophenacylbromid
das N-(tert-Butoxycarbonyl)-glycin bzw. das 4-Azidophenacylbromid
ersetzen. Die erwartete Verbindung wird in Form eines gelben Pulvers
mit einer Ausbeute von 26% erhalten.
MH+ = 300,2.
-
13.2) 3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]anilin:
-
Diese
Verbindung wird gemäß einer
Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt
4.2 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt
13.1 das Zwischenprodukt 4.1 ersetzt. Die erwartete Verbindung wird
in Form eines weißen
Pulvers mit einer Ausbeute von 93% erhalten.
MH+ = 270,2.
-
13.3) N-{3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid:
-
Diese
Verbindung wird gemäß einer
Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt
4.3 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt
13.2 das Zwischenprodukt 4.2 ersetzt. Die erwartete Verbindung wird
in Form eines weißen
Pulvers mit einer Ausbeute von 20% erhalten.
MH+ = 379,2.
-
13.4) N-{3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}-thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
Diese
Verbindung wird ausgehend von dem Zwischenprodukt 13.3 gemäß einer
Vorgehensweise erhalten, die zu derjenigen des Schritts 1.5 des
Beispiels 1 analog ist. Schmelzpunkt: > 191–193°C.
MH+
= 379,2.
-
Die
Verbindungen der Beispiele 14 bis 19 werden gemäß einer Vorgehensweise hergestellt,
die zu derjenigen analog ist, die für die Verbindung des Beispiels
13 beschrieben wurde.
-
Beispiel 14: N'-{3-[2-(1-Pentylhexyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: 163,3°C.
- MH+ = 423,2.
-
Beispiel 15: N'-{4-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: 196,2°C
- MH+ = 379,2.
-
Beispiel 16: N'-{3-[2-(Cyclohexylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
- Blassgelber Schaum.
- MH+ = 365,2; tR = 7,40 min.}
-
Beispiel 17: N'-{3-[2-(3-Cyclohexylpropyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: 180–181°C.
- MH+ = 393,2.
-
Beispiel 18: N'-[3-(2-Hexyl-1H-imidazol-4-yl)phenyl]thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
- Blassgelber Schaum.
- MH+ = 353,2; tR = 7,40 min.
-
Beispiel 19: N-{4-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}-N''-nitroguanidinchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: 185–186°C.
- MH+ = 357,2.
-
Die
Verbindungen der Beispiele 20 bis 23 werden gemäß einer Vorgehensweise hergestellt,
die zu derjenigen analog ist, die für die Verbindung des Beispiels
4 beschrieben wurde.
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Beispiel 20: N'-(4-{2-[(Cycloheptylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
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Beispiel 21: N'-(4-{2-[(Methylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
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Beispiel 22: N'-(4-{2-[(Cyclobutylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
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Beispiel 23: N'[4-(2-{[(2,2-Diphenylethyl)amino]methyl}-1H-imidazol-4-yl}phenyl]thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: > 250°C [Das bei
dem letzten Schritt verwendete Reagenz, 3,3-Diphenylpropanol, wird
aus handelsüblichen
Verbindungen hergestellt, die gemäß einem Protokoll, ähnlich wie
es in J. Org. Chem. (1990), 55(17), 5078–88 beschrieben wird, angepasst
wurden].
-
Die
Verbindung des Beispiels 24 wird gemäß einer Vorgehensweise hergestellt,
die zu derjenigen analog ist, die für die Verbindung des Beispiels
11 beschrieben wurde.
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Beispiel 24: N'-{3-[2-(2-{[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]amino}ethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
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Die
Verbindungen der Beispiele 25 bis 27 werden gemäß einer Vorgehensweise hergestellt,
die zu derjenigen analog ist, die für die Verbindung des Beispiels
13 beschrieben wurde.
-
Beispiel 25: N'-(3-{2-[(Phenylthio)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
Diese
Verbindung wird in Form eines blassgelben Schaums erhalten.
MH+
= 391,1; tR = 7,30 min.
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Beispiel 26: N'-(4-{2-[(Phenylthio)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
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Diese
Verbindung wird in Form eines blassgelben Schaums erhalten.
MH+
= 391,1; tR = 7,30 min.
-
Beispiel 27: N'-{3-[2-(4-Isobutylbenzyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
-
- Schmelzpunkt: 214–216°C [die Herstellung
der Ausgangsverbindung, der (4-Isobutylphenyl)essigsäure, wurde in
der Anmeldung PCT WO 02/102375 beschrieben – vgl. Beispiel
1, Schritt 1 dieser Schrift].
-
Pharmakologische Untersuchung
der erfindungsgemäßen Produkte
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Test der Bindung an die Natriumkanäle der Rattenhirnrinde
-
Der
Test besteht darin, dass die Interaktion der Verbindungen gegenüber der
Bindung von tritiiertem Batrachotoxin an die von der Voltzahl abhängigen Natriumkanäle gemäß dem von
Brown beschriebenen Protokoll gemessen wird (J. Neurosci. (1986),
6, 2064–2070).
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Herstellung der Rattenhirnrinde-Homogenate
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Die
Hirnrinden von Sprague-Dawley-Ratten von 230–250 g (Charles River, Frankreich)
werden entnommen, gewogen und mit Hilfe einer Potter-Mühle, die
mit einem Teflonkolben ausgerüstet
ist (10 Hin- und Rückbewegungen)
in 10 Volumen Isolationspuffer homogenisiert, der die folgende Zusammensetzung
hat (Saccharose 0,32 M; K2HPO4 5
mM; pH 7,4). Das Homogenat wird während 10 Minuten einer ersten
Zentrifugation mit 1000 g unterzogen. Der Überstand wird entnommen und
mit 20000 g während
15 Minuten zentrifugiert. Der Rückstand
wird in dem Isolationspuffer aufgenommen und mit 20000 g während 15
Minuten zentrifugiert. Der erhaltene Rückstand wird im Inkubationspuffer
(HEPES 50 mM; KCl 5,4 mM; MgSO4 0,8 mM;
Glucose 5,5 mM; Cholinchlorid 130 mM pH 7,4) wieder in Suspension
gebracht und dann aliquotiert und bei –80°C bis zum Tag der Dosierung
gelagert. Die Endkonzentration an Proteinen beträgt 4 bis 8 mg/ml. Die Proteindosierung
findet mit Hilfe eines von BioRad (Frankreich) vertriebenen Sets
statt.
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Messung der Bindung des tritiierten Batrachotoxins
-
Die
Bindungsreaktion findet statt, indem während 1 h 30 min bei 25°C 100 μl Rattenhirnrinde-Homogenat inkubiert
wird, das 75 μg
Proteine mit 100 μl
[3H] Batrachotoxin-A-20-Alpha-Benzoat (37,5
Ci/mmol, NEN) zu 5 nM (Endkonzentration), 200 μl Tetrodotoxin zu 1 μM (Endkonzentration)
und Skorpiongift zu 40 μg/ml
(Endkonzentration) und 100 μl
Inkubationspuffer allein oder in Gegenwart der Testprodukte in den
verschiedenen Konzentrationen enthält. Die nicht spezifische Bindung
wird in Gegenwart von 300 μM
Veratridin bestimmt und der Wert dieser nicht spezifischen Bindung
wird von allen anderen Werten abgezogen. Die Proben werden dann
mit Hilfe einer Brandel-Einrichtung (Gaithersburg, Maryland, USA)
filtriert, wobei Platten Unifilter GF/C verwendet werden, die mit
0,1% Polyethylenimin (20 μl/Vertiefung)
vorinkubiert und 2 mal mit 2 ml Filtrationspuffer (HEPES 5 mM; CaCl2 1,8 mM; MgSO4 0,8
mM; Cholinchlorid 130 mM; pH 7,4) gespült werden. Nach Zusetzen von
20 μl Microscint
0® wird
die Radioaktivität
mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers (Topcount,
Packard) gezählt.
Die Messung wird im Duplikat ausgeführt. Die Ergebnisse werden
in% der spezifischen Bindung des tritiierten Batrachotoxins bezüglich des
Vergleichs ausgedrückt.
-
Ergebnisse
-
Die
Verbindungen der oben beschriebenen Beispiele 1 bis 9, 11 bis 20
und 22 bis 27 besitzen alle ein Cl50 von
weniger oder gleich 10 μM.
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Untersuchung der Wirkungen
auf die konstitutive neuronale NO-Synthase des Rattenkleinhirns
-
Die
hemmende Aktivität
der erfindungsgemäßen Produkte
wird durch die Messung ihrer Wirkungen auf die Überführung von [3H]L-Arginin
in [3H]L-Citrullin durch die NO-Synthase
in Übereinstimmung
mit der modifizierten Methode von Bredt und Snyder (Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, (1990) 87; 682–685)
bestimmt.
-
Herstellung der Rattenkleinhirn-Homogenate
-
Kleinhirne
von Sprague-Dawley-Ratten (300 g – Charles River) werden schnell
entnommen, gewogen und in 5 Extraktionspuffervolumen homogenisiert
(HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, Pepstatin A 10 mg/ml, Leupeptin
10 mg/ml). Die Homogenate werden dann während 1 h bei 4°C mit 35000
g zentrifugiert. Die Überstände werden
dann auf eine Säule
von Harz DOWEX 50W-X8, Form Natrium, aufgenommen in Extraktionspuffer,
geleitet, um das endogene Arginin zu entfernen. Das erhaltene Präparat wird
aliquotiert und bei –80°C gelagert.
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Dosierung der Aktivität gegenüber neuronaler NOS
-
Der
Inkubationspuffer besteht aus 100 mH HEPES (pH 7,4), 2 mM EDTA,
2,5 mM CaCl2, 2 mM Dithiotreitol, 2 mM reduziertes
NADPH, 10 μg/ml
Calmodulin, 10 μM
FAD, 10 μM
FMN und 10 μM
BH4. Die zu testenden Produkte werden in diesem Puffer verdünnt. Die
Reaktion wird durchgeführt,
indem 15 Minuten bei 37°C
100 μl Inkubationspuffer
inkubiert werden, der die Hemmer enthält oder nicht, sowie 25 μl einer Lösung, die
62,5 nM [3H]L-Arginin (spezifische Aktivität: 56,4
Ci/mmol, Perkin-Elmer) und 25 μM
nicht radioaktives L-Arginin, 25 μl
Inkubationspuffer und 50 μl
10-fach im Puffer HEPES 50 mM verdünnte enzymatische Zubereitung. Die
Reaktion wird mit 10 ml Puffer HEPES 20 mM pH 5,5, der 2 mM EDTA
enthält,
gestoppt. Die Gesamtheit der Proben wird über eine Säule von 1 ml Harz DOWEX 50W-X8,
Form Natrium, geführt
und im Stoppuffer aufgenommen. Nach Zusatz von 16 ml Szintillationsflüssigkeit
(Ultima Gold, Packard), wird die Radioaktivität durch einen Flüsigszintillationszähler (Winspectral
1410, Wallac) quantifiziert.
-
Die
Messungen werden im Duplikat durchgeführt. Jede Messserie umfasst
2 Röhrchen,
die kein Enzym enthalten (Reaktionsblindwert, dessen Wert von jeder
Messung abgezogen wird), und 2 Röhrchen,
die keine Hemmer enthalten (Reaktionsvergleich). Die Ergebnisse
sind im Prozentsatz der Hemmung der enzymatischen Reaktion (Wert
des Reaktionsvergleichs) ausgedrückt.
-
Ergebnisse
-
Die
Verbindungen der oben beschriebenen Beispiele 1 bis 13, 15, 16 und
18 bis 26 weisen alle ein Cl50 auf, das
kleiner als oder gleich 10 μM
ist.