DE60026161T2 - Amidin-derivate, ihre herstellung und verwendung als medikamente - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amidinderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente. Sie betrifft insbesondere die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung eines Medikaments, das zur Hemmung der NO-Synthasen (NOS) und/oder der Monoaminooxydasen (MAO) bestimmt ist.
  • Angesichts der potentiellen Rolle der NOS und der MAO in der Physiopathologie können die beschriebenen neuen Derivate, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen, günstige oder vorteilhafte Wirkungen in der Behandlung von Krankheiten erzeugen, an denen diese beiden Enzyme beteiligt sind. Dies betrifft insbesondere die folgenden Krankheiten:
    • • die Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, wie z.B. die neurologischen Krankheiten, von denen insbesondere zu nennen sind die Parkinson-Krankheit, Gehirn- oder Rückenmarkverletzungen, Hirninfarkt, subarachnoidale Hämorraghie, Epilepsie, Altern, Altersdemenzen, Alzheimer'sche Krankheit, Chorea-Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, periphere Neuropathien, Schmerzen;
    • • Schizophrenie, Depressionen, Psychosen;
    • • Gedächtnis- und Gemütsstörungen;
    • • Krankheiten, wie z.B. Migräne;
    • • Verhaltensstörungen, Bulimie und Anorexie;
    • • Autoimmun- und Viruserkrankungen, wie z.B. Lupus, Aids, parasitäre und virale Infekte, Diabetes und seine Komplikationen (insbesondere mit Diabetes verbundene Impotenz), Plaque-Sklerose;
    • • Abhängigkeit von toxischen Substanzen;
    • • entzündliche und proliferative Krankheiten;
    • • und insbesondere alle Krankheiten, die durch eine Überproduktion von NOS und/oder eine Beteiligung der MAO gekennzeichnet sind.
  • Bei all diesen Krankheiten gibt es experimentelle Erkenntnisse, die die Beteiligung der NOS (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343–4362) sowie die Beteiligung der MAO (Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeutics, 9. Ausgabe, 1995, 431–519) belegen.
  • Die Erfinder haben bereits in früheren Patenten NO-Synthasehemmer und ihre Verwendung beschrieben (Patent US 5,081,148 ; Patent US 5,360,925 ). Die Patentanmeldung PCT WO 95/05363 beschreibt gewisse Amidinderivate und ihre Verwendung als NO-Synthasehemmer. Die Anmelderin hat ihrerseits in jüngerer Zeit andere Amidinderivate beschrieben, die die NO-Synthasen hemmen und/oder die reaktiven Formen des Sauerstoffs (ROS für Reactive Oxygen Species) einfangen (vgl. insbesondere die Patentanmeldungen PCT WO 98/42696, WO 98/58934, WO 00/02860, WO 00/17190 und WO 00/17191).
  • Die Anmelderin hat jetzt entdeckt, dass die Amidinderivate, die der im Nachstehenden definierten allgemeinen Formel (I) entsprechen, überraschenderweise Hemmer der NOS und/oder der MAO sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    in der:
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Cycnoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl, Allenylalkyl, Cyanoalkyl, -(CH2)g-Z1R4 oder -(CH2)k-COR5 darstellen,
    wobei Z1 -O-, -NR6-, -S- oder eine Bindung darstellt,
    R4 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Allenylalkyl, Alkinyl, Alkoxy oder Cyanoalkyl darstellen,
    R5 einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl, Alkoxy oder NR7R8 darstellt,
    R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl oder Alkoxy darstellen,
    oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen nicht aromatischen Heterocyclus mit 4 bis 8 Gliedern darstellen,
    wobei die Elemente der Kette aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH(R9)-, -NR10-, -O-, -S-, -CO- besteht, wobei dieser Heterocyclus mit einem oder mehreren Substituen ten -(CH2)k-Z2R11 oder -(CH2)k-COR12 substituiert sein kann,
    wobei dieser Heterocyclus beispielsweise ein Azetidin, ein Piperazin, ein Homopiperazin, ein 3,5-Dioxopiperazin, ein Piperidin, ein Pyrrolidin, ein Morpholin oder ein Thiomorpholin sein kann,
    wobei Z2 -O-, -NR13- oder -S- oder eine Bindung darstellt,
    R11 jedes Mal unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Allenyl, Allenylalkyl oder Cyanoalkyl darstellt,
    R13 jedes Mal unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Allenyl, Allenylalkyl oder Cyanoalkyl darstellt,
    R12 jedes Mal einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl oder Alkoxy oder NR14R15 darstellt,
    R14 und R15 jedes Mal unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkoxy, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cyanoalkyl darstellen,
    wobei R9 und R10 jedes Mal unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, -(CH2)k-Z3R16 oder -(CH2)kCOR17 darstellen,
    Z3 -O-, -NR18-, -S- oder eine Bindung darstellt,
    R18 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkinyl, Alkoxy oder Cyanoalkyl darstellt,
    R16 jedes Mal unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Allenyl, Allenylalkyl oder Cyanoalkyl darstellt,
    R17 jedes Mal unabhängig voneinander einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl, Alkoxy oder NR19R20 darstellt,
    R19 und R20 jedes Mal unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkoxy, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cyanoalkyl darstellen;
    X einen Rest -CO- oder -(CH2)m- darstellt;
    R3 ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
    A einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest mit 5 bis 6 Gliedern darstellt, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus O, S und N ausgewählt sind, und insbesondere die Reste Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol, wobei der Arylrest ggf. mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus den linearen oder verzweigten Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind;
    g jedes Mal unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt, m, k und n jedes Mal unabhängig voneinander ganzen Zahlen von 0 bis 6 darstellen; wobei jedoch gilt, dass, wenn R3 ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dann R1 und R2 unabhängig voneinander nicht ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, und NR1R2 außerdem nicht eine der nicht substituierten Gruppen Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl oder die Piperazinylgruppe darstellt, die gegebenenfalls in Position 4 mit einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • Unter Alkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Unter Cycloalkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, ein monocyclisches kohlen stoffhaltiges System mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Unter Alkenyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Unsättigung (Doppelbindung). Unter Alkinyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer doppelten Unsättigung (Dreifachbindung). Unter Allenyl versteht man den Rest -CH=C=CH2. Unter carbocyclischem oder heterocyclischem Aryl versteht man ein carbocyclisches oder heterocyclisches System mit mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein System heterocyclisch genannt wird, wenn mindestens einer der Ringe, die es bilden, ein Heteroatom (O, N oder S) aufweist. Unter Heterocyclus versteht man ein mono- oder polycyclisches System, wobei dieses System mindestens ein Heteroatom aufweist, das aus O, N und S ausgewählt ist und gesättigt, teilweise oder vollständig ungesättigt oder aromatisch ist. Unter Halogenalkyl versteht man einen Alkylrest, von dem mindestens eines der Wasserstoffatome (und gegebenenfalls alle) durch ein Halogenatom ersetzt ist.
  • Unter den Resten Alkylthio, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Aminoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl und Aralkyl versteht man jeweils die Reste Alkylthio, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Aminoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl Aralkyl, deren Alkylrest die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Unter Heterocyclus versteht man insbesondere die Reste Thiophen, Pyrrol, Pyrrolidin, Furan, Tetrahydrofuran, Piperidin, Piperazin, Chinolin, Indolin und Indol. Unter linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht man insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl. Unter Halogen versteht man schließlich die Atome Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • In manchen Fällen können die erfindungsgemäßen Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen. Infolgedessen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei mögliche Enantiomerformen, d.h. die Konfigurationen "R" und "S". Die vorliegende Erfindung schließt beide Enantiomerformen und alle Kombinationen dieser Formen ein, einschließlich der racemischen Mischungen "RS". Wenn aus Gründen der Vereinfachung in den Strukturformeln keine spezifische Konfiguration angegeben ist, ist zu verstehen, dass beide Enantiomerformen und ihre Mischungen dargestellt sind.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkte der oben definierten allgemeinen Formel (I), bei denen unabhängig voneinander mindestens eines der nachstehenden Merkmale vorhanden ist:
    • • R1 stellt einen Alkylrest dar und R2 stellt einen der Reste Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl, Allenylalkyl, Cyanoalkyl, -(CH2)g-Z1R4 oder -(CH2)k-COR5 dar, wie sie oben definiert wurden;
    • • R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen nicht aromatischen Heterocyclus mit 4 bis 8 Gliedern, wobei die Elemente der Kette aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH(R9)-, -NR10- und -O- besteht, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest -(CH2)k-Z3R16 oder -(CH2)kCOR17 darstellen, Z3 eine Bindung darstellt, R16 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl, Allenylalkyl oder Cyanoalkyl darstellt, R17 unabhängig voneinander einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cyanoalkyl darstellt;
    • • n 0 oder 1 darstellt;
    • • k eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt;
    • • X -(CH2)m- darstellt, wobei m 0 oder 1 darstellt.
  • Die Produkte der oben definierten allgemeinen Formel (I) sind noch bevorzugter so beschaffen, dass sie unabhängig voneinander mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:
    • • R1 stellt einen Alkylrest dar und R2 stellt einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl, Allenylalkyl oder Cyanoalkyl dar;
    • • R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen nicht aromatischen Heterocyclus von 4 bis 8 Gliedern, wobei die Elemente der Kette aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH(R9)- und -NR10- besteht, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest -(CH2)k-Z3R16 darstellen, Z3 eine Bindung darstellt, R16 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl-, Alkinyl- oder Cyanoalkylrest darstellt,
    • • n 0 oder 1 darstellt;
    • • k eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt;
    • • X -(CH2)m- darstellt, wobei m 0 oder 1 darstellt.
  • Besonders bevorzugte Produkte der allgemeinen Formel (I) sind:
    • – N'-(4-{[Methyl(2-propinyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid;
    • – N'-(4-{[Methyl(cyanomethyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid;
    • – N'-(4-{[Methyl(propyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid;
    • – N'-(4-{[Methyl(3-cyanoethyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid;
    • – N'-(4-{[Methyl(4-pentinyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid;
    oder die Salze dieser Verbindungen.
  • Schließlich bevorzugt man ganz besonders N'-(4-{[Methyl(2-propinyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid oder die Salze dieser Verbindung.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze in Form von Medikamenten. Gegenstand der Erfindung sind ferner die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für die Herstellung eines Medikaments, das zur Hemmung der NO-Synthasen und/oder der Monoaminooxidasen und insbesondere der Monoaminoxidase B bestimmt ist.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können insbesondere für die Herstellung eines Medikaments verwendet werden, das zur Behandlung einer der folgenden Störungen oder Krankheiten bestimmt ist: Parkinson-Krankheit, Altersdemenzen, Alzheimer-Krankheit, Chorea-Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Schizophrenie, Depressionen, Psychosen.
  • Unter pharmazeutisch annehmbarem Salz versteht man insbesondere Additionssalze von Mineralsäuren, wie z.B. Chlorhydrat, Bromhydrat, Iodhydrat, Sulfat, Phosphat, Diphosphat und Nitrat, oder von organischen Säuren, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Pamoat und Stearat. In den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen auch, sofern sie verwendbar sind, die aus Basen, wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, gebildeten Salze. Für weitere Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird auf "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–217, verwiesen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form eines Feststoffs, beispielsweise in Form von Pulvern, Granulat, Tabletten, Gelatinekapseln, Liposomen oder Suppositorien vorliegen. Die geeigneten festen Träger können beispiels weise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirup. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Glycerin oder Glykole, sowie ihre Mischungen in unterschiedlichen Verhältnissen in Wasser sein.
  • Die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann auf topischem, oralem, parenteralem Weg, durch intramuskuläre Injektion usw. stattfinden.
  • Die für ein erfindungsgemäßes Medikament vorgesehene Verabreichungsdosis beträgt je nach dem Typ der verwendeten aktiven Verbindung 0,1 mg bis 10 g.
  • Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe des im Nachstehenden beschriebenen Verfahrens herstellen.
  • HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN:
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ausgehend von den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (II) gemäß Schema 1 hergestellt werden, in dem A, X, R1, R2, R3 und n der oben definierten Art sind und Gp eine Schutzgruppe vom Typ Carbamat ist.
  • Figure 00120001
    Schema 1
  • Die Anilinderivate der allgemeinen Formel (II) können an Verbindungen der allgemeinen Formel (III) kondensiert werden, in denen L eine Abgangsgruppe darstellt (einen der Reste Alkoxy, Alkylthio, Sulfonsäure, Halogenid, Aryl- oder Tosylalkohol), um zu den Endverbindungen der allgemeinen Formel (I) vom Typ substituiertes Amidin zu führen (vgl. Schema 1). Bei A = Thiophen kann man beispielsweise die Derivate der allgemeinen Formel (II) an dem Iodhydrat von S-Methylthiophenthiocarboxamid kondensieren, das gemäß einer Methode der Literatur hergestellt ist (Ann. Chim. (1962), 7, 303–337). Die Kondensation kann durch Erhitzung in einem Alkohol (beispielsweise in Methanol oder Isopropanol) gegebenenfalls in Gegenwart von DMF bei einer bevorzugten Temperatur von 50 bis 100°C während einer Zeit, die im Allgemeinen zwischen einigen Stunden und einer Nacht beträgt, stattfinden.
  • In dem Fall, in dem A ein Amin ist, sind die Endverbindungen der allgemeinen Formel (I) Guanidine. Diese können beispielsweise durch Kondensation der Amine der allgemeinen Formel (II) mit den Derivaten der allgemeinen Formel (IV) oder (IV') hergestellt werden. Die Reagentien der allgemeinen Formel (IV), bei denen L beispielsweise einen Pyrazol ring darstellt, werden an die Aniline der allgemeinen Formel (II) gemäß den in der Literatur beschriebenen Bedingungen kondensiert (J. Org. Chem. (1992) 57, 2497–2502). Ebenso geht man bei den Reagentien der allgemeinen Formel (IV') vor, bei denen L beispielsweise einen Pyrazolring und Gp die Gruppe tBuOCO darstellt (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389–3392), oder wenn L die Gruppe -N-SO2-CF3 und Gp die Gruppe tBuOCO darstellt (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804–3805). Im letzten Schritt der Synthese wird die Entschützung der Guanidinfunktion in Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, durchgeführt.
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
  • Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) werden beispielsweise ausgehend von der Reduktion eines Vorläufers vom Typ Nitro erhalten, wie im nachstehenden Syntheseschema 2 dargestellt ist.
  • Reduktion der Vorläufer vom Typ Nitro:
  • Die Reduktion der Nitrofunktion der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), Schema 2, bei denen R1, R2, R3, X und n der oben definierten Art sind, wird im Allgemeinen durch katalytische Hydrierung in Ethanol in Gegenwart von Pd/C durchgeführt, und zwar außer in den Fällen von Molekülen, die für diese Bedingungen empfindlich sind, bei denen die Nitrogruppe selektiv reduziert wird, indem das Produkt beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylacetat mit etwas Ethanol in Gegenwart von SnCl2 erhitzt wird (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927–930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839–842), in Gegenwart von SnCl2/Zn (Synthesis. (1996), 9, 1076–1078) oder mit Hilfe von NaBH4-BiCl3 (Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799–3803) in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder unter Verwendung von Raney-Nickel, der mit Hydrazinhydrat versetzt ist (Monatshefte für Chemie, (1995), 126, 725–732).
  • Figure 00140001
    Schema 2
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V):
  • Synthesen der Carboxamide:
  • Die Carboxamide der allgemeinen Formel (V), Schema 3, bei denen R1, R2, R3, m und n der oben definierten Art sind, werden durch Kondensation der Säuren der allgemeinen Formel (VI) mit den Aminen der allgemeinen Formel (VII) (Schema 3) oder der Säuren der allgemeinen Formel (VIII) mit Aminen der allgemeinen Formel (IX) (Schema 3bis) unter den gebräuchlichen Bedingungen der Peptidsynthese hergestellt (M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)), insbesondere in THF, Dichlormethan oder DMF in Gegenwart eines Kopplungsreagens wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464–4472) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat (EDC oder WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)).
  • Figure 00150001
    Schema 3
  • Figure 00150002
    Schema 3bis
  • Synthese der Amine der allgemeinen Formel (V):
  • Die Amine der allgemeinen Formel (V), Schema 4, bei denen R1, R2, R3, m und n der oben definierten Art sind, können in einem einzigen Schritt durch Kondensation der Amine der allgemeinen Formel (VII) an Halogenderivate der allgemeinen Formel (X) (Hal stellt ein Halogenatom dar) in Gegenwart einer Base, wie z.B. K2CO3 und/oder Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril, hergestellt werden.
  • Figure 00150003
    Schema 4
  • Wenn R1, R2, R3, m und n der oben definierten Art sind, können die Amine der allgemeinen Formel (V) auch ausgehend von den Halogenderivaten der Formel (XI) (Hal stellt ein Halo genatom dar) und den Aminen der allgemeinen Formel (IX) hergestellt werden, Schema 5, und zwar in Gegenwart einer Base, wie z.B. K2CO3 und/oder Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie z.B. Acetonitril.
  • Figure 00160001
    Schema 5
  • Synthese der Amine durch reduktive Aminierung:
  • Die Amine der allgemeinen Formel (V), Schema 6, bei denen R1, R2, R3, m und n der oben definierten Art sind, können durch Kondensation eines Aldehyds der allgemeinen Formel (XII) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) in reduzierendem Medium hergestellt werden. Die Reaktion findet in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, in Gegenwart eines zuvor aktivierten pulverförmigen Molekularsiebs von 4 Å und eines reduzierenden Mittels wie beispielsweise NaBH4 oder NaBH3CN statt.
  • Figure 00160002
    Schema 6
  • Die Amine der allgemeinen Formel (V), Schema 7, bei denen R1, R2, R3 und n der oben definierten Art sind, können auch durch Kondensation eines Amins der allgemeinen Formel (IX) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (XIII) in reduzierendem Medium unter den oben beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Figure 00170001
    Schema 7
  • Sofern sie nicht anders definiert werden, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich von einem normalen Fachmann des Bereichs, zu dem die Erfindung gehört, verstanden werden. Ebenso gelten alle Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, alle Patente und alle anderen Texte, die hier erwähnt werden, als durch Bezug aufgenommen.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorstehenden Verfahren und dürfen auf keinen Fall als eine Begrenzung der Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: N'-(4-{[Methyl(2-propinyl)amino)methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • 1.1. N-Methyl-N-(4-nitrobenzyl)-2-propin-1-amin
  • Einer Lösung von 1 g (1,45 mmol) N-Methylpropargylamin in 15 ml Dichlormethan und 3,1 ml Triethylamin setzt man tropfenweise bei 0°C 3,72 g (22,0 mmol) p-Nitrobenzylchlorid in 20 ml Dichlormethan zu. Nach einer Nacht Rühren wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockene konzentriert und der Rückstand wird mit Dichlormethan um 40 ml einer gesättigten NaCl-Lösung verdünnt. Nach Rühren und Dekantieren wird die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das erwartete Produkt wird nach Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule erhalten; Eluierungsmittel: (20% Ethylacetat in Heptan). Die reinen Fraktionen ergeben nach Eindampfung einen kastanienbraunen Feststoff mit einer Ausbeute von 80%. Schmelzpunkt: 47–49°C.
    MH+ = 205,20.
  • 1.2. 4-{[Methyl(2-propinyl)amino]methyl}anilin
  • Einer Lösung von 0,5 g (2,442 mmol) des Zwischenprodukts 1.1 in einer Mischung von 12,0 ml Eisessigsäure und 1,5 ml HCl (12 N) setzt man nacheinander 1,4 g (6,11 mmol) SnCl2, 2H2O und 0,4 g (6,11 mmol) Zn zu. Das Ganze wird 18 Stunden bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zusatz einer 30%-igen wässrigen NaOH-Lösung basisch gemacht. Das Produkt wird dann mit Hilfe von 2 mal 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vaku um konzentriert. Man erhält ein blassgelbes Öl mit einer Ausbeute von 90%. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt verwendet.
    MH+ = 175,10.
  • 1.3. N'-(4-{(Methyl(2-propinyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • In einem Kolben von 25 ml löst man 0,315 g (1,80 mmol) des Zwischenprodukts 1.2 und 0,77 g (2,70 mmol) S-Methyl-2-thiophenthiocarboximidiodhydrat in 15 ml Isopropanol. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei einer Temperatur von 80°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wird der Rückstand in 25 ml einer Mischung (1/1) aus einer gesättigten NaHCO3-Lösung und Dichlormethan aufgenommen. Nach Dekantieren wird die organische Phase mit 2 × 25 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird auf einer Siliciumoxidgelsäule gereinigt (Eluierungsmittel: Dichlormethan + 3% Ethanol). Die reinen Fraktionen werden gesammelt und unter Vakuum konzentriert. Man erhält einen weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 38%. Schmelzpunkt: 109–110°C.
    MH+ = 284,10.
  • Die folgenden Verbindungen können nach einem Protokoll hergestellt werden, das zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist.
  • Beispiel 2: N'-(4-{[Methyl(cyanomethyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • (N-Methylpropargylamin wird im ersten Schritt durch Methylaminoacetonitril ersetzt)
  • Beispiel 3: N'-(4-{[Methyl(propyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • (N-Methylpropargylamin wird im ersten Schritt durch N-Methyl-N-propylamin ersetzt)
  • Beispiel 4: N'-(4-{[Methyl(3-cyanoethyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • (N-Methylpropargylamin wird im ersten Schritt durch N-Methyl-β-alaninnitril ersetzt)
  • Beispiel 5: N'-(4-{[Methyl(4-pentinyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • (N-Methylpropargylamin wird im ersten Schritt durch N-Methyl-N-pent-4-inylamin ersetzt (hergestellt nach Tetrahedron Letters (1992), 33 (45), 6835–6838, und Heterocycles (1996), 42 (1), 385–396))
  • Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte
  • Untersuchung der Wirkungen auf die konstitutive neuronale NO-Synthase des Rattenkleinhirns
  • Die hemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte wird durch die Messung ihrer Wirkungen auf die Überführung von [3H]L-Arginin in [3H]L-Citrullin durch die NO-Synthase in Übereinstimmung mit der modifizierten Methode von Bredt und Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87; 682–685) bestimmt. Kleinhirne von Sprague-Dawley-Ratten (300 g – Charles River) werden schnell entnommen, bei 4°C zerschnit ten und in einem Extraktionspuffervolumen homogenisiert (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, Pepstatin A 10 mg/ml, Leupeptin 10 mg/ml). Die Homogenate werden dann während 15 min bei 4°C mit 21.000 g zentrifugiert. Die quantitative Bestimmung findet in Reagenzgläsern statt, in denen 100 μl Inkubationspuffer verteilt sind, der 100 mM HEPES (pH 7,4), 2 mM EDTA, 2,5 mM CaCl2, 2 mM Dithiotreitol, 2 mM reduziertes NADPH und 10 μg/ml Calmodulin enthält. Man setzt 25 μl einer Lösung zu, die 100 nM [3H]L-Arginin (spezifische Aktivität: 56,4 Ci/mmol, Amersham) und 40 μM nicht radioaktives L-Arginin enthält. Die Reaktion wird durch Zusetzen von 50 μl Homogenisat initiiert, wobei das Endvolumen 200 μl beträgt (die fehlenden 25 μl sind entweder Wasser oder Testprodukt). Nach 15 min wird die Reaktion mit 2 ml Stopppuffer gestoppt (20 mM HEPES, pH 5,5, 2 mM EDTA). Nach Durchgang der Proben durch eine Säule mit 1 ml Harz DOWEX wird die Radioaktivität durch ein Flüssig-Szintillationsspektrometer quantifiziert. Die Verbindungen des oben beschriebenen Beispiels 1 besitzen einen CI50 kleiner als 3,5 μM.
  • Untersuchung der Wirkungen auf die Bindung eines spezifischen Liganden der MAO-B, des [3H]Ro 19-6327
  • Die hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wird durch die Messung ihrer Wirkungen auf die Bindung eines spezifischen Liganden der MAO-B, des [3H]Ro 19-6327, bestimmt.
  • a) Mitochondriale Herstellung von Rattenhirn
  • Die mitochondriale Herstellung von Rattenhirn wird nach der Methode vorgenommen, die in Cesura A M, Galva M D, Imhof R und Da Prada M, J. Neurochem. 48 (1987), 170–176, beschrie ben wird. Die Ratten werden geköpft und ihre Gehirne werden entnommen, in 90 Volumen eines Sucrosepuffers von 0,32 M, der mit 5 mM HEPES auf pH 7,4 gepuffert ist, homogenisiert und dann während 20 Minuten mit 800 g zentrifugiert. Die Überstände werden gewonnen und die Rückstände werden 2 mal mit Sucrosepuffer 0,32 M wie oben gewaschen. Die gesammelten Überstände werden während 20 Minuten mit 10000 g zentrifugiert. Die erhaltenen Rückstände werden in einem Trispuffer (50 mM Tris, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,5 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7,4) in Suspension gebracht und während 20 Minuten mit 10000 g zentrifugiert. Dieser Schritt wird 2 mal wiederholt und der endgültige Rückstand, der der mitochondrialen Fraktion entspricht, wird im Trispuffer bei –80°C gelagert. Der Proteingehalt des Präparats wird durch die Methode von Lowry bestimmt.
  • b) Bindung des [3H]Ro 19-6327
  • In einem Eppendorfgefäß werden 100 μl des mitochondrialen Präparats (2 mg Protein/ml) während 1 Stunde bei 37°C in Gegenwart von 100 μl [3H]Ro 19-6327 (33 nM, endgültige Konzentration) und 100 μl Trispuffer, der die Inhibitoren enthält oder nicht, inkubiert. Die Reaktion wird durch Zusatz von 1 ml kaltem Trispuffer in jedem Rohr gestoppt und dann werden die Proben 2 Minuten mit 12000 g zentrifugiert. Die Überstände werden abgesaugt und die Rückstände werden mit 1 ml Trispuffer gewaschen. Die Rückstände werden dann in 200 μl Natriumdodecylsulfat (20% Gewicht/Volumen) während 2 Stunden bei 70°C solubilisiert. Die Radioaktivität wird durch Zählen der Proben in Flüssigszintillation bestimmt.
  • c) Ergebnisse
  • Die Verbindung des oben beschriebenen Beispiels 1 weist einen CI50 von weniger als 25 μM auf.

Claims (10)

  1. Verwendung eines Produkts der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00240001
    in der: R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl, Allenylalkyl, Cyanoalkyl, -(CH2)g-Z1R4 oder -(CH2)k-COR5 darstellen, wobei Z1 -O-, -NR6-, -S- oder eine Bindung darstellt, R4 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Allenylalkyl, Alkinyl, Alkoxy oder Cyanoalkyl darstellen, R5 einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl, Alkoxy oder NR7R8 darstellt, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl oder Alkoxy darstellen, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen nicht aromatischen Heterocyclus mit 4 bis 8 Gliedern darstellen, wobei die Elemente der Kette aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH(R9)-, -NR10-, -O-, -S-, -CO- besteht, wobei dieser Heterocyclus mit einem oder mehreren Substituenten -(CH2)k-Z2R11 oder -(CH2)k-COR12 substituiert sein kann, wobei Z2 -O-, -NR13- oder -S- oder eine Bindung darstellt, R11 jedes Mal unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Allenyl, Allenylalkyl oder Cyanoalkyl darstellt, R13 jedes Mal unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Allenyl, Allenylalkyl oder Cyanoalkyl darstellt, R12 jedes Mal einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl oder Alkoxy oder NR14R15 darstellt, R14 und R15 jedes Mal unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkoxy, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cyanoalkyl darstellen, wobei R9 und R10 jedes Mal unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, -(CH2)k-Z3R16 oder -(CH2)kCOR17 darstellen, Z3 -O-, -NR18-, -S- oder eine Bindung darstellt, R18 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkinyl, Alkoxy oder Cyanoalkyl darstellt, R16 jedes Mal unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Allenyl, Allenylalkyl oder Cyanoalkyl darstellt, R17 jedes Mal unabhängig voneinander einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl, Alkoxy oder NR19R20 darstellt, R19 und R20 jedes Mal unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkoxy, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cyanoalkyl darstellen; X einen Rest -CO- oder -(CH2)m- darstellt; R3 ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; A einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest mit 5 bis 6 Gliedern darstellt, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus O, S und N ausgewählt sind, wobei der Arylrest ggf. mit einem oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus den linearen oder verzweigten Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; g jedes Mal unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt, m, k und n jedes Mal unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 6 darstellen; wobei jedoch gilt, dass, wenn R3 ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dann R1 und R2 unabhängig voneinander nicht ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen und NR1R2 außerdem nicht eine der nicht substituierten Gruppen Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl oder die Piperazinylgruppe darstellt, die gegebenenfalls in Position 4 mit einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung; zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schizophrenie, Depressionen, Psychosen, Gedächtnis- und Stimmungsstörungen, Verhaltensstörungen, Bulimie oder Anorexie.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) so beschaffen ist, dass: R1 einen Alkylrest darstellt und R2 einen der Reste Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl, Cyanoalkyl, -(CH2)g-Z1R4 oder -(CH2)k-COR5 darstellt, wobei Z1 -O-, -NR6-, -S- oder eine Bindung darstellt, R4 und R6 ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy oder Cyanoalkyl darstellen, R5 einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl, Alkoxy oder NR7R8 darstellt, R7 und R8 unabhängig voneinander Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl oder Alkoxy darstellen, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen nicht aromatischen Heterocyclus mit 4 bis 8 Gliedern bilden, wobei die Elemente der Kette aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH(R9)-, -NR10- oder -O- besteht, R9 und R10 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest -(CH2)k-Z3R16 oder -(CH2)kCOR17 darstellen, Z3 eine Bindung darstellt, R16 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl, Allenylalkyl oder Cyanoalkyl darstellt, R17 unabhängig voneinander einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cyanoalkyl darstellt; n 0 oder 1 darstellt; k eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt; und X -(CH2)m- darstellt, wobei m 0 oder 1 darstellt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) so beschaffen ist, dass: R1 einen Alkylrest darstellt und R2 einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl oder Cyanoalkyl darstellt, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen nicht aromatischen Heterocyclus mit 4 bis 8 Gliedern bilden, wobei die Elemente der Kette aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH(R9)-, -NR10- oder -O- besteht, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest -(CH2)k-Z3R16 darstellen, Z3 eine Bindung darstellt, R16 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkinyl- oder Cyanoalkylrest darstellt; n 0 oder 1 darstellt; k eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt; und X -(CH2)m- darstellt, wobei m 0 oder 1 darstellt.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine der folgenden Verbindungen ist: – N'-(4-{[Methyl(2-propinyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid; – N'-(4-{[Methyl(cyanomethyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid; – N'-(4-{[Methyl(propyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid; – N'-(4-{[Methyl(3-cyanoethyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid; – N'-(4-{[Methyl(4-pentinyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid; oder ein Salz einer dieser Verbindungen.
  5. Produkt der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, in der: R1 einen Alkylrest darstellt und R2 einen der Reste Alkenyl, Alkinyl, Allenyl oder Cyanoalkyl darstellt, n 0 oder 1 darstellt; k eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt; und X -(CH2)m- darstellt, wobei m 0 oder 1 darstellt; oder ein Salz einer solchen Verbindung.
  6. Produkt, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt: – N'-(4-{[Methyl(2-propinyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid; – N'-(4-{[Methyl(cyanomethyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid; – N'-(4-{[Methyl(propyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid; – N'-(4-{[Methyl(3-cyanoethyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid; – N'-(4-{[Methyl(4-pentinyl)amino]methyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid; oder ein Salz einer dieser Verbindungen.
  7. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, in der: R1 einen Alkylrest darstellt und R2 einen der Reste Alkenyl, Alkinyl, Allenyl oder Cyanoalkyl darstellt, n 0 oder 1 darstellt; k eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt; und X -(CH2)m- darstellt, wobei m 0 oder 1 darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer dieser Verbindungen in Form eines Medikaments.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein Produkt nach Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung enthält.
  9. Verwendung eines Produkts nach Anspruch 5 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieses Produkts für die Herstellung eines Medikaments, das für die Hemmung der NO-Synthasen und gleichzeitig der Monoaminooxidasen bestimmt ist.
  10. Verwendung eines Produkts nach Anspruch 5 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieses Produkts für die Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung der Parkinson-Krankheit, von Altersdemenzen, der Alzheimer-Krankheit, der Huntington-Chorea, der amyotrophen Lateralsklerose, der Schizophrenie, von Depressionen und Psychosen bestimmt ist.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
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DE10162114A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Schering Ag Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
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Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU673343B2 (en) * 1992-02-05 1996-11-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel amidine derivatives, their preparation and their use as mediaments with LTB4 antagonistic effect
DE69432019T2 (de) * 1993-08-12 2003-11-27 Astrazeneca Ab Amidin-derivate mit stickstoffoxid-synthease-aktivität
AU2629795A (en) 1994-12-12 1996-07-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aniline derivative having the effect of inhibiting nitrogen monoxide synthase
AU2978197A (en) * 1996-06-04 1998-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted benzenes having nos inhibitory effects
AUPO252896A0 (en) * 1996-09-24 1996-10-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amidine derivatives
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2761066B1 (fr) 1997-03-24 2000-11-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
US6706754B2 (en) * 2000-11-06 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Reversed amidines and methods of using for treating, preventing, or inhibiting leishmaniasis

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