DE69402935T2

DE69402935T2 - Substituierte arylalkylaminobenzyl-aminopropanamide, ihre herstellung und verwendung als antiepileptische, neuroprotektive und antidepressive mittel

Info

Publication number: DE69402935T2
Application number: DE69402935T
Authority: DE
Inventors: Alberto Bonsignori; Philippe Dostert; Paolo Pevarello; Mario Varasi
Original assignee: Pharmacia and Upjohn SpA
Current assignee: Newron Pharmaceuticals SpA
Priority date: 1993-04-01
Filing date: 1994-03-15
Publication date: 1997-11-20
Anticipated expiration: 2014-03-16
Also published as: IL108970A0; GB9306899D0; US5449692A; KR950701905A; HUT70944A; ES2104370T3; PL306538A1; GR3024150T3; FI945582A; DE69402935D1; FI945582A0; RU94046144A; AU6377694A; AU667169B2; DK0648202T3; ZA941964B; CN1104018A; EP0648202A1; CA2136008C; WO1994022809A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte (Phenylalkylaminobenzyl)aminopropanamid-Derivate, ihre Verwendung als therapeutische Mittel, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Von anderen N-substituierten α-Aminocarboxamid-Derivaten, beispielsweise den im Britischen Patent Nr. 11409748 beschriebenen ist bekannt, dass sie pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen gemäß diesem Stand der Technik sind nützlich bei der Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, wie Herzinfarkt und Atherosklerose; außerdem sind sie bei der Behandlung von Entzündungen, wie rheumatischer Arthritis, nützlich.
Weitere substituierte Aminosäurederivate sind als Enzephalinase-Inhibitoren, Analgetika und Hypotensiva aus der EP-A-0038758 bekannt.
Wieder andere substituierte Glycin- und Alanin-Derivate sind in der US-A-4049663 geoffenbart. Die Verbindungen gemäß diesem Dokument sind als orale Analgetika nützlich.
Die Internationale Patentanmeldung WO-90/14334 offenbart N-Phenylalkyl-substituierte α-Aminocarboxamid-Derivate, die auf das Zentralnervensystem wirken.
Es wurde nunmehr gefunden, dass neue substituierte (Arylalkylaminobenzyl)aminopropanamid-Derivate, die eine ausgewählte Klasse der von den vorliegenden Anmeldern in der WO- 90/14334 geoffenbarten Derivate sind, wertvolle biologische Eigenschaften, insbesondere als Antiepileptika, Anti-Parkisonmittel, Nervenschutzmittel, Antidepressiva, Antispasmodika und/oder Hypnotika aufweisen.
Dementsprechend schafft die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I)
worin
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt;
ein jedes von R und R&sub1;, die entweder gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy bedeutet; R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben; und worin, wenn zur selben Zeit R Wasserstoff bedeutet, R&sub1; Wasserstoff oder Halogen bedeutet und n die Zahl eins darstellt, R&sub2; nicht Wasserstoff oder Methyl darstellt.
Ein Halogenatom ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor.
Eine -(CH&sub2;)n-Gruppe kann eine verzweigte oder gerade Alkylenkette sein.
Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe kann eine verzweigte oder gerade Gruppe, typischerweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder tert.Butoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, sein.
Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe kann eine verzweigte oder gerade Gruppe, typischerweise Methyl, Ethly, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.Butyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, sein.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin vorbehaltlich der obigen Maßgabe
n für 1, 2, 3 oder 4 steht,
R Wasserstoff ist; R&sub1; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Trifluormethyl darstellt;
R&sub2; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Spezielle Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
2-[4-(2-Methoxybenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid;
2-[4-(3-Methoxybenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid;
2-[4-(2-Trifluormethylbenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid;
2-[4-(3-Trifluormethylbenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid;
2-{4-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]aminobenzyl}aminopropanamid;
2-{4-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]aminobenzyl}aminopropanamid;
2-{4-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]aminobenzyl}aminopropanamid;
2-{4-[3-(3-Fluorophenyl)propyl]aminobenzyl}aminopropanamid;
2-{4-[4-(3-Fluorphenyl)butyl]aminobenzyl}aminopropanamid;
2-[4-(3-Phenylpropyl)aminobenzyl]aminopropanamid;
2-[4-(2-Phenylethyl)aminobenzyl]aminopropanamid;
2-{4-[4-(2-Fluorphenyl)butyl]aminobenzyl}aminopropanamid;
2-[4-(4-Phenylbutyl)aminobenzyl]aminopropanamid;
gegebenenfalls entweder als Einzel-(S)- oder -(R)-Isomer oder als Mischung davon, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Die vorliegende Erfindung schafft auch eine neue Verbindung der Formel (IA)
worin R&sub3; Halogen bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindungen der Formel (IA) sind eine weitere ausgewählte Klasse von Verbindungen gemäß WO-90/14334.
Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel (IA) sind wie folgt:
2-[4-(4-Fluorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;
2-[4-(4-Chlorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;
2-[4-(4-Brombenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;
2-[4-(3-Fluorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;
2-[4-(3-Chlorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;
2-[4-(2-Brombenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;
2-[4-(2-Chlorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;
2-[4-(2-Fluorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;
2-[4-(3-Brombenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;
gegebenenfalls entweder als Einzel-(S)- oder -(R)-Isomer oder als Mischung davon, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Auf die Verbindungen der Formeln (I) und (IA) und deren Salze wird im folgenden als "aktive Verbindungen" und als "erfindungsgemäße Verbindungen" Bezug genommen.
Die vorliegende Erfindung inkludiert sämtliche in Frage kommenden optischen Isomere der Verbindungen der Formeln (I) und (IA) und Mischungen davon sowie die Metaboliten derselben. In den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen auch pharmazeutisch akzeptable Biopräkursoren und Prodrugs der Verbindungen der Formeln (I) und (IA), d.h. Verbindungen, die eine von den Formeln (I) bzw. (IA) unterschiedliche Formel haben, die aber bei Verabreichung an einen Menschen dennoch direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung der Formeln (I) bzw. (IA) übergeführt werden.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formeln (I) und (IA) inkludieren Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. Salpeter-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Perchlor- und Phosphorsäure, oder organischen Säuren, z.B. Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Oxal-, Malon-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon- und Salicylsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben können erhalten werden durch ein Verfahren, umfassend
a) das Reagieren einer Verbindung der Formel (II)
worin R, R&sub1; und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin R&sub2; wie oben definiert ist; oder
b) das Reagieren einer Verbindung der Formel (IV) oder eines reaktionsfähigen Derivats derselben
worin R, R&sub1;, R&sub2; und n wie oben definiert sind, mit Ammoniak; oder
c) das Reagieren einer Verbindung der Formel (V)
worin R, R&sub1; und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI)
worin W ein Halogenatom darstellt und R&sub2; wie oben definiert ist; und, sofern dies gewünscht wird, die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/ oder, sofern dies gewünscht wird, die Umwandlung einer erfindungsgemäßen Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/ oder, sofern dies gewünscht wird, die Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung und/oder, sofern dies gewünscht wird, die Auftrennung eines Isomergemisches der erfindungsgemäßen Verbindungen in die einzelnen Isomere.
Sämtliche oben beschriebenen Verfahren sind analoge Verfahren und mittels in der organischen Chemie gut bekannter Techniken durchführbar.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) ist eine reduktive Aminierungsreaktion, die gemäß gut bekannter Techniken ausgeführt werden kann. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann sie unter Stickstoffatmosphäre in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. einem nied.Alkanol, insbesondere Methanol, oder in Acetonitril bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 0ºC bis etwa 40ºC in Gegenwart eines Reduktionsmittels ausgeführt werden, wobei das geeignetste Natriumcyanoborhydrid ist. Bei Bedarf können zur Erleichterung der Reaktion Molekularsiebe zur Reaktionsmischung zugegeben werden.
Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise ein Alkylester derselben, z.B. ein C&sub1;-C&sub6;- Alkylester, wie ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylester und insbesondere Methyl-, Ethyl- oder Propylester sein, welcher nicht substituiert oder durch einen gegebenenfalls durch eine Nitrogruppe substituierten Phenylring substituiert sein kann.
Vorzugsweise wird ein Alkylester einer Verbindung der Formel (IV) verwendet.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines reaktionsfähigen Derivats derselben mit Ammoniak kann unter Verwendung eines Überschusses an Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 20ºC bis etwa 100ºC variieren.
Bei einer Verbindung der Formel (VI) ist W vorzugsweise Brom oder Chlor. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol, oder in Dimethylformamid, bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 40ºC bis etwa 140ºC in Gegenwart von einem geeigneten Säureakzeptor, z.B. wasserfreiem Kaliumcarbonat, durchgeführt werden.
Wie oben ausgeführt, kann eine erfindungsgemäße Verbindung mittels bekannter Verfahren in eine andere erfindungsgemäße Verbindung übergeführt werden.
Auch die eventuelle Überführung einer erfindungsgemäßen Verbindung in das Salz sowie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auftrennung einer Isomermischung in die einzelnen Isomere kann mittels herkömmlicher Verfahren bewerkstelligt werden.
Die Verbindungen der Formeln (II) bis (VI) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren, wie z.B. dem in WO-90/14334 und in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (IA) und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon können durch eine der oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Verfahrensvarianten a) bis c) dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IA) und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon werden vorzugsweise durch ein Verfahren erhalten, welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII)
worin R&sub3; die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (VIII)
und gewünschtenfalls Umwandlung einer Verbindung der Formel (IA) in eine andere Verbindung der Formel (IA) und/oder gewünschtenfalls Umwandlung einer Verbindung der Formel (IA) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz und/oder gewünschtenfalls Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung und/oder gewünschtenfalls Auftrennung eines Isomergemisches einer Verbindung der Formel (IA) in die einzelnen Isomere umfaßt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) kann durchgeführt werden, indem dieselben Reaktionsbedingungen wie oben für die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) beschrieben befolgt werden.
Auch die obenbeschriebenen zusätzlichen fakultativen Schritte sowie die Überführung einer Verbindung der Formel (IA) in ein Salz kann nach bekannten Verfahren bewerkstelligt werden.
Die Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) sind entweder bekannt oder können mittels bekannter Verfahren erhalten werden.
Sind in den erfindungsgemäßen Verbindungen und in den Zwischenprodukten derselben Gruppen anwesend, die geschützt werden müssen, bevor sie den hierin dargestellten Reaktionen unterzogen werden, können diese mittels in der organischen Chemie gut bekannter Verfahren vor der Umsetzung geschützt und dann wieder entschützt werden.
Die Zwischenprodukte gemäß der hierin für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschriebenen Verfahren können entweder in Form eines einzelnen Isomers oder als Mischung davon vorliegen. Vorzugsweise liegen sie in Form eines einzelnen Isomers vor.

PHARMAKOLOGIE

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf das Zentralnervensystem (ZNS) und können in der Therapie, beispielsweise als Antiepileptika, bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, und als Nervenschutzmittel bei degenerativen Prozessen in Zusammenhang mit normaler Alterung oder pathologischen Zuständen, wie Blutleere im Hirn, eingesetzt werden; sie können auch als Antidepressiva, Hypnotika und Antispasmodika Verwendung finden.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das ZNS wurde auf der Basis von pharmakologischen Methoden, wie beispielsweise dem Antagonismus von durch intravenöse Injektion von Bicucullin induzierten Krämpfen und Letalität bei Mäusen (Antiepileptic Drugs, D.M. Woodbury et al. Herausg., 2. Ausg., Raven Press, New York, 1982) oder dem Antagonismus von maximalen Elektroschockattacken (MES) (Woodbury, L.A. und Davenport V.D., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92; 97-104, 1952) ermittelt.
Die Neurotoxizität der Verbindungen sowie der Referenz- Antikonvulsiva wurde mit dem Rotorod-Test bestimmt (Dunan und Miye, J. Am. Pharm. Ass. Sci. Ed., 1957, 46, 208; Kinnard et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1957, 121, 354; Horowitz, Nature, 1963, 200, 369).
Beispielsweise sind in der nachstehenden Tabelle 1 die im MES-Test bzw. im Rotorod-Test für eine repräsentative Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Aktivitäts- und Neurotoxizitätsdaten im Vergleich zu einer Verbindung des Standes der Technik, nämlich dem aus der WO-90/14334 bekannten 2-(4-Benzylaminobenzyl)aminopropanamid-dihydrochlorid (interner Code FCE 26749), zusammengefasst. TABELLE 1
worin:
ED&sub5;&sub0; die effektive Dosis bei 50 % behandelten Tieren bedeutet;
TD&sub5;&sub0; die toxische Dosis bei 50 % behandelten Tieren bedeutet;
TI den therapeutischen Index (TD&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0;) darstellt.
FCE 28622 2-[4-(4-Chlorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid- dihydrochlorid bedeutet;
FCE 28623 2-[4-(2-Phenylethyl)aminobenzyl)aminopropanamid- dihydrochlorid bedeutet;
FCE 28639 2-[4-(4-Brombenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid- dihydrochlorid bedeutet;
FCE 28640 2-[4-(4-Fluorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid- dihydrochlorid bedeutet;
FCE 28714 2-[4-(3-Chlorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid- dihydrochlorid bedeutet;
FCE 27232 2-[4-(3-Fluorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid- dihydrochlorid bedeutet.
Aus den Vergleichstestdaten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem besseren therapeutischen Index ausgestattet sind als die Verbindung des Standes der Technik.
Ein Patient wird erfindungsgemäß behandelt, indem ihm eine wirksame Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht wird.
So können die vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, beispielsweise von Epilepsie oder Parkinsonscher Krankheit, oder als neuroprotektive Mittel, Antidepressiva, Hypnotika oder Antispasmodika verwendet werden.
Der Zustand eines Patienten kann somit verbessert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen Dosisformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, zucker- oder filmbeschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z.B. intramuskulär oder mittels intravenöser Injektion oder Infusion.
Die therapeutische Verordnung für die verschiedenen klinischen Syndrome muß an die Art des Krankheitszustandes angepaßt werden, wobei, wie gewohnt, auch der Verabreichungsweg, die Form, in welcher die Verbindung verabreicht wird, sowie Alter, Gewicht und Zustand der betreffenden Person berücksichtigt werden. Der orale Weg findet im allgemeinen bei allen Zuständen Anwendung, bei denen solche Verbindungen benötigt werden. In Notfällen wird die intravenöse Injektion bevorzugt. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral in Dosen von z.B. etwa 20 bis etwa 1500 mg/Tag verabreicht werden. Natürlich können diese Dosisverordnungen in Hinblick auf eine optimale therapeutische Reaktion eingestellt werden.
Die Beschaffenheit der die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen hängt natürlich vom gewünschten Verabreichungsweg ab. Die Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise mit den üblichen Ingredienzien formuliert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirups, Tropfen oder Suppositorien verabreicht werden.
So sind die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen für orale Verabreichung vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, beispielsweise Kieselerde, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykolen, enthalten; oder sie können auch Bindemittel, wie Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummi Arabicum, Tragakanth, Polyvinylpyrrolidon; zerfallsfördernde Mittel, wie Stärken, Algininsäure, Alginate, Natriumstärkeglykolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate; und ganz allgemein in pharmazeutischen Formulierungen verwendete nichttoxische und pharmazeutisch inaktive Substanzen enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise, beispielsweise durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren hergestellt werden.
Flüssige Dispersionen für orale Verabreichung können z.B. als Sirup, Emulsionen oder Suspensionen vorliegen. Ein Sirup kann als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.
Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge von Lidokainhydrochlorid enthalten.
Lösungen für intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten oder bevorzugt in Form von sterilen wässerigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester- Tensid oder Lecithin enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, schränken diese aber nicht ein.

Beispiel 1

a) Methyl-4-(3-fluorbenzyl)aminobenzoat (1)

41 g (0,219 mol) Methyl-4-aminobenzoat-hydrochlorid werden in 500 ml trockenem Methanol suspendiert und 10 g (0,159 mol) Natriumcyanoborhydrid werden unter Stickstoff und Rühren zugegeben. Nach zehn Minuten werden 34,3 g (0,199 mol) 3-Fluorbenzaldehyd in einer einzigen Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wird sieben Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 16 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird filtriert und eingedampft, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der rohe Rückstand auf Silikagel chromatografiert (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4/1), um Methyl-4-(3- fluorbenzyl)aminobenzoat zu ergeben (27 g; 52 %; Fp. 107- 110ºC).

b) Methyl-4-[N-tert.butyloxycarbonyl-N-(3-fluorbenzyl)]aminobenzoat (2)

(1) (16 g; 0,0617 mol) wird in Dichlormethan (350 ml) gelöst und mit 4-Dimethylaminopyridin (10,8 g; 0,0617 mol) Di- tert.butyldicarbonat (26,9 g; 0,123 mol) und Triethylamin (12,4 ml) drei Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Eindampfen und Reinigen des Rückstandes auf Silikagel (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7/3) werden 19 g (86 %) von (2) als farbloses Öl erhalten.

c) 4-[N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(3-fluorbenzyl)]aminobenzylalkohol (3)

Der N-BOC-Aminoester (2) (19 g; 0,0528 mol) wird in 500 ml Ethylether unter Stickstoff gelöst und unter Rühren auf -70ºC gehalten. Zu dieser Lösung wird eine 1,2 M Diisobutylaluminiumhydridlösung (DIBAH) (110 ml; 0,132 mol) langsam zugetropft, während die Temperatur auf -70 bis -60ºC gehalten wird. Nach 30 Minuten bei -70ºC wird Ethylacetat (31 ml) zugetropft und die Temperatur auf -20ºC ansteigen gelassen; dann wird Wasser (15 ml) vorsichtig zugegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Filtrieren und Waschen des Rückstandes mit Ethylacetat, Extrahieren und Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen wird (3) (16,1 g; 92 %) als Öl erhalten.

d) 4-[N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(3-fluorbenzyl)]aminobenzaldehyd (4)

Zu einer Mischung von DMSO (8,2 ml; 0,116 mol) in 250 ml Dichlormethan werden 10,2 ml (0,0724 mol) Trifluoressigsäureanhydrid in 50 ml Dichlormethan unter Stickstoff und Rühren bei -70ºC zugegeben. Nach 15 Minuten wird eine Lösung von 4-[N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(3-fluorbenzyl)]-aminobenzylalkohol in 100 ml Dichlormethan innerhalb einer Stunde zugetropft. Nach 30 Minuten bei -70ºC wird die Temperatur auf -20ºC angehoben und 65 ml Triethylamin werden unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird Salzlösung zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um einen öligen Rückstand zu ergeben, der mittels Flash-Chromatografie gereinigt wird (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4/1), um (4) als weißen Feststoff zu ergeben (7,5 g; 47 %; Fp. 87-90ºC).

Beispiel 2

a) (S)-2-[4-(N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(3-fluorbenzyl)aminobenzyl)]aminopropanamid

(S)-(+)-2-Aminopropanamid-hydrochlorid (2,7 g; 0,0217 mol) wird in Methanol (70 ml) unter Stickstoff und Rühren zugegeben; zu dieser Lösung werden 2,7 g 4Å-Molekularsiebe zugegeben. Die gebildete Suspension wird mit Natriumcyanoborhydrid (1 g; 0,0157 mol) in einer einzigen Portion bei Raumtemperatur behandelt. Zu dieser Mischung werden 6,5 g (0,0197 mol) 4-[N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(3-fluorbenzyl)]aminobenzaldehyd (4) zugegeben und die Reaktion 3 Stunden lang bei Raumtemperatur vor sich gehen gelassen. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wird das erhaltene Rohöl mittels Flash- Chromatografie gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/30% NH&sub4;OH 190/10/1), um (S)-2-[4-(N-tert.Butyloxycarbonyl- N-(3-fluorbenzyl)aminobenzyl)]aminopropanamid als Öl (5 g; 64 %) zu ergeben.

b) (S)-2-[4-(3-fluorbenzyl)aminobenzyl)]aminopropanamid- dihydrochlorid [FCE 27232A]

5 g (0,0124 mol) 2-[4-(N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(3- fluorbenzyl)aminobenzyl)]aminopropanamid werden in 3,5 N HCl in Ethanol gelöst und die Mischung wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Entschützung wird die Lösung eingedampft, in abs. Ethanol aufgenommen, eingedampft. Der feste Rückstand wird in Ethylether trituriert, filtriert, mit Ether gewaschen und bei 50ºC/3 Torr 3 Stunden lang getrocknet. Es werden 3,1 g (67 %) weiße Platten der Titelverbindung erhalten (Fp. 170ºC, Zers.), [α]D25 + 3,1 (c = 1,2 DMF).
Analog kann, ausgehend von (4) und (R)-(-)-2-Aminopropanamid das R-Enantiomer erhalten werden (Fp. 170ºC, Zers.), [α]D25 - 3,0 (c = 1,1 DMF).
Analog können, ausgehend vom entsprechenden Aldehyd und dem geeigneten α-Aminoamid, die folgenden Verbindungen entweder in R- oder S-Enantiomerform erhalten werden.
2-[4-(2-Fluorbenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid, Fp. 135ºC (Zers.);
2-[4-(2-Chlorbenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid;
2-[4-(3-Chlorbenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid, Fp. 180ºC (Zers.);
2-[4-(2-Brombenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid;
2-[4-(3-Brombenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid, Fp. 180ºC (Zers.);
2-[4-(4-Fluorbenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid, Fp. 195ºC (Zers.);
2-[4-(4-Brombenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid, Fp. 170ºC (Zers.);
2-[4-(4-Chlorbenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid, Fp. 150ºC (Zers.);
2-4-[2-(2-Fluorphenyl)ehtyl]amonbenzyl-aminopropanamid- dihydrochlorid;
2-4-[2-(3-Fluorphenyl)ehtyl]amonbenzyl-aminopropanamid- dihydrochlorid;
2-4-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]aminobenzyl-aminopropanamid- dihydrochlorid;
2-4-[3-(3-Fluorphenyl)propyl]aminobenzyl-aminopropanamid- dihydrochlorid;
2-[4-(2-Phenylethyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid, Fp. 145ºC (Zers.);
2-[4-(3-Phenylpropyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid;
2-[4-(4-Phenylbutyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid;
2-4-[4-(2-Fluorphenyl)butyl]aminobenzyl-aminopropanamid- dihydrochlorid;
2-4-[4-(3-Fluorphenyl)butyl]aminobenzyl-aminopropanamid- dihydrochlorid;
2-[4-(2-Methoxybenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid-dihydrochlorid;
2-[4-(3-Methoxybenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid;
2-[4-(2-Trifluormethylbenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid- dihydrochlorid; und
2-[4-(3-Trifluormethylbenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid- dihydrochlorid.

Beispiel 3

Tabletten mit einem Gewicht von je 300 mg und einem Gehalt von je 100 mg aktiver Substanz können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 500 Tabletten)

2-[4-(3-Fluorbenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid 500 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkumpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
2-[4-(3-Fluorbenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid-dihydrochlorid, Methansulfonat, Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; die Mischung wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Öffnungen gepreßt. Maisstärke (18 g) wird in warmem Wasser (180 ml) suspendiert.
Die resultierende Paste wird zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Granülen werden getrocknet, auf einem Sieb der Größe 1,4 mm zerkleinert, dann wird die restliche Menge Stärke, Talkum und Magnesium zugegeben, sorgfältig gemischt und zu Tabletten verarbeitet.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel (I)

worin

n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt;

ein jedes der R und R&sub1;, die entweder gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy bedeutet;

R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben; und worin, wenn zur selben Zeit R Wasserstoff bedeutet, R&sub1; Wasserstoff oder Halogen bedeutet und n die Zahl eins darstellt, dann R&sub2; nicht Wasserstoff oder Methyl darstellt.

2. Eine Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das hier

n die Zahl 1, 2, 3, oder 4 darstellt;

R Wasserstoff bedeutet; R&sub1; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet; und

R&sub2; C&sub1;-C&sub4; Alkyl bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie

2-[4-(2-Methoxybenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid;

2-[4-(3-Methoxybenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid;

2-[4-(2-Trifluormethylbenzyl)aminobenzyl]aminopropanamid;

2-[4-(3-Trifluormethylbenzyl)aminobenzyllaminopropanamid;

2-{4-[2-(2-Fluorphenyl)äthyl]aminobenzyl}aminopropanamid;

2-{4-[2-(3-Fluorphenyl)äthyl]aminobenzyl}aminopropanamid;

2-{4-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]aminobenzyl}aminopropanamid;

2-{4-[3-(3-Fluorophenyl)propyl]benzyl}aminopropanamid;

2-{4-[4-(3-Fluorphenyl)propyl]benzyle}aminopropanamid;

2-[4-(3-Phenylpropyl)aminobenzyl]aminopropanamid;

2-[4-(2-Phenyläthyl)aminobenzyl]aminopropanamid;

2-{4-[4-(2-Fluorphenyl)butyl]aminobenzyl}aminopropanamid;

2-[4-(4-Phenylbutyl)aminobenzyl]aminopropanamid;

bedeutet; gegebenenfalls entweder als einzelner (S)- oder (R)-Isomer oder als ein Gemisch derselben oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

4. Eine Verbindung der Formel (IA)

worin R&sub3; Halogen bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

5. Eine Verbindung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie

2-[4-(4-Fluorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;

2-[4-(4-Chlorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;

2-[4-(4-Brombenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;

2-[4-(3-Fluorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;

2-[4-(3-Chlorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;

2-[4-(2-Brombenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;

2-[4-(2-Chlorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;

2-[4-(2-Fluorbenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;

2-[4-(3-Brombenzyl)aminobenzyl)aminopropanamid;

bedeutet; gegebenenfalls als einzelner (S)- oder (R)- Isomer oder als ein Gemisch derselben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, wie dies im Anspruch 1 definiert ist, gekennzeichnet durch

a) Reagieren einer Verbindung der Formel (II)

worin R, R&sub1; und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (III)

worin R&sub2; die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat; oder

b) Reagieren einer Verbindung der Formel (IV) oder eines reaktionsfähigen Derivats derselben

worin R, R&sub1;, R&sub2; und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammonium; oder

c) Reagieren einer Verbindung der Formel (V)

worin R, R&sub1; und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (VI)

worin W ein Halogenatom darstellt und R&sub2; die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat; und, sofern dies gewünscht wird, Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), und/ oder, sofern dies gewünscht wird, Umwandlung einer erfindungsgemässen Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, und/ oder, sofern dies gewünscht wird, Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung, und/oder, sofern dies gewünscht wird, Auflösung eines Isomergemisches der erfindungsgemässen Verbindungen in die einzelnen Isomeren.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, wie dies im Anspruch 4 definiert ist, gekennzeichnet durch Reagieren einer Verbindung der Formel (VII)

worin R&sub3; die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (VIII)

und, sofern dies gewünscht wird, Umwandlung einer Verbindung der Formel (IA) in eine andere Verbindung der Formel (IA), und/oder, sofern dies gewünscht wird, Umwandlung einer Verbindung der Formel (IA) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, und/oder, sofern dies gewünscht wird, Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung, und/oder, sofern dies gewünscht wird, Auflösung eines Isomergemisches einer Verbindung der Formel (IA) in die einzelnen Isomeren.

8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünner und, als Wirkstoff, eine Verbindung der Formel (I) oder (IA), wie sie im Anspruch 1 oder 4 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben enthält.

9. Eine Verbindung der Formel (I) oder (IA), wie sie im Anspruch 1 oder 4 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, zum Einsatz als Antiepileptikum, Anti-Parkinsonmittel, Nervenschutzmittel, Antidepressivum, Antispasmodikum oder Hypnotikum.

10. Einsatz einer Verbindung der Formel (I) oder (IA), wie sie im Anspruch 1 oder 4 definiert ist, in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als Antiepileptikum, Anti-Parkinsonmittel, Nervenschutzmittel, Antidepressivum, Antispasmodikum oder Hypnotikum angewendet wird.