DE69721052T2

DE69721052T2 - Alpha-aminosäureamide, ihre herstellung und ihre therapeutische anwendung

Info

Publication number: DE69721052T2
Application number: DE69721052T
Authority: DE
Inventors: Paolo Chiesi; Paolo Ventura; Maurizio Delcanale; Renato De Fanti; Elisabetta Armani; Gino Villetti; Claudio Pietra
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1996-07-23
Filing date: 1997-07-15
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2017-07-16
Also published as: JP4542208B2; NO990300L; NO326826B3; CZ295824B6; CN1211351C; NO326826B1; HU225623B1; PT951465E; ITMI961544A1; EP0951465B1; AR007963A1; AU3695297A; IT1283489B1; ES2195158T3; CZ18299A3; CA2261259A1; MY118244A; IL128020A; ATE237584T1; US6114391A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft α-Aminosäureamide, Verfahren für ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Glycinamid-alaninamid-Derivate der allgemeinen Formel (I):

worin:
R₁ für Wasserstoff oder Methyl steht, R 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinyl oder gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Halogenalkyl substituiertes 2-Indanyl ist und R' und R₂ Wasserstoff bedeuten.
Soweit nichts anderes angegeben ist, handelt es sich bei einer Alkylgruppe vorzugsweise um eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 2-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Methyloctyl oder 4-Heptyl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von organischen oder anorganischen Säureadditionssalzen vorliegen.
Des Weiteren können sie eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Daher können sie sowohl in Form von Gemischen, die mehrere Diastereoisomere in beliebigen Verhältnissen enthalten, als auch in Form von racemischen Gemischen, die enantiomere Paare in gleichen oder verschiedenen Verhältnissen enthalten, und in Form von optisch reinen Verbindungen verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei der Behandlung von chronischen neurodegenerativen Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, verschiedenen Formen von Demenz, Parkinsonsche-Krankheit, Huntingdon's-Krankheit oder akuten neurodegenerativen Störungen, wie Schlaganfall und Kopfverletzungen, sowie bei der Behandlung von Epilepsie und Depressionen verwendet werden.
STAND DER TECHNIK
Die GB-PS 2048852 (Continental Pharma S. A.) offenbart 2-Aminoacetamid(im Allgemeinen als Glycinamid bezeichnet)-Derivate, die bei der Behandlung von Epilepsie, bei der Behandlung von Dyskinesie, wie Parkinsonsche-Krankheit, bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen und möglicherweise bei der Behandlung von Depressionen verwendet werden können.
Einige der offenbarten Verbindungen zeigten bei oraler Verabreichung in Dosen von 10 bis 100 mg/kg antikonvulsive Wirkungen gegen Bicucullin-induzierte tonische Konvulsionen bei Mäusen.
2-n-Pentylaminoacetamid (nachstehend mit seinem Freinamen Milacemide bezeichnet) und dessen Hydrochlorid wurden besonders untersucht.
Milacemide wurde als Vergleichsverbindung bei der Untersuchung der pharmakologischen Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet.
EP-B1-0400495 (Farmitalia Carlo Erba) offenbart α-Aminocarboxamid-N-phenylalkylsubstituierte Derivate.
Beispiele von besonders bevorzugten Verbindungen sind Aminopropionamid (vorzugsweise Alaninamid und Serinamid) und Aminacetamid(glycinamid)-N-phenylalkyl-substituierte Derivate. Diese Verbindungen wirken auf das zentrale Nervensystem und können als Antiepileptika, Anti-Parkinson-Mittel, Anti-Neurodegenerativa, Anti-Depressiva, Hypnotika und Anti-Spasmotika verwendet werden.
Die Wirkung der Verbindungen wurde als antikonvulsive Wirkung gegen Bicucullinoder 3-Mercaptopropionsäure-induzierte Konvulsionen an der Maus getestet.
Die in der EP-B1-0400495 beschriebenen Verbindungen sind auch potente Monoaminooxidase(MAO)-Inhibitoren.
Strukturell verwandte Verbindungen werden bei Pevarello et al. in Organic preparations and Procedures International Bd. 28(2), 1996, 179–183 beschrieben.
Die WO 94/22808 und WO 94/22809 (Pharmacia/Farmitalia Carlo Erba) offenbaren weitere Aminopropionamidderivate, substituiert mit Arylalkoxybenzyl bzw. Arylalkylaminobenzyl, die auf das zentrale Nervensystem wirken.
Eine der repräsentativsten Verbindungen der in der WO 94/22808 beschriebenen Erfindung ist FCE28245, d. h. 2-{4-[3-Phenylpropyl]oxybenzyl}-amino-3-hydroxypropanamidmethansulfonat, das als wirksam beansprucht wird bei dem Elektroschock-Konvulsions-Test bei Mäusen.
Die WO 95/18617 (Teva-Technion) und WO 96/21640 (Teva-Lemmon) beschrieben 1-Aminobenzocycloalkanderivate, wie 1-Aminoindane und 1-Aminotetraline, die bei der Behandlung der Parkinsonschen-Krankheit, Demenz, Epilepsie und bei post-traumatischen Erkrankungen verwendet werden können.
Jedoch waren einige der beschriebenen Verbindungen, wie racemisches N-(2-Acetamido)-1-aminoindan und dessen optisch aktive Formen, N-(2-Acetamido)-6-fluor-laminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminotetralin, N,N-Di-(2-acetamido)-1-aminoindan und N-(2-Propionamido)-1-aminoindan in dem Krampfmittel-Wirksamkeitstest nicht sehr wirksam und scheinen nicht mit einem besonders günstigen therapeutischen Index ausgestattet zu sein.
Es wurde nunmehr gefunden, dass α-Aminosäureamide der allgemeinen Formel (n eine höhere Wirksamkeit und/oder ein besseres pharmakologisches Profil als die Verbindungen des Stands der Technik aufweisen.
Die Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden durch Umsetzung _von Aminosäureestern oder -amiden der allgemeinen Formel (II)

worin R₁ wie oben definiert ist und X eine Alkoxygruppe oder eine NHR₂-Gruppe ist,
worin R₂ wie oben definiert ist,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

worin Y ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ist, während R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine der Gruppen R oder R' bilden, mit der Ausnahme von nicht-kondensiertem Aryl, wie vorstehend angegeben, um Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

zu erhalten, die anschließend in Verbindungen der allgemeinen Formel (n durch eine oder mehrere der folgenden Reaktionen umgewandelt werden können:

– wenn X eine Alkoxgruppe ist, Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel R₂NH₂;
– N-Alkylierung;
– Salzbildung und/oder optische Auflösung;
– Eliminierung von jeglichen Schutzgruppen.

Eine erste Ausführungsform des vorstehend angegebenen Verfahrens beinhaltet die reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder einem Salz davon (im Allgemeinen das Hydrochlorid), worin X eine Alkoxygruppe ist, z. B. Methoxy, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin Y Sauerstoff ist, und nachfolgende Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel R₂-NH₂.
Die reduktive Aminierung wird gemäß herkömmlichen Verfahren ausgeführt, unter Verwendung von stöchiometrischen Mengen oder einem geringen Überschuss der Reagentien, bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 40°C und in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder Acetonitril. Als Reduktionsmitel kann ein Hydrid, wie Natriumcyanoborhydrid, oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd-auf-Kohle, verwendet werden.
Die nachfolgende Amidierungsreaktion wird unter Verwendung eines Aminüberschusses in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Methanol oder Ethanol, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in einem chemischen Reaktionsbehälter durchgeführt.
Eine zweite Ausführungsform beinhaltet die reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X eine R₂-NH-Gruppe ist, gemäß den bereits beschriebenen Verfahren.
Schließlich beinhaltet eine dritte Ausführungsform die Transiminierung einer Verbindung (II), worin X eine R₂-NH-Gruppe ist, mit einer Iminverbindung (im Allgemeinen Phenylimin) (III), worin Y NH ist. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, Methylenchlorid oder Acetonitril bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 40°C. Die nachfolgende Reduzierung der resultierenden Verbindung wird in einem organischen Lösungsmittel, im Allgemeinen in einem Alkohol, wie Ethanol oder Methanol, durchgeführt, unter Verwendung eines Hydrids, wie Natriumborhydrid, als Reduktionsmittel bei einer Temperatur von 0° bis 40°C.
Alternativ können die Verbindungen (n auch hergestellt werden durch Kondensation eines α-Halogenesters der allgemeinen Formel (V)

worin R₁ wie vorstehend definiert ist, und vorzugsweise für Wasserstoff steht, W ein Halogenatom (im Allgemeinen Chlor oder Brom) ist und R₅ für eine Alkylgruppe steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI)

worin R₃ und R₄ wie vorstehend definiert sind, und anschließender Amidierung mit dem Amin der allgemeinen Formel R₂-NH₂. Die Kondensation der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, z. B. Acetonitril, Alkohol, Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 40° bis 140°C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Kaliumcarbonat, und vorzugsweise in Gegenwart von katalytischen Mengen an Kaliumiodid. Die Amidierung wird anschließend wie vorstehend beschrieben ausgeführt.
Es ist auch möglich, ein α-Halogenamid mit dem Amin (VI) zu kondensieren.
Im Hinblick auf die beabsichtigten therapeutischen Anwendungen werden die Verbindungen (I) zu geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen, formuliert.
Diese Zusammensetzungen werden typischerweise 1 bis 1000 mg des Wirkstoffs, insbesondere 10 bis 100 mg, enthalten und werden in Abhängigkeit von der Erkrankung, der Pharmakokinetik des ausgewählten Wirkstoffs und der Verfassung des Patienten (Gewicht, Geschlecht, Alter) ein oder mehrmals täglich verabreicht.
Die Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Techniken und unter Verwendung herkömmlicher Exzipientien (Zusatzstoffe), wie z. B. in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub., N. Y., USA beschrieben, hergestellt und werden oral, parenteral oder rektal verabreicht. Beispiele für Formulierungen umfassen Tabletten, Kapseln, Sirupe, Granulate, sterile injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien und dergleichen.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung noch genauer.
BEISPIELE
Beispiel 1
a) Herstellung von Methyl-2-(indanylamino)acetat
Glycinmethylester (0,053 mol, 6,64 g) wird in absolutem Ethanol (420 ml) und Methanol (42 ml) aufgelöst und unter Rühren binnen 40 Minuten mit 2-Indanon (0,053 mol, 7 g) und mit Natriumcyanoborhydrid (0,058 mol, 3,7 g) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Wasser (500 ml) und Ethylacetat (500 ml) aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit 0,1N HCl-Lösung (3×200 ml) extrahiert. Die saure Lösung wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf einen pH von 8,5 bis 9 eingestellt und mit Ethylacetat (3×250 ml) extrahiert. Die organische Lösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende Produkt wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet.
Ausbeute: 5,8 g (53,4%)
b) Herstellung von 2-(2-Indanylamino)acetamidhydrochlorid (CHF 3381.01)
Methyl-2-(indanylamino)acetat (0,028 mol, 5,8 g) wird in ~15M Ammoniak in Methanol (150 ml) aufgelöst und in einem geschlossenen Reagensglas einige Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt, in absolutem Ethanol (2×200 ml) aufgenommen und jedes Mal eingeengt. Das Öl wird in Methanol (30 ml) aufgenommen und mit einer HCl-Lösung in trockenem Methanol unter Rühren bis zu einem sauren pH angesäuert. Das Produkt wird durch Zugabe von Ethylether ausgefällt, abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 45°C getrocknet.
Ausbeute: 6,05 g (94,6%); Schmelzpunkt: 212–213°C
Beispiel 2
Herstellung von 2-(N-Methyl-2-indanylamino)acetamid (CHF 3488)
2-(2-Indanylamino)acetamid (0,016 mol, 3,00 g) wird in Methanol (60 ml) aufgelöst und unter Rühren mit Kaliumcarbonat (0,016 mol, 2,18 g) versetzt. Methyliodid (0,028 mol, 4,14 g) wird binnen 15 Minuten bei Raumtemperatur zugetropft. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Feststoff wird in Wasser (100 ml) aufgenommen und die wässerige Lösung wird mit Ethylacetat (3×150 ml) extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt um ein Öl zu erhalten, das unter mittlerem Druck über Silicagel chromatographiert wird (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol = 90/10).
Ausbeute: 1,31 g (40%); Schmelzpunkt: 122–123°C
Beispiel 3
a) Herstellung von 5,6-Dimethoxv-2-hydroxyiminoindanon
5,6-Dimethoxy-l-indanon (0,078 mol, 15 g) wird in absolutem Ethanol (550 ml) aufgelöst, bei 50°C thermostatisiert und mit Isoamylnitrit (0,086 mol, 11,9 ml) und konzentrierter HCl (11,9 ml) versetzt. Nach einigen Minuten fällt das Produkt aus. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden bei 50°C gehalten und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit absolutem Ethanol (50 ml) und Ethylether (100 ml) gewaschen. Das Produkt wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur im Trockenofen getrocknet.
Ausbeute: 16,3 g (94,4%)
b) Herstellung von 5,6-Dimethoxy-2-indanylamin
Eine Lösung von 5,6-Dimethoxy-2-hydroxyimino-1-indanon (0,27 mol, 6 g) in Eisessig (500 ml) wird mit 96%iger Schwefelsäure (3,3 ml) und 10% Pd/C (1,5 g) versetzt. Das Gemisch wird in einer Parr-Vorrichtung (Raumtemperatur, 35 psi) hydriert. Wenn die Wasserstoffabsorption aufhört, wird der Katalysator über Celite abfiltriert und es wird mit Methanol (70 ml) gewaschen. Die Lösung wird bis zur Trockene eingeengt um einen weißen Feststoff zu erhalten, der in Wasser aufgelöst wird. Anschließend wird mit Ethylacetat (2×70 ml) extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit einer 1M Natriuinhydroxidlösung auf einen pH von 8 bis 8,5 alkalisiert. Das Produkt wird mit Methylenchlorid (2×70 ml) extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt um das feste Produkt zu erhalten.
Ausbeute: 4,6 g (88,5%)
c) Herstellung von 2-(5,6-Dimethoxv-2-indanylamino)-acetamid (CHF 3511)
5,6-Dimethoxy-2-indanylamin (0,024 mol, 4,6 g) und Natriumbicarbonat (0,026 mol, 2,2 g) werden zu einer Lösung von Chloracetamid (0,024 mol, 2,2 g) in absolutem Ethanol (100 ml) gegeben und 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur abfiltriert und die Lösung wird bis zur Trockene eingeengt. Das resultierende Öl wird unter mittlerem Druck über Silicagel chromatographiert (Eluierungsmittel: Methylenchlorid/Methanol = 90/10)
Ausbeute: 1,95 g (32,7%) – Schmelzpunkt: 135–138°C
Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 bis 3 beschrieben, wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
2-(5-Fluor-2-indanylamino)acetamidhydrochlorid (CHF 3480.01);
2-(5,6-Difluor-2-indanylamino)acetamidhydrochlorid (CHF 3518.01).
Vergleichsbeispiel 1
a) Herstellung von N-(2-Tetralyl)-D-serinmethylester
Natriumcyanoborhydrid (0,07 mol, 4,5 g) wird zu einer Lösung von β-Tetralon (0,068 mol, 10,5 g) und D-Serinmethylesterhydrochlorid (0,07 mol, 11 g) in 10/1 Ethanol/Methanol (550 ml) gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt, unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, in Wasser (800 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2×500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1N HCl (2×300 ml) extrahiert. Die wässrigen Phasen werden mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (3×200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt um das Produkt als ein gelbes Öl zu erhalten.
Ausbeute: 12 g (72%)
b) Herstellung von (R)-3-Hydroxy-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-(R,S)-ylamino-propanamid (CHF 2818)
Ammoniak wird durch eine Lösung von N-(2-Tetralyl)-D-serinmethylester (0,048 mol, 12 g) in Methanol (150 ml) bei 0°C bis zu einer Konzentration von ~15M hindurchperlen gelassen. Das hermetisch abgeschlossene System wird bei Raumtemperatur 120 Stunden umgesetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt und das zurückbleibende Öl verfestigt sich beim Verreiben in Petrolether.
Ausbeute: 9 g (80%) – Schmelzpunkt: 104–115°C
c) Trennung der CHF 2818-Diastereomeren
Herstellung von 3-Hydroxy-2-(R)-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-(S)ylamino)propanamid (CHF 2983)
2-(R)-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-(R,S)-naphthalinylamino)-3-hydroxypropanamid (0,038 mol, 8,8 g) wird in Ethylacetat (200 ml) kristallisiert und der resultierende Feststoff wird zweimal in Ethylacetat (200 ml) und schließlich in Ethanol (50 ml) umkristallisiert. Der kristalline weiße Feststoff wird unter vermindertem Druck bei 45°C getrocknet.
Ausbeute: 1,9 g (Ausbeute 43%) – Schmelzpunkt: 142–145°C
[α]⁵⁸⁹ (c = 1, Methanol) = +92
d) Herstellung von 3-Hydroxy-2-(R)-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-(R) ylamino)-propanamidhydrochlorid (CHF 2982 01)
Die Mutterlaugen aus den ersten drei Kristallisationen von CHF 2983 werden vereinigt und 48 Stunden bei 0°C stehengelassen: der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Das resultierende Wachs verfestigt sich beim Verreiben in Ethylether (50 ml) bei Raumtemperatur.
Der Feststoff wird als das Hydrochlorid gewonnen durch Auflösen in Methanol-HCl (3M, 20 ml), und Einengen zur Trockene unter vermindertem Druck sowie anschließender Kristallisation aus 1/1 Ethanol/Ethylacetat (400 ml). Der kristalline weiße Feststoff wird unter vermindertem Druck bei 45°C getrocknet.
Ausbeute: 1,8 g (36%) – Schmelzpunkt: 226–232°C
[α]⁵⁸⁹ (c = 1, Methanol) = –105,1
Vergleichsbeispiel 2
a) Herstellung von 3-(4-Methylphenyl)propanoylchlorid
3-(4-Methylphenyl)propansäure (0,055 mol, 9 g) wird in Thionylchlorid (1,008 mol, 120 g) aufgelöst. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 Stunden unter Rückfluss erhitzt, unter vermindertem Druck eingeengt, bis ein Öl erhalten wird, das jedes Mal beim Einengen bis zur Trockene in Toluol und Hexan aufgenommen wird.
Ausbeute 12,4 g
b) Herstellung von 3-(4-Methylphenyl)pronanal
Eine Lösung von Triphenylphosphin (0,011 mol, 30,8 g) in Aceton (200 ml) wird im Stickstoffstrom bei Raumtemperatur mit Cu(I)-Bis(triphenylphosphin)tetrahydroborat (0,067 mol, 40,69 g) versetzt und anschließend werden 3-(4-Methylphenyl)propanoylchlorid (0,055 mol, 10 g), gelöst in Aceton (85 ml), binnen 45 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1 Stunde gerührt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, es wird mit Aceton gewaschen und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform (340 ml) aufgelöst, mit Kupfer(I)-chlorid (0,135 mol, 13,38 g) versetzt und unter Stickstoff 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird bis zur Trockene eingeengt und der resultierende Rückstand wird in Ethylether und Petrolether aufgenommen, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt um ein Öl zu erhalten.
Ausbeute 6,7 g (83%)
c) Herstellung von 3-Hydroxy-2-(3-(4-methylphenyl)propylamino)propionsäure methylesterhydrochlorid
2% Natrium in Methanol (0,045 mol, 51,7 ml) wird zu D,L-Serinmethylesterhydrochlorid (0,045 mol, 7 g), gelöst in Methanol (70 ml), gegeben um die freie Base zu erhalten.
Das gebildete Natriumchlorid wird mit Ethylether (150 ml) ausgefällt und abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Der resultierende Rückstand wird in Methanol (450 ml) aufgelöst und mit 3-(4-Methylphenylpropanal) (0,045 mol, 6,7 g) versetzt und mit Essigsäure auf einen pH von 6 eingestellt. Natriumcyanoborhydrid (0,048 mol, 3 g) wird zugesetzt und das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Gemisch wird mit Methanol-HCl angesäuert, unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt, in Methylenchlorid (600 ml) aufgenommen und anschließend mit Triethyl-amin alkalisch gemacht und mit Wasser (3×500 ml) gewaschen. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt und das Produkt wird als das Hydrochlorid gewonnen, in Ethylether (400 ml) aufgenommen und mit Ether-HCl angesäuert. Der ausgefällte weiße Feststoff wird unter vermindertem Druck bei 30°C getrocknet.
Ausbeute: 8,8 g (68%)
d) Herstellung von 3-Hydroxy-2-(3-(4-methylphenyl)propylamino)propanamidhydro chlorid (CHF 2934.01)
3-Hydroxy-2-(3-(4-methylphenyl)propylamino)propionsäwemethylesterhydrochlorid (0,03 mol, 8,6 g) wird in Wasser (500 ml) gelöst und mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung auf einen alkalischen pH von 8 eingestellt. Die freie Base wird mit Methylenchlorid extrahiert und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Das resultierende blaß gelbe Öl (16,3 g) wird in Methanol (150 ml) gelöst. Ammoniak wird durch die auf –5°C abgekühlte Lösung bis zu einer Konzentration von ~15M durchperlen gelassen. Das hermetisch abgeschlossene System wird 5 Tage bei Raumtemperatur umgesetzt und anschließend unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Das Produkt wird als das Hydrochlorid gewonnen durch Auflösen in Ethanol (40 ml), Ansäuern mit Ether-HCl und Ausfällen mit Ethylether (500 ml). Der weiße Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 4,9 g (60%) – Schmelzpunkt: 173–176°C
Vergleichsbeispiel 3
a) Herstellung von 4-Phenylbutanoylchlorid
4-Phenylbutansäure (0,83 mol, 13,57 g) wird zu Thionylchlorid (0,114 mol, 8,27 ml) gegeben und erwärmt um den Feststoff aufzulösen. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt und schließlich, wie in Vergleichsbeispiel 2a) beschrieben, gewonnen.
Eine Ausbeute von 100% wird erhalten (0,083 mol, 15,09 g).
b) Herstellung von 4-Phenylbutanal
Ausgehend von 4-Phenylbutanoylchlorid (0,083 mol, 15,09 g) wird das Verfahren gemäß Vergleichsbeispiel 2b) nachgearbeitet. Es werden 11 g des Produkts erhalten.
c) Herstellung von (R)-3-Hydroxy-2-(4-phenylbutylamino)propionsäwemethylester hydrochlorid
2% Natrium in Methanol (0,052 mol, 59,8 ml) wird zu D-Serinmethylesterhydrochlorid (0,052 mol, 8,16 g), gelöst in Methanol (81,6 ml), gegeben um die Base freizusetzen. Das gebildete Natriumchlorid wird mit Ethylether (163 ml) ausgefällt und abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Der resultierende Rückstand wird in Methanol (150 ml) aufgelöst, mit 4-Phenylbutanal (0,051 mol, 10,69 g) versetzt und mit Essigsäure auf einen pH von 6 eingestellt; Natriumcyanoborhydrid (0,055 mol, 3,62 g) wird zugesetzt und das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Gemisch wird mit Methanol-HCl angesäuert, unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt und in Methylenchlorid (600 ml) und in einer 1M Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird nochmals mit Methylenchlorid (3×200 ml) extrahiert. Anschließend werden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Das Produkt wird als das Hydrochlorid gewonnen, in Ethylether (180 ml) aufgenommen und mit Ether-HCl angesäuert. Der ausgefällte weiße Feststoff wird unter vermindertem Druck bei 30°C getrocknet.
Ausbeute: 5,83 g (40%)
d) Herstellung von (R)-3-Hydroxy-2-(4-phenylbutylamino)propanamid (CHF 2918)
(R)-3-(Hydroxy-2-(4-phenylbutylamino)propionsäuremethylsterhydrochlorid (0,02 mol, 5,83 g) wird in Wasser (250 ml) aufgelöst und mit 10% wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die freie Base wird mit Methylenchlorid (3×200 ml) extrahiert und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Das resultierende blaß gelbe Öl wird in Methanol (150 ml) aufgelöst. Ammoniak wird durch die auf –5°C gekühlte Lösung bis zu einer Konzentration von ~15M durchgeleitet. Das hermetisch abgeschlossene System wird 5 Tage bei Raumtemperatur umgesetzt. Anschließend wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt um ein dickes Öl zu erhalten. Das Produkt wird als Feststoff erhalten durch Aufnahme in Ethylether (25 ml) und Ausfällen mit Hexan (400 ml). Der weiße Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 35°C getrocknet.
Ausbeute: 4,43 g (92%) – Schmelzpunkt. 59–61°C
Mit ähnlichen Verfahren, wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, wurden die Verbindungen 1 bis 5, 27, 28, 30, 33, 34, 38, 39, 42, 43, 47 der Tabelle 1 hergestellt.
Vergleichsbeispiel 4
a) Herstellung von Methyl-(S)-3-hydroxy-2-(2-indanylamino)propanoat
L-Serinmethylesterhydrochlorid (0,05 mol, 7,78 g) wird in absolutem Ethanol (400 ml) und Methanol (40 ml) aufgelöst und mit 2-Indanon (0,05 mol, 6,74 g) und Natriumcyanoborhydrid (0,55 mol, 3,64 g) unter Rühren binnen 30 Minuten versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Wasser (150 ml) und Ethylacetat (150 ml) aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird weiter mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,2 N HCl-Lösung (2×200 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonat auf einen pH von 8 eingestellt und mit Ethylacetat (2×300 ml) extrahiert. Die organische Lösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende Produkt wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet.
Ausbeute: 8,4 g (71,4%)
b) Herstellung von (S)-3-Hydroxy-2-(2-indanylamino)propanamidhydrochlorid (CHF 2993.01)
Methyl-(S)-3-hydroxy-2-(2-indanylamino)propanoat (0,0357 mol, 8,4 g) wird in ~12M Ammoniak-Methanol (150 ml) aufgelöst und in einem geschlossenen Reagensglas einige Tage bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt um ein Öl zu erhalten, das in Methanol (2×250 ml) aufgenommen wird und jedes Mal bis zur Trockene eingeengt wird. Das resultierende Produkt (Base) wird in Ethylacetat (170 ml) aufgenommen und unter Rühren mit einer HCl-Lösung in 4,75N trockenem Ethylacetat bis zu einem sauren pH-Wert angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert, aus absolutem Ethanol umkristallisiert und unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 6,7 g (72,8%) – Schmelzpunkt: 186–187°C
[α]⁵⁸⁹ (c = 1, Methanol) = +16,6 (Hydrochlorid)
[α]⁵⁸⁹ (c = 1, Methanol) = –24,6 (Base)
Nach an sich bekannten Verfahren wurde das Mesylatsalz (CHF 2993.02) erhalten.
Schmelzpunkt: 180–183°C
[α]⁵⁸⁹ (c = 1, Methanol) = +13,4
Mit ähnlichen Verfahren, wie in Vergleichsbeispiel 4 beschrieben, wurden die Verbindungen 57, 61, 62 und 75 der Tabelle 1 hergestellt.
Vergleichsbeispiel 5
Herstellung von (S)-3-Hydroxy-2-(2-indanylamino -N-methylpropanamidhydrochlorid (CHF 3422.01)
N-(2-Indanyl)-(S)-serinmethylester (0,025 mol, 5,95 g) wird in einem geschlossenen Reagensglas in 8,03M Methylamin-Lösung in Ethanol (155 ml) aufgelöst. Nach 1 Tag wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und das resultierende Öl in Methanol (3×100 ml), Petrolether (Fraktionen 40–70, 100 ml) aufgenommen und jedes Mal eingeengt. Das resultierende Öl, aufgenommen in Petrolether (250 ml), verfestigt sich unter Rühren. Der filtrierte Feststoff (5,42 g) wird in lauwarmem Ethylacetat (250 ml) aufgelöst und mit HCl in trockenem Ethylacetat (3,5 M) unter Rühren bis zu einem deutlich sauren pH-Wert versetzt. Das Produkt wird abfiltriert, wiederholt mit Ethylacetat (150 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck im Trockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 5,33 g (77,9%) – Schmelzpunkt: 190,5–192°C
[α]⁵⁸⁹ (c = 1, DMSO) = +18
[α]⁵⁸⁹ (c = 1, Methanol) = –2
Mit einem ähnlichen Verfahren, wie in Vergleichsbeispiel 5 beschrieben, wurden die Verbindungen 56, 58, 60 und 64 hergestellt.
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die Abkürzungen und Strukturformeln der Verbindungen der Beispiele als auch anderer Verbindungen, die nach den gleichen vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurden, angegeben.
Tabelle 1
α-Aminosäureamidderivate – Struktur
R' ist Wasserstoff, soweit nichts anderes angegeben ist.
Krampfhemmende (antikonvulsive) Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einigen pharmakologischen Tests bewertet um ihre potentielle antikonvulsive Wirkung zu untersuchen. Hierzu wurden die Verbindungen im Maximal-Elektroschock(MES)-Test gescreent. Dieses Modell wird vielfach verwendet zur Bestimmung der Wirksamkeit von Antiepileptika gegen allgemeine und partielle Anfälle. Diese Untersuchung wurde sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen gemäß dem experimentellen Verfahren, beschrieben bei W. Lösher et al., Epilepsy Res., 2 (1988), 145–181 durchgeführt. Kurz gesagt, wurde ein 60 Hz Wechselstrom (Mäuse 50 mA, Ratten 150 mA) für 0,2 Sekunden über korneale Elektroden mittels eines Elektrostimulators angewendet. Das antikonvulsive Potential einer Verbindung wurde nach 60 Minuten und bis zu 180 Minuten nach der Verabreichung (p. o.) durch Berechnung ihres ED₅₀ bezüglich der Unterdrückung bzw. Hemmung der tonischen Hinterbeinausstreckungen bestimmt. Gruppen von 10 Tieren wurden pro Dosis verwendet und der ED₅₀ wurde aus der Dosis-Wirkungs-Kurve nach Litchfield and Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96 (1949), 99–113) berechnet.
Bei dem MES-Modell bei Ratten wurde nur der zeitliche Verlauf der antikonvulsiven Wirkung bewertet. Gruppen von 10 Ratten wurden mit ihrer gleichwirkenden Dosis 30, 60, 120, 240, 360 und 480 Minuten vor der Anwendung des Elektroschocks behandelt. Der Peak der antikonvulsiven Wirkung und die Dauer der Wirkung wurden anschließend bewertet.
In einer anderen Versuchsreihe an Mäusen wurde die Neurotoxizität der Verbindungen bewertet als ein Maß der gestörten Bewegungsfunktion unter Verwendung des horizontalen Sieb-Tests (L. L. Coughenour et al., Pharmacol. Bioch. and Behav., 6 (1977), 351–353). Bei diesem Modell werden die Mäuse einzeln auf ein Drahtsieb gestellt, das horizontal auf einem Metallstab befestigt ist und das anschließend um 180° gedreht wird, so dass die Mäuse sich auf dem Boden des Siebs befinden. Die Störung der Bewegungsfunktion ergibt sich aus der Anzahl der Tiere, die von dem Sieb fallen oder es nicht schaffen, auf die Oberseite des Siebs zu klettern. Die mittlere neurologisch toxische Dosis (TD₅₀) wird dann wie vorstehend angegeben berechnet. Das Verhältnis von TD₅₀ und ED₅₀ ergibt den therapeutischen Index (T. I.) für jede Verbindung. Der T. I. wird verwendet um eine nützliche Trennung zwischen Neurotoxizität und antiepileptischer Wirkung zu zeigen. Je größer der T. I. desto besser die Trennung zwischen den beiden vorstehend angegebenen Wirkungen und desto besser ist das Profil als Antikonvulsivum.
In dem MES-Modell bei Mäusen zeigten alle untersuchten Verbindungen eine antikonvulsive Wirkung, ausgedrückt in Mol, die besser war als die von Milacemid und/oder Natriumvalproat. Die ED₅₀-Werte lagen zwischen 1,2 und 0,5 mmol/kg mit einem Wirksamkeitsverhältnis im Bereich von 4,5 bis 35 bezüglich Milacemid und von 1 bis 6,7 bezüglich Natriumvalproat.
Die Bewertung des zeitlichen Verlaufs der antikonvulsiven Wirkung zeigte, dass einige Verbindungen schnell absorbiert wurden mit einem Wirksamkeitspeak bei 30 Minuten nach der Verabreichung, wohingegen andere Verbindungen eine verzögertere Wirkung zeigten, mit einem Maximum von sogar 3 Stunden nach der Verabreichung.
Ein gemeinsames Merkmal vieler Verbindungen war die gute Beständigkeit der Wirksamkeit mit einer Hemmung der Grenze von 50% oder mehr immer noch statistisch signifikant mehr als drei Stunden nach der Verabreichung.
Die Dauer der Wirkung war länger als die von Milacemid, die etwa eine Stunde betrug. Die Ergebnisse des MES-Tests bei Mäusen der repräsentativeren Verbindungen der Erfindung bei 60 Minuten nach Verabreichung sind in der nachstehenden Tabelle 2 dargestellt.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde verglichen mit zwei Verbindungen des Standes der Technik: FCE 28245, einem Prototyp einer neuen Reihe von Serinderivaten mit einer antikonvulsiven Wirkung und TEVA Verbindung 2 (ein 1-Aminoindanderivat), beschrieben in der WO 94/22808 und in der WO 95/18617.
Alle Verbindungen wurden als HCl-Salze verabreicht. Die einzelnen Enantiomere von 2-Aminoindan- und Aminotetralin-Derivaten zeigten eine signifikante antikonvulsive Wirkung. Sowohl die (S)-(2-(2-Indanylamino)propionamid- als auch die 2-(2-Indanylamino)acetamid-Derivate CHF3431 und CHF3381 waren bei der Inhibierung von MES wirksam.
All die getesteten Verbindungen waren etwa 3- bis 4mal wirksamer als FCE28245 (d. h. 3-Hydroxy-2-(4-(3-phenylpropyloxy)benzylamino)propanamidmethansulfonat).
Ebenso ist es nennenswert, dass das 2-Aminoindanderivat CHF3381 einen höheren T. I. aufwies als die aus der WO 95/18617 bekannte Verbindung 1-Aminoindan-Verbindung 2 (d. h. (S)-2-(Indanylamino)acetamid). Tatsächlich war die 2-Aminoindanverbindung der Erfindung wirksamer als Antikonvulsivum als das 1-Aminoindan des Standes der Technik. Zusammen betrachtet scheinen diese Ergebnisse zu belegen, dass die Klasse der 2-Aminoindanverbindungen der Erfindung eine geringere Störung der Bewegungskoordination zeigen als die Verbindungen des Standes der Technik.
Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse können wir schließen, dass die hierin beschriebenen Verbindungen eine signifikante antikonvulsive Wirkung in dem MES-Modell so wohl bei Mäusen als auch bei Ratten und auch in einem Modell von Bicucillin-induzierten Krämpfen in Mäusen zeigten. Die von diesen Verbindungen in Mäusen gezeigte Wirksamkeit war annähernd so groß wie die, die man für einige Standard-Antiepileptika einschließlich Phenytoin, Carbamazepin findet und war mindestens viermal höher als die von Natriumvalproat, Verbindungen, für die Literaturdaten einen kleineren therapeutischen Index belegen im Vergleich mit jenen, die in den vorliegenden Untersuchungen gefunden wurden.
Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral, in Form von Tabletten, Kapseln, Zucker- oder Film-beschichteten Tabletten und flüssigen Lösungen, rektal, in Form von Zäpfchen, parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös oder durch Injektion oder Infusion. Die Therapie für die verschiedenen klinischen Syndrome muss an den jeweiligen Typ der Krankheit angepasst werden, unter Berücksichtigung, wie üblich, auch der Verabreichungsart, der Form, in der die Verbindung verabreicht wird, und dem Alter, Gewicht und der Verfassung des betroffenen Patienten.
In einer Ausführungsform liegt die therapeutisch wirksame Menge in einem Bereich von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise von etwa 10 mg bis etwa 300 mg.
Natürlich kann dieses Dosierungsschema angepasst werden um die optimale therapeutische Wirkung zu erzielen.
Die Art der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemeinsam mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten, hängt natürlich von der gewünschten Darreichungsart ab.
Die Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise mit den üblichen Inhaltsstoffen formuliert werden. Z. B. können die Verbindungen der Erfindung in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Drops oder Zäpfchen verabreicht werden.
Demnach sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen dieser Erfindung für die orale Verabreichung enthalten, vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die die Wirksubstanz zusammen mit Verdünnungsmitteln enthalten, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol und Cellulose, oder gemeinsam mit Schmiermitteln, z. B. Silica, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole, oder sie können auch Bindemittel enthalten, wie Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Tragacanth (Gummi), Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, wie Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglykolat, Brausemischungen, Farbstoffe, Süßstoffe, Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate, und, im Allgemeinen, nicht-toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder mit einem Film.
Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können z. B. als Trägerstoff Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten. Die Suspensionen und die Emulsionen können als Trägerstoff z. B. natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten. Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z. B. Propylenglykol, und gegebenenfalls eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Trägerstoff z. B. steriles Wasser enthalten oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen wässrigen isotonischen Salzlösungen vorliegen.
Die Zäpfchen können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureestertensid oder Lecithin, enthalten.

Claims

Verbindungen der Formel I
worin R₁ für Wasserstoff oder Methyl steht, R 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalenyl oder gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Haloalkyl substituiertes 2-Indanyl ist und R' und R₂ Wasserstoff bedeuten.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 welches die Umsetzung von Aminosäureestern oder - amiden der Formel II
worin R₁ wie oben definiert ist und X eine Alkoxygruppe oder eine NHR₂-Gruppe ist, worin R₂ wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel III
worin Y ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ist, während R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebun den sind, die in Anspruch 1 definierte Gruppe R bilden, um Verbindungen der Formel IV
zu erhalten, die anschließend in Verbindungen der Formel I durch eine oder mehrere der folgenden Reaktionen umgewandelt werden können, umfasst: – wenn X eine Alkoxygruppe ist, Umsetzung mit Ammoniak; – N-Alkylierung; – Salzbildung und/oder optische Auflösung; – Eliminierung von Schutzgruppen.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 1 umfassend die Kondensation eines alpha-Halogenesters der For
worin R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist und vorzugsweise für Wasserstoff steht, W ein Halogenatom (im Allgemeinen Chlor oder Brom) ist und R₅ für eine Alkylgruppe steht mit einem Amin der Formel VI
worin R₃ und R₄ wie in Anspruch 2 definiert sind, und die anschließende Amidierung mit Ammoniak zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 im Gemisch mit geeigneten Exzipentien oder Trägerstoffen.
Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten.